关节痛的诊治思路.ppt

关节痛的诊治思路兰州大学第二医院兰州大学第二医院 风湿免疫科风湿免疫科 沈海丽沈海丽第一页，共八十一页。关节炎与关节痛关节炎主观病症 AND 客观表现关节痛主观感觉 BUT 无客观异常第二页，共八十一页。关节痛诊治思路疾病的解剖定位：关节 或 非关节病理过程的本质：炎性 或 非炎性受累程度：单关节 多关节 局部 广泛确定病程：急性 或 慢性累及部位：外周、中轴、均有发病顺序：增加、游走、间歇伴发其他表现第三页，共八十一页。关节痛诊治思路疾病的解剖定位：关节 或 非关节病理过程的本质：炎性 或 非炎性受累程度：单关节 多关节 局部 广泛确定病程：急性 或 慢性累及部位：外周、中轴、均有发病顺序：增加、游走、间歇伴发其他表现第四页，共八十一页。疾病的解剖定位主动活动疼痛而被动活动无痛。无骨擦音、不稳或畸形。非关节疾病表现为深在而弥漫性疼痛、主动和被动活动受限。肿胀、骨擦音、不稳、绞锁现象或畸形关节疾病：查体鉴别第五页，共八十一页。疾病的解剖定位关节结构包括滑膜 关节液 关节软骨 关节内韧带 关节囊 邻近关节的骨非关节结构包括关节外支撑韧带肌腱滑囊肌肉筋膜骨骼神经表覆皮肤第六页，共八十一页。影响关节附属结构的疾病鉴别类风湿关节炎(RA)腘窝囊肿（Baker囊肿）强直性脊柱炎(AS)附着点炎（踝及跟部肌腱受累）银屑病关节炎(PSA)腊肠指（屈肌腱与关节同时受累）痛风(GOUT)单侧肩的肌腱炎结核(TB)可引起肌腱炎第七页，共八十一页。关节痛诊治思路疾病的解剖定位：关节 或 非关节病理过程的本质：炎性 或 非炎性受累程度：单关节 多关节 局部 广泛确定病程：急性 或 慢性累及部位：外周、中轴、均有发病顺序：增加、游走、间歇伴发其他表现第八页，共八十一页。疾病的解剖定位 红肿热痛，全身表现，晨僵，实验室证据炎性疾病伴肿胀和红热的疼痛，无炎症和全身表现，无晨僵和轻晨僵，实验室检查阴性。非炎性疾病第九页，共八十一页。炎性疾病感染性疾病感染性疾病淋球菌淋球菌 结核等核等晶体晶体诱发疾病疾病痛痛风 假痛假痛风等等免疫相关性免疫相关性类风湿关湿关节炎炎 系系统性性红斑狼斑狼疮 反反应性关性关节炎等炎等特特发性性第十页，共八十一页。细菌感染第十一页，共八十一页。痛风第十二页，共八十一页。RA第十三页，共八十一页。非炎性疾病外外伤肩袖撕裂肩袖撕裂修复不良修复不良骨性关骨性关节炎炎肿瘤瘤色素色素绒毛毛结节性滑膜炎性滑膜炎疼痛放大疼痛放大纤维肌痛第十四页，共八十一页。肩袖撕裂第十五页，共八十一页。骨性关节炎第十六页，共八十一页。色素绒毛结节性滑膜炎第十七页，共八十一页。关节痛诊治思路疾病的解剖定位：关节 或 非关节病理过程的本质：炎性 或 非炎性受累程度：单关节 多关节 局部 广泛确定病程：急性 或 慢性累及部位：外周、中轴、均有发病顺序：增加、游走、间歇伴发其他表现第十八页，共八十一页。受累程度关节疾病单关节寡关节 2-4个关节多关节 大于4个关节局限性 外伤泛发性 纤维肌痛非关节疾病第十九页，共八十一页。急性单关节晶体性关节炎外伤感染性关节炎：细菌、病毒、分枝杆菌莱姆病回纹型风湿病急性单关节炎第二十页，共八十一页。慢性单关节炎慢性单关节炎感染性不明原因肿瘤炎症性非炎症性诊断需仔细慎重！诊断需仔细慎重！第二十一页，共八十一页。寡关节 反响性关节炎：下肢 非对称 银屑病关节炎：散在分布于近端指间关节、远端指间关节和掌指关节 非对称 第二十二页，共八十一页。银屑病关节炎银屑病关节炎第二十三页，共八十一页。多关节对称包括类风湿关节炎结缔组织病风湿热(成人起病)病毒性 莱姆病幼年型关节炎(全身型、多关节型)非对称包括脊柱关节病晶体性关节炎第二十四页，共八十一页。