医学遗传学第章单基因遗传病.pptx

一、血红蛋白病一、血红蛋白病血血红红蛋蛋白白病病是是指指由由于于血血红红蛋蛋白白分分子子结结构构的的异异常常或或合合成成速速率率的的变变化化而而引引起起的的疾病疾病（一）血红蛋白的分子结构和发育演变（一）血红蛋白的分子结构和发育演变功功能能：是是一一种种存存在在于于红红细细胞胞中中的的复复合合蛋蛋白白，是机体输送氧气的重要工具是机体输送氧气的重要工具1.血红蛋白的分子结构血红蛋白的分子结构由珠蛋白和血红素结合而成由珠蛋白和血红素结合而成是由四个亚单位构成的四聚体是由四个亚单位构成的四聚体每每一一个个亚亚单单位位由由一一条条珠珠蛋蛋白白肽肽链链和和一一个个血血红红素辅基构成素辅基构成.(图图-1)(图图-2)(图图-22)类型类型：珠蛋白肽链有珠蛋白肽链有6种种、（G、A）、）、血红蛋白四聚体血红蛋白四聚体(图图-8)一对一对链或类链或类链（链（链）链）一对一对链或类链或类链（链（、链）链）6种珠蛋白肽链组成种珠蛋白肽链组成6种不同的血红蛋白种不同的血红蛋白(图图-12)HbGower122胚胎早期胚胎早期HbGower222胚胎早期胚胎早期HbPortland2G22R2胚胎早期胚胎早期HbF2G22R2胎儿期胎儿期HbA22成人期成人期HbA222成人期成人期(二二)珠蛋白基因结构和基因表达珠蛋白基因结构和基因表达1.珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构分类分类珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇基因基因基因基因珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇基因基因基因基因基因基因基因基因位置位置珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇:16p13.33p13.11珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇:11p15.5(图图-3)组成组成:珠珠蛋蛋白白基基因因簇簇包包括括一一个个基基因因、2个个假假基基因因(、)、(图图4)(图图-41)珠珠蛋蛋白白基基因因簇簇包包括括、（G、A）、(图图5)基因结构基因结构珠珠蛋蛋白白基基因因与与珠珠蛋蛋白白基基因因具具相相似似的的结结构构，含个外显子和个内含子含个外显子和个内含子(图图6)2.珠蛋白基因表达珠蛋白基因表达(图图-7)(二二)血红蛋白病的分子遗传学血红蛋白病的分子遗传学血血红红蛋蛋白白病病:是是指指珠珠蛋蛋白白基基因因突突变变导导致致珠珠蛋蛋白白生生成成异异常所引起的疾病常所引起的疾病分两类分两类异常血红蛋白异常血红蛋白地中海贫血地中海贫血异常血红蛋白病异常血红蛋白病概概念念：由由于于珠珠蛋蛋白白基基因因突突变变产产生生异异常常珠珠蛋蛋白白肽肽链链，形形成成结结构构上上异异常常的的血血红红蛋蛋白白，并并且且引引起临床表现起临床表现一一般般状状况况：657种种异异常常血血红红蛋蛋白白，一一半半有有病病，我国我国60余种，余种，20种国际首次发现种国际首次发现异常血红蛋白的分子基础异常血红蛋白的分子基础(1)单个碱基替换单个碱基替换1)错义突变错义