严重创伤大出血的处理新策略-—-损伤控制性复苏.doc

近年来，损伤控制性复苏（damage control resusucitation，DCR）的概念，已成为严重创伤复苏的一个热门话题。出血休克占创伤死亡的30%40%，是创伤死亡的第一位的可预防原因。DCR就是针对创伤患者的大出血为治疗靶的新型复苏策略。一般文献中，大出血的定义为24h内失血达到1个血容量，或3h内失血达到血容量的50%。正常人的血液总量约相当于体重的7%8%（或相当于每千克体重7080ml）， 70kg个体的1个血容量大约为5000ml左右。 可见大出血时， 3h的失血量超过了2000ml。       DCR策略来自于国外军事医学专家对近年来的严重战伤救治的经验总结。现代军事冲突所造成的创伤更为复杂和严重，使得传统的创伤复苏和外科手术 处理方法受到挑战。在探讨新的抢救复苏策略和思路过程中，逐渐形成从受伤地点到外科手术与麻醉、以及重症治疗无缝连接的完整处理框架。在进入21世 纪后的伊拉克和阿富汗战争中，美军服役人员战伤者中死亡率仅为10%，而在第一次海湾战争（1990年至 1991年）和越南战争（1961年至1973年）中，战伤死亡率高达24%。近年来，在非战伤的日常创伤救治实践中，DCR的概念也得到认可和发展。致死三角       DCR策略强调对创伤性凝血病的重视，以及对致死三角各方面的立即处理。致死三角包括低体温、酸中毒和凝血病，在严重创伤出血患者的并发症发生率和病死率中扮有重要作用。三者相互影响和促进，有人描述为血腥恶性循环。一、低体温       严重创伤和大出血患者常发生体温低下，一般认为创伤后低体温是指患者中心体温<35C。导致创伤后低体温的原因包括体格检查或治疗使身体/体腔暴露于冷环境、输注冷的复苏液体、镇静剂或影响体温调 节麻醉药的副作用等。此外出血性休克丧失正常的代 谢和产热，进一步加重低体温。       研究显示，低体温可通过多种机制影响凝血功能。低温降低凝血因子的酶活性，体温每降低1C，凝血因子活性降低10%。低体温对血小板的激活和功能 也有严重干扰。Kermode等的研究发现，体温<30C时， von Willebran因子诱导的钙离子与血小板激活受体复合物的结合能力丧失。另有报道，在手术不能 控制出血时，中心体温<32C的患者极少存活。二、代谢性酸中毒       严重创伤患者发生代谢性酸中毒的主要原因，是继发于低血容量和组织低灌注的组织缺氧，进而因无氧代谢而乳酸生成增加。研究表明，代谢性酸中毒进一步加重凝血病。例如通过透视和扫描电镜观察显示，当PH<7.4时，人血小板的内部结构和形状改变，从而影响血小板的聚集功能。另有研究通过凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）检测显示，在酸血症时内源性和外源性凝血通路的激活均下降。Martini等通过猪的模型研究证实，酸中毒不但影响凝血通路，还显著加快纤维蛋白原的降解速率。该研究还应用血栓弹力描述计测量显示，在酸性环境下，功能性凝血速度和强度均显著降低。三、凝血病       一些观察性研究显示，大约1/4的创伤患者抵达急诊室之时，做任何复苏处理之前，便已经确立有早期凝血病。发生凝血病者病死率增加4倍。Macleod 等观察到，创伤患者抵达医院的早期阶段，PT和APTT即显示异常；回归分析显示， PT和PTT异常均为创伤病死率的独立预示因子。Gonazlez等随后的工作也证实，严重损伤的患者入院时已经存在凝血病，平均国际标准化比值（INR）仅为1.8。        