关节痛诊治思路疾病的解剖定位：关节 或 非关节病理过程的本质：炎性 或 非炎性受累程度：单关节 多关节 局部 广泛确定病程：急性 或 慢性累及部位：外周、中轴、均有发病顺序：增加、游走、间歇伴发其他表现第二十五页，共八十一页。确定病程急性 或 慢性 慢性急性6周0周第二十六页，共八十一页。急性 细菌 病毒：微小病毒 B19,风疹病毒 风湿热 反响性关节炎 回纹型风湿病 晶体性关节炎：痛风-夜间发作 局部老年RA、局部银屑病关节炎第二十七页，共八十一页。慢性类风湿关节炎 脊柱关节病骨性关节炎慢性痛风幼年型关节炎肥厚性骨关节病分枝杆菌和真菌性关节炎神经性关节病(夏科氏关节病)第二十八页，共八十一页。持续时间类风湿关节炎：关节晨僵，肿痛时间至少6周，出现关节损伤；轻者滑膜肥厚、重者关节形强直。骨性关节炎：初期可能无病症或仅有轻微不适感，后期可产生骨性结节或畸形，关节痛可能加重或无改变。第二十九页，共八十一页。持续时间痛风：多于2周内发作的关节可完全恢复正常，数月，数年后间歇发作；大多病例侵犯的关节越来越多，最终成为永久性慢性痛风性关 节炎，晚期可导致关节畸形和病残。反响性关节炎：无论病症持续长短，最终完全恢复，一般无关节和骨质破坏，不留后遗症。第三十页，共八十一页。关节痛诊治思路疾病的解剖定位：关节 或 非关节病理过程的本质：炎性 或 非炎性受累程度：单关节 多关节 局部 广泛确定病程：急性 或 慢性累及部位：外周、中轴、均有发病顺序：增加、游走、间歇伴发其他表现第三十一页，共八十一页。外周关节 双侧、对称大小关节：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等 远端指间关节：骨性关节炎、银屑病关节炎 第一跖趾关节：痛风第三十二页，共八十一页。中轴或中轴并外周炎症性非炎症性脊柱关节病骨性关节炎幼年特发性关节炎(全身型、多关节型)弥漫性特发性骨肥厚成人Still病脊柱骨骺发育不良 SAPHO综合征滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨髓炎 褐黄病性关节炎缺乏尿黑酸氧化酶 痛风、系统性红斑狼疮、血管炎痛风、系统性红斑狼疮、血管炎极少累及极少累及中轴！中轴！第三十三页，共八十一页。中轴脊柱受累的关节病强直性脊柱炎：腰痛和僵硬，活动后减轻；后期呈完全骨性强直，无跳跃性区域受累。脊柱关节炎：瑞特综合征，银屑病关节炎，肠病性关节炎等，单侧不对称的骶髂关节炎；少数可开展为脊柱炎；呈跳跃性区域受累，表现为不完全的非对称性强直。感染性：脊柱结核POTT病：胸椎下段和腰椎。第三十四页，共八十一页。关节痛诊治思路疾病的解剖定位：关节 或 非关节病理过程的本质：炎性 或 非炎性受累程度：单关节 多关节 局部 广泛确定病程：急性 或 慢性累及部位：外周、中轴、均有发病顺序：增加、游走、间歇伴发其他表现第三十五页，共八十一页。发病顺序 增加：骨性关节炎、类风湿关节炎、反响性关节炎 游走：风湿热、淋病奈瑟菌关节炎 间歇：痛风(早期)、回纹型风湿病、成人Still病第三十六页，共八十一页。关节痛诊治思路疾病的解剖定位：关节 或 非关节病理过程的本质：炎性 或 非炎性受累程度：单关节 多关节 局部 广泛确定病程：急性 或 慢性累及部位：外周、中轴、均有发病顺序：增加、游走、间歇伴发其他表现第三十七页，共八十一页。疼痛是否伴随其他部位的病症骨性关节炎：一般无全身病症类风湿性关节炎：除关节病症外，可有发热，乏力，肌肉等附属器官的损伤 大小鱼际、骨间肌萎缩多发性肌炎/皮肌炎：颈肌，肩带肌，髋带肌的疼痛，无力与萎缩纤维肌痛综合征：全身性疼痛，压痛点及压抑系统性红斑狼疮：皮疹，红斑，脱发和粘膜病变第三十八页，共八十一页。