突变例例镰形细胞贫血病镰形细胞贫血病基因第基因第6位密码子位密码子GAGGTGmRNA密码密码子子GAGGUG蛋白质氨基酸蛋白质氨基酸谷氨酸谷氨酸缬氨酸缬氨酸异常血红蛋白的分子基础异常血红蛋白的分子基础2)无义突变无义突变例例HbMckees-Rock基因基因145位密码子位密码子TATTAAmRNA密密码码子子UAU(酪酪氨氨酸酸)UAA(终终止止密密码码)肽肽链链合合成成提提前前终终止止C端端缺缺2个个氨氨基酸基酸的异常血红蛋白的异常血红蛋白3)终止密码突变终止密码突变例例HbCostantSpring基因基因142位位UAA(终止密码终止密码)CAA(谷谷氨氨酰酰胺胺)链链延延长长至至172位位mRNA不不稳稳定，定，链减少链减少地中海贫血地中海贫血异常血红蛋白的分子基础异常血红蛋白的分子基础异常血红蛋白的分子基础异常血红蛋白的分子基础(2)移码突变移码突变是是由由于于珠珠蛋蛋白白基基因因编编码码区区发发生生了了1个个、2个个或或非非3的的倍倍数数个个碱碱基基的的缺缺失失或或插插入入，致致使使其其后后面面的的碱碱基基排排列列顺顺序序依依次次位位移移重重新新编编码码，产产生生新新的的异异常血红蛋白常血红蛋白例例HbWayne基基因因138位位密密码码子子UCC丢丢失失一一个个C，3端端碱碱基基顺顺序序移移位位，重重新新编编码码，142位位终终止止密密码码变变成成可可读读密码，肽链延长至密码，肽链延长至147位位(3)整码突变（密码子的缺失和插入）整码突变（密码子的缺失和插入）3或或3的的倍倍数数个个碱碱基基同同时时缺缺失失或或插插入入，除除突突变变区区增增加加或或减少部分氨基酸外，其他部分氨基酸序列完全正常减少部分氨基酸外，其他部分氨基酸序列完全正常HbGunHiu链缺失链缺失9195氨基酸氨基酸HbGrady链链116位嵌入位嵌入3个氨基酸个氨基酸（4）融合基因）融合基因减减数数分分裂裂时时和和基基因因间间发发生生错错配配和和不不等等交交换换，导导致致产产生两种不同染色体生两种不同染色体一条有一条有融合基因，无融合基因，无、基因基因另一条有另一条有融合基因，融合基因，、基因基因(图图-10)异常血红蛋白的分子基础异常血红蛋白的分子基础常见的异常血红蛋白病常见的异常血红蛋白病1镰状细胞贫血镰状细胞贫血血红蛋白血红蛋白M病病地中海贫血地中海贫血由由于于珠珠蛋蛋白白基基因因缺缺失失或或突突变变导导致致某某种种珠珠蛋蛋白白链链完完全全不不能能合合成成或或合合成成减减少少，造造成成链链和和链链合合成成不不均均衡衡，引引起起的溶血性贫血。分的溶血性贫血。分地中海贫血地中海贫血和和地中海贫血地中海贫血地中海贫血地中海贫血是是由由于于珠珠蛋蛋白白基基因因的的缺缺失失或或缺缺陷陷使使珠珠蛋蛋白白链链生生成成减减少或完全不能合成引起的溶血性贫血少或完全不能合成引起的溶血性贫血0地贫：突变致使不能生成地贫：突变致使不能生成珠蛋白肽链珠蛋白肽链地贫：能生成部分地贫：能生成部分链链地贫地贫1：一条：一条16号染色体上缺失两个号染色体上缺失两个基因基因表示为表示为-地贫地贫2：一条一条16号染色体上缺失一个号染色体上缺失一个基因基因表示为表示为-地贫地贫1地贫地贫2可以组合成各种不同的综合症1)血红蛋白血红蛋白Bart，s胎儿水肿综合症胎儿水肿综合症4个个基因全部缺失基因全部缺失0地贫纯合子（地贫纯合子（