传统上推测，凝血病是继发于液体复苏及血液稀释和低体温的直接结果。后来发现，创伤后凝血病的病理生理学机制较复杂。尽管血液稀释和低体温的确在凝血病形成中有一定作用，但目前认识到凝血病是多种因素相互作用的结果，包括大失血所致凝血因子消耗、酸中毒和纤维蛋白溶解等等。有两项前瞻性观察性研究显示，低灌注是早期创伤后凝血病的重要驱动因子。此外，机体的抗凝因素和高纤维蛋白溶解状态似乎均与凝血病相关。已经明确，严重创伤所导致的凝血功能紊乱与DIC完全不同，是机体针对创伤出血应激反应的重要组成部分，并被专门命名为创伤休克性急性凝血病。损伤控制性复苏的主要措施       损害控制复苏策略致力于早期纠正致死三角的各 个方面，整合了容许性低血压、止血性复苏和损伤控制性手术等主要环节。理论上讲，损害控制性复是动态和复杂的过程，通过外科手术、麻醉和重症医学等各专业医生之间的密切沟通和协作，多种治疗措施同时进行，以便遏制致死三角的恶性循环，达到挽救患者的生命的目的。一、容许性低血压       通过积极的晶体液复苏来恢复正常的循环功能，在20世纪下半叶成为预防出血性休克的核心措施。人们关注的焦点是预防和及时纠正失血性休克，避免 因氧输送中断和细胞缺血而发展为进行性器官功能障碍和衰竭。大量输注晶体液复苏的弊端逐渐显现，诸如干扰止血机制而最终增加失血量和病死率等。研究发现，积极的液体复苏可以通过多种机制造成出血增加和组织损害： 动脉和静脉压力升高，增加血管内静脉压而促进出血； 血压升高可推动新生的凝血块，造成再出血；液体大量输注稀释血小板和凝血因子； 输注的液体改变了血液的黏滞和流变特性；血液稀释导致氧运输能力下降，减少组织氧供等。于是提出，对于出血尚未得到有效控制的创伤患者，采取延迟的或限制液体输注的策略，容许在有限的短期时期内，任动脉血压和器官灌注压处于低于正常的水平，直至出血得到确定性控制。同时尽早进行控制出血为目的的干预。这就是所谓容许性低血压的概念，类似的提法有低血压性复苏、平衡复苏和延迟性复苏等。       Bickell等于1994年发表了一项有标志意义的前瞻性随机研究。研究涉及598例躯干穿透伤患者，入院前收缩压90mmHg，进行随机分组。立即复苏组患者入院接受标准的积极晶体液输注治疗；延迟复苏组患者抵达后立即放置静脉导管，但在进入手术室前并不输注任何液体。结果显示，两组患者估计的平均失血量相似，但延迟复苏组患者的存活率显著改善 （分别为70%和62%,P=0.04）。此外，延迟复苏组患者的术后并发症发生率更低（分别为23%和30%， P=0.08），平均住院时间更短。此研究的结果和方法均遭到众多批评，随后的研究者得出的结果也不尽一致。最新的支持证据来自Morrison等的研究，他们就纳入一项低血压复苏随机对照试验的首批90例患者进行了分析。患者均为出血性休克需紧急手术者，随机分为2组。低MAP组患者接受低血压性复苏策略，目标为MAP50mmHg；对照组（高MAP组）患者液体复苏的目标是MAP65mmHg。随访30d的结果显示，低MAP组患者手术期间接受的血液制品和静脉输液总量显著少于高MAP组患者；其术后早期阶段病死率显著降低， 30d病死率呈降低趋势，但差异无统计学意义。此外低MAP组患者术后立即的凝血病发生率显著减少，死于凝血病相关性失血的患者也显著减少；在已发生凝血病患者中，低MAP组患者凝血病的严重程度更轻。作者认为，采取最低目标为MAP50mmHg的低血压复苏策略，对于创伤人群是安全的，研究结果提供了令人信服的证据，支持在创伤患者继续研究和采用低血压性复苏。       