疼痛是否伴随其他部位的病症枯燥综合征：口干，眼干系统性硬化症：皮肤的水肿和硬化白塞病：口腔溃疡，阴部溃疡及下肢结节红斑银屑病关节炎：特有的银屑样皮疹瑞特综合征：尿道炎开始，继而虹膜炎和结膜炎等眼部表现肠病性关节炎：常伴有溃疡性结肠炎与克隆氏病第三十九页，共八十一页。类风湿关节炎的诊治进展治疗原那么主要药物治疗决策第四十页，共八十一页。1.患者教育患者教育2.早期早期治疗治疗3.联合用药联合用药4.方案个体化方案个体化5.功能活动功能活动治疗原那么第四十一页，共八十一页。对患者的宣教1.病情特点病情特点：慢性破坏性关节炎慢性破坏性关节炎2.药物使用药物使用：一线及二线药的特点一线及二线药的特点3.功能锻炼功能锻炼：强调关节功能锻炼强调关节功能锻炼4.门诊随门诊随诊诊：血象及肝功的复查血象及肝功的复查5.慢性病管理护士专科门诊慢性病管理护士专科门诊第四十二页，共八十一页。早期治疗(DMARDs)晚期晚期发病发病窗口期窗口期致残或死亡致残或死亡早期早期MRI/X线证据线证据(3个月个月)第四十三页，共八十一页。RA早期早期DMARDs治疗的依据治疗的依据早期治疗早期治疗 延迟治疗延迟治疗Sharp Score时间月时间月Lard,et al.Am J Med 2001;111:446-451第四十四页，共八十一页。到达临床缓解或低活动度为首要目标M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60 目标治疗目标治疗Treat-to-Target第四十五页，共八十一页。Smolen,et al.Ann Rheum Dis;2022;69:631637第四十六页，共八十一页。RA疾病活动和关节破坏的关系早期治疗早期治疗的窗口期的窗口期治疗治疗临床缓解临床缓解临床缓解前骨破坏临床缓解前骨破坏临床缓解后骨破坏临床缓解后骨破坏长期临床缓解骨破坏停止长期临床缓解骨破坏停止疾病活动度疾病活动度骨破坏骨破坏Smolen,et al.Ann Rheum Dis;2022;69:631637Smolen,et al.Ann Rheum Dis;2022;69:631637第四十七页，共八十一页。类风湿关节炎主要治疗药物分类药物非甾类抗炎药布洛芬、双氯芬酸、塞来昔布、萘丁美酮、美洛昔康、依托度酸非生物DMARDS甲氨蝶呤、羟氯喹、来氟米特、柳氮磺胺嘧啶、金诺芬、青霉胺、环孢素A、硫唑嘌呤生物DMARDSTNF受体拮抗剂、及单克隆抗体（动物、全人源）、il-6受体拮抗剂、T、B细胞的单克隆抗体糖皮质激素第四十八页，共八十一页。药物起效时间常用剂量甲氨蝶呤12月7.5-15mg Qw柳氮磺吡啶12月1000mg Bid-Tid来氟米特12月10mg-20mg Qd氯喹24月250mg Qd羟氯喹24月200mg Bid金诺芬46月3mg Qd-Bid硫唑嘌呤23月50-150mg Qd青霉胺36月250-750mg Qd 中华风湿病学杂志中华风湿病学杂志 2003;7:250254治疗治疗RA的的DMARDs?类风湿关节炎诊治指南类风湿关节炎诊治指南?草案草案*起效缓慢起效缓慢 可抑制滑膜破坏可抑制滑膜破坏第四十九页，共八十一页。1996年年药物药物维持量维持量2002年年药物药物维持量维持量HCQSSZMTXAzaD-pen Gold0.2 Bid1.0 Bid or Tid7.5-15mg/W50-150mg/d250-750mg/d3mg BidHCQSSZMTXAzaD-penGoldLeflumomideEtanerceptInfliximabMinocylineCyclosporineImmunoadsorption0.2 Bid1.0 Bid or Tid7.5-20mg/W50-150mg/d250-750mg/d3mg Bid20mg/d or10mg/d25mg 2/W3-10mg/4-8W0.1 Bid2.5-4mg/kg/d1/W 12Arthritis Rheum 2002,46:328-3461996年与年与2002年年ACR的的RA治疗指南的比较治疗指南的比较第五十页，共八十一页。