0/0）或或地贫地贫1纯合子纯合子基基因型为（因型为（-/-）(图图-13)链形成链形成HbBart,s(4)对氧亲和力高对氧亲和力高组织缺氧组织缺氧胎儿水肿胎儿水肿2)血红蛋白血红蛋白H病病3个个基因缺失基因缺失基因型（基因型（-/-）(图图-18)链合成过少链合成过少过剩的过剩的链形成链形成4聚体聚体HbH(4)不稳定，易氧不稳定，易氧化化游离游离链链沉附于红细胞膜上沉附于红细胞膜上形成形成Heinz小体小体细胞膜损细胞膜损伤伤溶血性贫血溶血性贫血3）标准型（轻型）标准型（轻型）地中海贫血地中海贫血2个个基因缺失基因缺失基因型（基因型（-/）基因型（基因型（-/-）(图图-19)(图图-20)能合成一定量的能合成一定量的链，临床症状较轻或无症状链，临床症状较轻或无症状4）静止型）静止型地中海贫血地中海贫血(图图-21)缺失一个缺失一个基因基因基因型（基因型（-/）缺失型缺失型：地贫地贫（地贫地贫2）只缺失只缺失2基因，称左侧缺失基因，称左侧缺失(图图-22)缺失缺失2基因基因3端和端和1基因基因5端，形成端，形成1的的3端和端和2基因基因5端构成的融合基因，端构成的融合基因，称右侧缺失称右侧缺失(图图-23)地贫的分子机制地贫的分子机制产生产生地贫的突变主要有两类地贫的突变主要有两类:缺失型和非缺失型缺失型和非缺失型0地贫地贫（地贫地贫1）缺缺失失、和和基基因因5非非编编码码区区及及156密密码码子子，长长25Kb残残余余基基因因无无功功能能，此为地中海地区常见型此为地中海地区常见型缺缺失失、，长长17.4Kb，东东南南亚亚人人常见类型常见类型缺失缺失、，长长17.5Kb，地中海人地中海人缺缺失失和和基基因因5端端，长长5.2Kb,残残余余基基因因无功能无功能希腊人希腊人(图图-11)(图图-24)非缺失型非缺失型地贫地贫(点突变型点突变型)意意大大利利人人非非缺缺失失型型HbH病病，2基基因因第第一一内内含含子子5端端剪剪接接点点处处有有5个个核核苷苷酸酸（TGACG）缺缺失失，导导致致mRNA前前体体不不能能正正常常剪剪接接，无无法法形形成成成成熟熟的的mRNA珠珠蛋蛋白白肽链生成减少肽链生成减少中国人非缺失型中国人非缺失型HbH病病1)HbQuongSze2基因基因125位密码子位密码子CTG突变为突变为CCG2)HbCostantSpring基因基因142位位UAA(终止密码终止密码)突变为突变为CAA(谷谷氨酰胺氨酰胺)链延长至链延长至172位位mRNA不稳不稳定，定，链减少链减少地中海贫血地中海贫血2.地中海贫血（地中海贫血（地贫）地贫）珠珠蛋蛋白白链链生生成成减减少少或或完完全全不不能能合合成成而而引引起的溶血性贫血起的溶血性贫血(1)地贫的分子机制地贫的分子机制点突变点突变(常见常见)缺失突变缺失突变.完全不能合成完全不能合成链者，链者，0地贫地贫.