总之，对于出血尚未控制的患者，尤其是躯干穿透伤的患者，采取容许性低血压策略可能更为恰当。因为穿透伤与钝性伤不同，往往伴有大血管损伤，极易发生出血不止或再出血。目前低血压性复苏策略已经写入美英军方的医疗条例，训练野战医生仅在伤员有明显器官灌注低下（表现为脉搏微弱或缺如、意识水平下降等）时，才进行液体输注。一些平民创伤实践指南，也指向谨慎的静脉输液。如更新后的欧洲大型创伤后出血指南建议，对无颅脑外伤的创伤初级阶段患者，以收缩压80100mmHg为复苏目标，直至大出血停止。       当然，总体而言低血压性复苏策略迄今尚缺乏非常有力的循证医学证据支持，关于其风险和益处的争论也尚无定论，还有许多不确定的疑点有待探讨。诸如：创伤患者能够耐受的低血压安全下限究竟是多少；能够耐受多长时间的低血压；何种血压水平能够将凝血块推出已堵塞的血管；是否因不同复苏液体、输注速率和伤口特性而异；对钝性伤的作用如何。二、止血性复苏        如上所述，许多严重创伤患者就诊时即已发生创伤性凝血病，故应该重视创伤早期凝血功能障碍的监测和处理，这有悖于传统的创伤复苏理念。美国外科学院的高级创伤生命支持（ATLS）培训项目明确提出，急性出血性休克标准治疗是先输注晶体液，然后输注浓缩红细胞（PRBCs），不鼓励常规使用血浆、血小板和冷沉淀血浆等含有凝血因子的血液制品。止血性复苏策略则主张：以快速恢复正常凝血功能为核 心；增加新鲜冰冻血浆（FFP）和血小板等血液制品， 甚至新鲜全血的输注比例；减少晶体液的大量输注，以避免使已经缺乏的凝血因子进一步稀释；积极止血性复苏与积极控制出血同等重要。止血性复苏的具体手段除输注新鲜冰冻血浆和血小板外，还包括应用重组因子a、输注冷沉淀血浆、应用氨甲环酸和补充钙离子等。1.新鲜冰冻血浆       显示增加新鲜冰冻血浆输注比例重要性的证据，来自Hirshberg等对休斯顿某医院一批创伤大出血患者计算机模拟分析。他们发现在 大出血的早期即显示有PT延长。对于严重出血的患者，目前所依据的所有方案均低估了凝血因子稀释的严重程度。预防凝血病的关键是增加血浆和血小板的 输注比例。理论计算的数据显示，若输注比例达到 FFP:PRBCs=1:1.5和血小板:PRBCs=1:1.25，则有可能获得减少出血、减少输血需求和改善病死率等益 处。随后发表了多项回顾性研究探讨了大量输血患者FFP:PRBC输注比例与病死率间的关系。例如，2007年Borgman等回顾性评估了某陆军战斗支持医院 收治的264例大量输血患者。依据FFP:PRBC输注比例患者分为3组：低比例组（FFP:PRBC=1:8）、中比例组（FFP:PRBC=1:2.5）和高比例组（FFP:PRBC=1:1.4）。增加FFP比例使总体病死率降低非常显著， 低、中、高三组分别为65%、 34%和19%（P<0.001）。 同时作者观察到，出血病死率也依次降低，三组分别为92.5%、78%和37%；死亡发生的时间也相应延迟，三组分别为2、 4和38h。病死率下降如此之显著，乃至仅需治疗2例即可挽救1例患者的生命。此后又有多项大样本的回顾性研究发表，其中包括平民创伤大出血资料的分析，均得出类似结果。Sperry等的研究是少有的一项多中心前瞻性队列分析，也支持高FFP:PRBC输注比例能够使患者获益的概念。患者为受伤后12h内需输PRBCs8单位者，分为高FFP:PRBC比例组（1:1.50）和低FFP:PRBC比例组 （<1:1.50）。