甲氨蝶呤：甲氨蝶呤：MTXMTX作用机制：竞争性抑制二氢叶酸复原酶和胸腺嘧啶合成酶小剂量7.5-15mg/w使用是长期最有效和平安的药物大剂量20-30mg/w疗效更好，有细胞毒和其它副作用口服疗效不佳或胃肠副作用明显时可改皮下或肌注合并使用叶酸明显减少胃肠副作用联合用药中，MTX为“锚定药物术中使用平安妊娠前停用3个月长期维持减至平安剂量小于15mg/w国内：无风湿病临床适应症第五十一页，共八十一页。MTX可以阻断局部未分化关节炎的演为可以阻断局部未分化关节炎的演为“RA第五十二页，共八十一页。可延缓关节的放射学进展常见副作用：口炎、恶心、腹泻、脱发，最常见的副作用为肝酶升高相对禁忌症：肝病，肾脏损害，明显的肺部疾病或酗酒服用任何剂量MTX在任何时候都会出现严重的甚至是威胁生命的肺毒性有潜在的致肿瘤性，如：淋巴瘤MTX有潜在的致畸性，要合理避孕甲氨喋呤：甲氨喋呤：MTXMTX第五十三页，共八十一页。爱假设华来氟米特，爱假设华来氟米特，LEFLEFLEF：国际指南推荐的首选小分子DMARDs之一，可以单药或做为联合治疗的根底药物，分子量270.2Da作用机制：多途径、多靶点抑制嘧啶从头合成抑制炎症信号传导酪氨酸激酶、NFB等抑制抗原递呈总体临床疗效与MTX至少相当，甚至更优；有效延缓骨质破坏，改善躯体功能，疗效优于MTX来氟米特爱假设华是FDA第一个批准的口服治疗类风湿关节炎RA)的药物LEF可作为MTX的替代药，特别是不能耐受MTX的副作用或对MTX反响不好第五十四页，共八十一页。爱假设华来氟米特，爱假设华来氟米特，LEF常见的不良事件：包括腹泻、转氨酶升高、脱发、皮疹等潜在的致畸性，要合理避孕临床适应症：RA、SLE/LN国内、PsA国外等常规剂量：10-20mg/d独特的药物去除手段：消胆胺或活性炭肠肝循环原研：长征-欣凯爱假设华第五十五页，共八十一页。软骨降解，关节腔狭软骨降解，关节腔狭窄窄炎症细胞炎症细胞关节肿胀关节肿胀滑膜增生，侵蚀骨质滑膜增生，侵蚀骨质爱假设华：显著降低各类促炎因子：IL-1、IL-6、TNF有效抑制MMP-1、MMP-3和MMP-9的活性有效抑制炎症信号传导：MAPK、ERK1/2、JNK1/2、NF-B有效抑制破骨细胞的分化及其骨质吸收活性爱假设华改善骨质破爱假设华改善骨质破坏的机制坏的机制第五十六页，共八十一页。多个多中心多个多中心RCTRCT的荟萃分析显的荟萃分析显示，爱假设华能显著抑制关节示，爱假设华能显著抑制关节骨质破坏，改善骨质破坏，改善SharpSharp评分，评分，其疗效与其疗效与MTXMTX相当，甚至更优。相当，甚至更优。第五十七页，共八十一页。国外多中心RCT研究显示，爱假设华能有效改善关节磨损的评分Larsen评分。治疗2年，爱假设华组改善骨质破坏疗效显著优于SSZ。第五十八页，共八十一页。评估比较来氟米特与抚慰剂、甲氨喋呤和柳氮磺胺吡啶单药治疗RA的疗效和平安性第五十九页，共八十一页。在主要评估终点方面，来氟米特与甲氨喋呤单药治疗无显著性差异。在ACR50和ACR70、医生总体评估、CRP和改善生活质量HAQ方面，来氟米特略优于甲氨喋呤。第六十页，共八十一页。在ACR20和ACR50、生活质量、医生总体评估和降低CRP方面，来氟米特略优于SSZ。第六十一页，共八十一页。