能部分合成能部分合成链者，链者，地贫地贫1)点突变点突变(4种类型种类型)无功能无功能mRNARNA加工障碍加工障碍转录调控区突变转录调控区突变RNA裂解信号突变裂解信号突变2)缺失突变缺失突变(2)0地贫的临床分类及发病机制：地贫的临床分类及发病机制：重型重型地中海贫血地中海贫血0地贫纯合子（地贫纯合子（0/0）+地贫纯合子（地贫纯合子（+/+）0地贫和地贫和地贫杂合子（地贫杂合子（0/）中间型中间型地中海贫血地中海贫血地贫纯合子地贫纯合子(/+)轻型轻型地中海贫血地中海贫血0地贫杂合子（地贫杂合子（0/A）地贫杂合子地贫杂合子(/A)二二血浆蛋白病血浆蛋白病血友病血友病:凝血因子遗传性缺乏引起的遗传性出血性疾病凝血因子遗传性缺乏引起的遗传性出血性疾病分为：甲型血友病、乙型血友病、丙型血友病分为：甲型血友病、乙型血友病、丙型血友病（一）一）甲型血友病甲型血友病又称抗血友病球蛋白又称抗血友病球蛋白(AHG)缺乏症或凝血因子缺乏症或凝血因子缺乏缺乏症症主要临床表现为出血性倾向主要临床表现为出血性倾向呈呈X连锁隐性遗传连锁隐性遗传，男性人群发病率为，男性人群发病率为1/5000，1/3患者患者无家族史，为新突变，无家族史，为新突变，80多种点突变、多种点突变、6种插入、种插入、7种种小缺失、小缺失、60种大片段缺失种大片段缺失凝血因子凝血因子由三种成分组成由三种成分组成F：C（FAHG，抗血友病球蛋白，因子抗血友病球蛋白，因子凝凝血成分），具因子血成分），具因子凝血活性凝血活性FR：Ag（F相关抗原），因子相关抗原），因子凝血载体凝血载体蛋白蛋白vWF因子：促进血小板黏附血管壁，在血浆中稳定因子：促进血小板黏附血管壁，在血浆中稳定AHG（二）乙型血友病（二）乙型血友病是由于血浆凝血酶成分又称第是由于血浆凝血酶成分又称第因因子缺乏所致子缺乏所致，临床症状与甲型血友，临床症状与甲型血友病相似。病相似。（三）丙型血友病（三）丙型血友病是由于血浆凝血酶前质又称是由于血浆凝血酶前质又称因子缺因子缺乏所致此型症状较轻。乏所致此型症状较轻。胶原蛋白病胶原蛋白病胶胶原原蛋蛋白白病病(collagendisease)可可由由原原胶胶原原基基因因转转录录和和翻翻译译缺缺陷陷引引起起，也也可可由由翻翻译译后后各各种种修修饰酶缺陷引起。饰酶缺陷引起。Pro 1()基因基因17q21.3-q22Pro 2()基因基因7q21-q22.1Pro 1()基因基因12q14.3Pro 1()基因基因2q21-q32.3Pro 1()、Pro 2()基因基因13q34Pro 2()基因基因2q31-q32.3Pro 1()、Pro 2()基因基因21q22.3Pro 3()基因基因2q37胶胶原原蛋蛋白白病病(collagendisease)可可由由原原胶胶原原基基因因转转录录和和翻翻译译缺缺陷陷引引起起，也也可可由由翻翻译译后后各各种种修修饰酶缺陷引起。饰酶缺陷引起。1.Marfan综合征综合征(Marfansyndrome，MS)全身性结缔组织病，主要累及眼、骨骼、心血管系统。全身性结缔组织病，主要累及眼、骨骼、心血管系统。AD，发病率，发病率1/60,000，外显率高，但有不同的表现度。，外显率高，但有不同的表现度。胶原蛋白病胶原蛋白病MarfansyndromeMarfansyndrome成骨不全成骨不全型型AD，发病率，发病率1/30,000骨折、蓝色巩膜、传导性耳聋。骨折、蓝色巩膜、传导性耳聋。胶胶原原蛋蛋白白病病(collagendisease)可可由由原原胶胶原原基基因因转转录录和和翻翻译译缺缺陷陷引引起起，也也可可由由翻翻译译后后各各种种修饰酶缺陷引起。修饰酶缺陷引起。1.Marfan综合征综合征(Marfansyndrome，MS)胶原蛋白病胶原蛋白病2.