结果显示，高比例组患者24h所需血液输注更少分别为（169）单位和（2217）单位，P=0.001，且早期（24h）病死率组间差异有统计学意义。校正混淆因子后的病死率风险评估显示，高FFP:PRBC比例独立相关于病死率下降。陆续也有一些研究并没有能够重复以上阳性结果，故何种血液制品比例输注改善患者存活的问题尚未完全明确。对预计需要大输血的患者，目前美英国军方实践是按1：1比例给予FFP和PRBC。但是多数目前的方案似乎采取Hirshberg等建议的比例。2.血小板      基于与增加FFP输注比例的相同理由，人们也在评估此类患者增加血小板比例的效果。 Holcomb等回顾性总结了466例接受大量输血的创伤患者，依据所输注的FFP及血小板与PRBC的比例高低，分为4组进行分析。与低FFP:PRBC（<1:2） 比例组比较，高FFP:PRBC比例组（1:2）改善30d存活率（分别为59.6%和40.4%， P<0.01）；而增加血小板输注也能获得类似效果，与低血小板:PRBC（<1:2）组比较，高血小板:PRBC比例组（1:2）患者的存活率也有改善（分别为59.9%和40.1%，P<0.01）。将高血小板与PRBC比例和高血浆与PRBC比例的患者结合起来分析，显示可显著减少躯干出血发生率， 6h、 24d和30d存活率提高，非ICU留住日、无机械通气日和非住院日均有增加。作者认为，制定大量输血方案时应该以FFP:血小板:PRBC比例=1:1:1为目标。随后陆续发表的一些回顾性研究均证明，对于大出血的创伤患者，增加血小板的输注比例能够让患者获益。最近，Holcomb等又总结了转入22个级创伤中心的创伤患者的血库资料，其中接受大量输血的患者643例。分析结果与先前发表的军方和平民资料相似，以血小板:PRBC为1:1的比例输注，与早期和晚期存活改善相关，并能减少出血死亡。作者认为依据此大型回顾性研究的结果，对此类患者增加和早期使用血小板是合理的。尽管如此，关于FFP和 血小板与PRBC恰当输注比例的争论仍然没有定论。毕竟迄今尚缺乏有力的前瞻性研究证据支持；即使回顾性研究的结果也不尽一致，有些研究的结果恰恰相反，并没有证明增加FFP和血小板输注的益处；也有学者考虑为何军队战伤和平民创伤研究的结果不同，是否存在创伤和机制的差异，从而导致凝血因子消耗的差异；大量输血的回顾性研究可能存在存活偏性。由于血液制品输注并非同时或以统一的方式输注，部分患者存活的时间足够长，从而有接受更 高比例的血液制品输注的可能性。以上问题均有待大型前瞻性研究予以排除。3.新鲜全血      有人认为新鲜全血是低血压性复苏和止血性复苏的最佳液体选择。尤其在极端严酷的战场条件下，成分血液制品来源受限，便可依赖所谓移动的血库，采集新鲜全血进行急救复苏。有关战斗创伤性损害的回顾性研究显示，与成分输血比较，输注新鲜全血独立相关于生存改善。但受到法律和技术上的限制，尤其是存在感染性疾病的快速筛查等难题，新鲜全血输注不可能常规用于创伤急救。4.其他凝血因子制剂    &nbsp;  随着止血性复苏原则被逐渐广泛认可，其他能够促进凝血功能的凝血因子提取物和血浆衍生制品，也受到人们的关注。包括重组因子a（ra）、纤维蛋白原浓缩制剂、凝血酶原复合物和冷沉淀血浆（含纤维蛋白原、X和von willebrand等因子）。均有研究者在小型病例序列中试用 创伤大出血的凝血病患者，并显示不同程度的疗效。但在获得更有力的临床试验证据支持之前，这些制剂 常规临床应用尚很遥远。5.