l无论单药还是联合治疗，两者都是无论单药还是联合治疗，两者都是“锚定药锚定药lBoth are“Anchor drug for monotherapy or combination therapyl也是获得缓解后维持治疗的首选药物也是获得缓解后维持治疗的首选药物MTXLEF&1.1.根底治疗药物根底治疗药物2022RA2022RA的治疗推荐的治疗推荐第六十二页，共八十一页。2022ACR RECOMMENDATION:2022ACR RECOMMENDATION:-LEF,MTX-LEF,MTX 不管患者是否具有预后不良因素不管患者是否具有预后不良因素,对于任何病程以及任对于任何病程以及任何疾病活动度的患者何疾病活动度的患者,初始治疗都推荐使用来氟米特初始治疗都推荐使用来氟米特(LEF)(LEF)或甲氨蝶呤或甲氨蝶呤(MTX)(MTX)单药治疗单药治疗.1.1.预后不良预后不良因素因素2.2.高度活动高度活动1.1.预后不良因素预后不良因素2.2.疾病中度活动疾病中度活动3.3.短病程短病程1.1.预后不良因素预后不良因素2.2.疾病高度活动疾病高度活动3.3.长病程长病程LEFA AA AA AMTXA/BA?第六十三页，共八十一页。20222022年年EULAREULAR推荐，小分子推荐，小分子DMARDsDMARDs是是RARA治疗的根底用药，治疗的根底用药，而爱假设华做为一线而爱假设华做为一线DMARDsDMARDs，疗效与，疗效与MTXMTX相当相当第六十四页，共八十一页。硫酸羟基氯喹：硫酸羟基氯喹：HCQHCQ 作用机制：不明确，可能有关如下作用机制：不明确，可能有关如下降低磷脂酶降低磷脂酶A A在内的多种酶活性、降低在内的多种酶活性、降低PGPG合成合成阻碍阻碍DNADNA的复制的复制 抗炎抗感染抗炎抗感染免疫抑制免疫抑制 临床疗效较弱，适用于缓解病症，尤其是早期、病情较轻的患者临床疗效较弱，适用于缓解病症，尤其是早期、病情较轻的患者 单用虽未显示能减缓单用虽未显示能减缓X X线破坏，但联合用药疗效肯定线破坏，但联合用药疗效肯定 国际推荐：没有预后不良因素国际推荐：没有预后不良因素,疾病活动度低疾病活动度低,病程病程2424个月的个月的RARA 价廉、平安价廉、平安第六十五页，共八十一页。作用机制：不明确作用机制：不明确l抑制前列腺素合成抑制前列腺素合成l抑制脂氧化酶代谢物的形成抑制脂氧化酶代谢物的形成l通过抑制代谢提高通过抑制代谢提高PGPG水平水平l抑制白细胞的功能抑制白细胞的功能 作用较作用较HCQHCQ快，最早快，最早1 1个月，疗效一般，但可延缓关节的放射学个月，疗效一般，但可延缓关节的放射学进展进展可单药或联合治疗可单药或联合治疗患者耐受性较好患者耐受性较好柳氮磺胺吡啶：柳氮磺胺吡啶：SSZSSZ第六十六页，共八十一页。2022EULAR2022EULAR指南指南第六十七页，共八十一页。第六十八页，共八十一页。对于未应用过小分子DMARDs的患者，MTX、LEF、SSZ的药物经济性最佳答案与SSZ比较，LEF的性价比良好与MTX比较，LEF的性价比结果不一致LEF可能具有延迟应用生物制剂的效应只有在小分子DMARDs无效情况下，抗TNF才具有一定的药物经济性第六十九页，共八十一页。糖皮质激素糖皮质激素(激素激素)误区：误区：滥用滥用 不用不用第七十页，共八十一页。一般用小剂量能短期使用者不长期使用注意补充钙剂和维生素关节腔注射激素有利于减轻关节炎病症，改善关节功能，但一年内不宜超过3次 中华风湿病学杂志中华风湿病学杂志 2003;7:250254激素治疗激素治疗RA的原那么的原那么?类风湿关节炎诊治指类风湿关节炎诊治指南南?草案草案第七十一页，共八十一页。