成骨不全成骨不全(osteogenesisimperfect，OI)综合征综合征受体蛋白病受体蛋白病受体是存在于细胞膜上、细胞质中或细胞核内受体是存在于细胞膜上、细胞质中或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质的一类具有特殊功能的蛋白质受体蛋白病：由受体蛋白遗传性缺陷引起的疾受体蛋白病：由受体蛋白遗传性缺陷引起的疾病病（一）家族性高胆固醇血症（一）家族性高胆固醇血症遗传性高脂蛋白血症患者血浆中胆固醇和甘油三酯增遗传性高脂蛋白血症患者血浆中胆固醇和甘油三酯增高，导致冠心病，心肌梗死。高，导致冠心病，心肌梗死。LDL受体缺陷引起。受体缺陷引起。（二）睾丸女性化综合征（二）睾丸女性化综合征雄性激素不敏感综合征雄性激素不敏感综合征雄性激素受体缺乏雄性激素受体缺乏膜转运蛋白病膜转运蛋白病囊性纤维样变囊性纤维样变Cl-等物质的转运通道等物质的转运通道主要累计肺、胰腺主要累计肺、胰腺胱氨酸尿症胱氨酸尿症葡萄糖、半乳糖吸收不良症葡萄糖、半乳糖吸收不良症第二节第二节先天性代谢病先天性代谢病遗遗传传性性酶酶蛋蛋白白病病：遗遗传传性性上上的的原原因因所所造造成成的的酶酶蛋白质分子结构和数量上的异常所引起的疾病。蛋白质分子结构和数量上的异常所引起的疾病。规律规律酶缺陷与酶活性酶缺陷与酶活性底物堆积和产物缺乏底物堆积和产物缺乏底物分子的大小与性质底物分子的大小与性质临床表型与酶缺陷临床表型与酶缺陷类类型型：根根据据酶酶缺缺陷陷对对机机体体代代谢谢的的影影响响，可可分分为为氨氨基基酸酸代代谢谢异异常常、糖糖代代谢谢异异常常、核核酸酸代代谢谢异异常常、脂脂质质代代谢谢异异常常、溶溶酶酶体体贮积病等贮积病等.一、氨基酸代谢异常一、氨基酸代谢异常是是参参与与氨氨基基酸酸代代谢谢过过程程的的酶酶遗遗传传性性缺缺乏乏所引起的一类氨基酸代谢缺陷所引起的一类氨基酸代谢缺陷第二节第二节先天性代谢病先天性代谢病（一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症编编码码苯苯丙丙氨氨酸酸羟羟化化酶酶（PAH）的的基基因因发发生生突突变变PAH缺缺陷陷苯苯丙丙氨氨酸酸不不能能转转为为酪酪氨氨酸酸在在血血中中堆堆积积在转氨酶作用下形成在转氨酶作用下形成苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传，发发病病率率1/6500，其其基基因因位位于于12q24.1长长90Kb，突突变变主主要要是是单单个个碱碱基基替替换换，已已发发现有现有200种错义突变，少数缺失种错义突变，少数缺失，中国人，中国人10多种多种症状症状：尿呈特殊的霉烂臭味尿呈特殊的霉烂臭味抑抑制制酪酪氨氨酸酸脱脱羧羧酶酶活活性性，影影响响去去甲甲肾肾上上腺腺素素和和肾肾上腺素的合成上腺素的合成黑色素合成减少黑色素合成减少抑抑制制L-谷谷氨氨酸酸脱脱羧羧酶酶活活性性，影影响响r氨氨基基丁丁酸酸的的生生成成，损伤婴儿的神经系统损伤婴儿的神经系统5-羟羟色色胺胺脱脱羧羧酶酶活活性性受受抑抑制制，合合成成少少，影影响响大大脑脑发育发育非典型苯丙酮尿症非典型苯丙酮尿症二二氢氢生生物物蝶蝶呤呤（BH2)还还原原酶酶缺缺乏乏，引引起起BH4缺缺乏乏（PAH辅助因子），苯丙氨酸不能转化成酪氨酸辅助因子），苯丙氨酸不能转化成酪氨酸治疗治疗：产前诊断产前诊断新