抗纤溶剂-氨甲环酸      由于认识到纤溶亢进在创伤休克急性凝血病的发展进程中有一定作用，从而重新引起人们对抗纤溶制剂的兴趣。氨甲环酸是一种价格极为便宜的抗纤溶药，对纤溶酶原的激活和纤溶酶活性均有抑制作用。过去的研究显示用于择期手术患者，能够减少术后出血。2010年完成的CRASH-2试验为氨甲环酸用于创伤性凝血病提供了较有力的依据。CRASH-2研究是一项高质量的前瞻性随机安慰剂对照的双盲试验，专门评估氨甲环酸在创伤大出血患者中的作用。研究包括来自20个国家的20211例患者，随机接受标准治疗，或氨甲环酸治疗（氨甲环酸负荷剂量1g 10min推注完毕、随后8h输注1g）。 结果表明氨甲环酸治疗组病死率降低（分别为16% 和14.5%，RR 0.91， 95% CI： 0.850.97，P=0.0035），出血导致死亡的风险也降低（分别为5.7%和4.9%，RR 0.85，95%  CI：0.760.96，P=0.0077）；而血管阻塞的事件组间没有差别。由于氨甲环酸安全价廉，欧洲严重创伤出血处理指南建议对创伤出血患者常规使用。6.钙剂      离子钙低下在重症患者甚为常见，与病死率增加相关。钙离子是许多凝血瀑布成分的重要辅助因子。许多血液成分制剂中用醋酸作为抗凝剂，醋酸与钙离子螯合，加重低钙血症。新近的非系统性综述推测，离子钙浓度<0.60.7mmol/L时，可能导致凝血缺陷，建议维持其浓度在0.9mmol/L以上。7.其他措施  &nbsp;   应该积极处理和预防致死三角的其他两个方面，即低体温和代谢性酸中毒。低体温对凝血、血小板功能和机体代谢均有不利影响。严重创伤直接导致机体产热减少。预防低体温较逆转低体温更容易，尽量减少热量丧失至关重要。具体措施应该包括尽量减少患者的身体暴露、输注血液制品或复苏液体前加热以及利用加热毯等设备。       代谢性酸中毒是与出血性休克所致组织低灌注的结果。尽管纠正代谢性酸中毒需要恢复器官灌注，对大量出血的创伤患者，有可能需要延迟容量补充直至出血得到有效控制。故有必要探讨酸血症的辅助药物治疗，以便减轻其对各器官系统，尤其是凝血系统的不利影响。传统上治疗严重的乳酸性酸中毒药物是碳酸氢钠，但是其在创伤患者中应用的合理性和效果研究甚少。使用碳酸氢钠产生二氧化碳，可能增加通气量需求。此外，碳酸氢钠降低离子钙浓度大约10%，可能对凝血功能和心血管产生不利影响。另一个纠酸药氨丁三醇（THAM）用于创伤出血患者研究极少，故不可能作常规推荐。损伤控制性手术       损伤控制性手术的概念，来源于认识到大型创伤患者缺乏存活的生理储备，去承受复杂和长时间的确定性或重建行手术。损伤控制性手术的目的是止血、停止出血和尽可能减轻污染。控制出血的措施有临时性钳夹、填塞、分流或结扎等。对空腔脏器或关闭、或切除而不进行吻合，完成操作后，腹壁临时性关闭，并用临时敷料覆盖。已达到尽量节约时间、减轻腹腔内高压的风险、方便观察腹腔引流的量和性状等。在患者恢复正常生理功能之后，再有计划择期手术，恢复解剖和达到确定性修复。损伤控制性手术本身也有潜在并发症，应该谨慎实施。此外，应该将损伤控制性手术视为是损伤控制性复苏的有机组成部分，不应该孤立的进行。尚无RCT研究评估损伤控制性手术的概念。一项小型研究，严重腹部穿透伤患者，同时采用损伤控制技术与历史对照，显示存活益处（分别为90%和58%，P=0.02）。发表于1997年大型非系统综述报告，损伤控制性手术患者的总体病死率为50%、并发症发生率为40%。但是因损伤各不相同、缺乏对照，难以从这项研究中得出有意义的结论。