EULAR推荐：小剂量激素长期维持可减慢RA放射学进展EULAR推荐证据等级1GCs作为“桥”治疗的有效性获得了强有力的证据1b2标准非生物性DMARD单一用药，加GCs有效，并可抑制放射学进展数年1b3标准非生物性DMARD联合用药，加GCs有效，并可抑制放射学进展数年2b4早期RA患者，DMARD联合小剂量GCs(7.5 mg/d)长期应用可减慢放射学进展；而对于病程长的RA，最大量为15mg/d的GCs(3个月或更长)也可改善病情活动性。1a5合理的GCs给药时间（如早上或晚间）可缩短晨僵1b6激素应缓慢减量，以防止病情复发4Gorter SL,et al.Ann Rheum Dis.2022 Jun;69(6):1010-4.第七十二页，共八十一页。一项研究GCs在RA放射学进展中作用的系统评价，共纳入15项研究、1414例RA患者。分析结果显示，与对照组标准治疗相比，加用GCs治疗1年可使RA患者的放射学进展减少67.15%，而加用GCs治疗2年那么可减少放射学进展61.3%。临床研究支持：系统评价：加用小剂量激素显著改善的RA放射学进展Kirwan JR et al.Cochrane Database Syst Rev.2007 Jan 24;(1)CD006356.收益比例%第七十三页，共八十一页。生物制剂研发进展细胞因子：TNF-a拮抗剂：受体融合蛋白-Etanercept恩利、益赛普单克隆抗体-Infliximab(类克,Adalimumab 阿达木IL-1拮抗剂：Anakinra 抗炎细胞因子：干扰素：其它细胞因子：第七十四页，共八十一页。生物制剂研发进展细胞内信号传递和转录因子：趋化因子和粘附分子：T细胞活化：AbataceptB细胞介导的治疗：Rituximab第七十五页，共八十一页。生物制剂用药决策1：如最初DMARDs方案治疗未能达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用生物制剂。当预后不良因素去除后可再调整为传统DMARDs药物。2：对MTX或其他传统DMARDs疗效不佳的患者应加用生物制剂。目前经验首选TNF抑制剂，并与MTX联合使用；第七十六页，共八十一页。生物制剂用药决策3 当一种TNF抑制剂治疗无效时，可选用另一种TNF抑制剂，或者阿巴西普、利妥昔单抗、IL-6受体单抗。第七十七页，共八十一页。第一阶段第一阶段 第二阶段第二阶段 第三阶段第三阶段缓解症状缓解症状 控制病情控制病情 巩固治疗巩固治疗 RA患者的患者的阶段阶段治疗治疗第七十八页，共八十一页。ACR 1996ACR 1996和和20022002已认同已认同RARA治疗的最终目标和当前目标治疗的最终目标和当前目标到达完全缓解到达完全缓解如果未能到达完全缓解，如果未能到达完全缓解，当前的治疗目标是：当前的治疗目标是：控制疾病活动，到达临床缓解控制疾病活动，到达临床缓解减轻疼痛减轻疼痛维持从事日常活动和工作的功能维持从事日常活动和工作的功能尽可能地改善生活质量尽可能地改善生活质量Arthritis Rheum 1996;39:713-722.Arthritis Rheum 2002;46:328-346.第七十九页，共八十一页。谢谢！第八十页，共八十一页。内容总结关节痛的诊治思路。主动活动疼痛而被动活动无痛。(全身型、多关节型)。神经性关节病(夏科氏关节病)。中轴或中轴并外周。功能锻炼：强调关节功能锻炼。目标治疗Treat-to-Target。2.5-4mg/kg/d。作用机制：多途径、多靶点。国外多中心RCT研究显示，爱假设华能有效改善关节磨损的评分Larsen评分。评估比较来氟米特与抚慰剂、甲氨喋呤和柳氮磺胺吡啶单药治疗RA的疗效和平安性。谢谢第八十一页，共八十一页。