生儿筛查新生儿筛查饮食疗法饮食疗法(二二)白化病白化病症状：皮肤白色，毛发银白或淡黄色，虹膜、症状：皮肤白色，毛发银白或淡黄色，虹膜、瞳孔淡红色，视网膜无色素，羞明，瞳孔淡红色，视网膜无色素，羞明，发病率为发病率为1/100001/20000机制机制:患者酪氨酸酶缺乏，黑色素不能形成患者酪氨酸酶缺乏，黑色素不能形成酪氨酸酶基因定位于酪氨酸酶基因定位于11q14-q21此病具遗传异质性此病具遗传异质性阴性：酪氨酸酶无活性阴性：酪氨酸酶无活性阳性：残余酪氨酸酶活性，部分是由于阳性：残余酪氨酸酶活性，部分是由于P基因突变基因突变(二二)、糖代谢病、糖代谢病是由于糖类代谢过程中遗传性酶缺乏所引起的疾病是由于糖类代谢过程中遗传性酶缺乏所引起的疾病1半乳糖血症半乳糖血症.经经典典型型半半乳乳糖糖血血症症（半半乳乳糖糖血血症症型型）是是半半乳乳糖糖1-磷磷酸酸尿尿苷苷转转移移酶酶遗遗传传性性缺缺乏乏，致致使使半半乳乳糖糖-1-磷磷酸酸在在脑脑、肝肝、肾等累积致病肾等累积致病可出现肝硬化、白内障、智力发育不全等症状可出现肝硬化、白内障、智力发育不全等症状.半乳糖血症半乳糖血症型是由于型是由于半乳糖激酶缺乏半乳糖激酶缺乏所致所致.半乳糖血症半乳糖血症型：型：半乳糖尿苷半乳糖尿苷-磷酸磷酸-4-表异构酶表异构酶葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症一般平时无症状，食蚕豆后易出现急性溶血反应一般平时无症状，食蚕豆后易出现急性溶血反应临床表现：急性溶血性贫血临床表现：急性溶血性贫血新生儿黄疸新生儿黄疸慢性非球形溶血性贫血慢性非球形溶血性贫血发病机制：发病机制：G6DP缺缺乏乏NADPH不不足足GSH含含量量少少H2O2氧氧化化Hb链链半半胱胱氨氨酸酸SH基基4条条链链散散开开Hb内内部部SH氧氧化化Hb变变化化变变性性珠珠蛋蛋白白小小体体（Heinz)H2O2氧氧化化红红细细胞胞膜膜上上SH基基红细胞易破坏红细胞易破坏2糖原贮积症糖原贮积症.是一组由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病是一组由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病.由由于于遗遗传传性性缺缺陷陷使使促促进进糖糖原原分分解解的的酶酶缺缺陷陷，糖糖原原分分解解受阻，累积在肝脏、肌组织中受阻，累积在肝脏、肌组织中糖原是人体内贮存炭水化合物的主要形式，在肝脏和糖原是人体内贮存炭水化合物的主要形式，在肝脏和肌肉中尤多。肌肉中尤多。葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏，磷酸脱氢酶缺乏，G6PD不能转变为葡萄糖不能转变为葡萄糖供组织利用，通过可逆反应而合成过多的肝糖原引起供组织利用，通过可逆反应而合成过多的肝糖原引起患儿肝肿大。患儿肝肿大。五、五、抗胰蛋白酶缺乏症抗胰蛋白酶缺乏症-AT的人易患慢性阻塞性肺疾患的人易患慢性阻塞性肺疾患机制：机制：-AT活性低活性低不能抑制蛋白酶（包不能抑制蛋白酶（包括弹性蛋白酶）括弹性蛋白酶）分解肺泡弹性蛋白分解肺泡弹性蛋白肺泡破坏、融合肺泡破坏、融合有效呼吸面积减少而导致有效呼吸面积减少而导致缺氧缺氧阻塞性肺疾患阻塞性肺疾患珠蛋白基因簇11