第七章-芳香胺类药物的分析.doc
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1、第七章 芳香胺类药物得分析教学目得一、掌握芳胺类、苯乙胺类药物得鉴别与含量测定得基本原理与方法。二、熟悉芳氧丙醇胺类药物鉴别与含量测定得基本原理与方法。本章分配学时数2学时教学环节与教学内容复习引入2分钟在上节课,我们进行了芳酸及其酯类药物得分析,要求同学们通过上一章得学习不仅要掌握水扬酸类、苯甲酸类药物得理化性质、鉴别与含量测定得基本原理与方法,并熟悉其它芳酸类药物鉴别与含量测定得基本原理与方法,还要了解本类药物得体内分析方法。那么,这节课我们就要对芳香胺类药物进行分析,经过本章得学习后,要求同学们不仅要掌握芳胺类、苯乙胺类药物得鉴别与含量测定得基本原理与方法,还要熟悉芳氧丙醇胺类药物鉴别与
2、含量测定得基本原理与方法。教授新课第一节 芳胺类药物得分析芳胺类药物得基本结构有两类:其中一类为芳伯氨基未被取代,而在芳环对位有取代得对氨基苯甲酸酯类。代表性药物有苯佐卡因、盐酸普鲁卡因与盐酸丁卡因等局部麻醉药;另一类则为芳伯氨基被酰化,并在芳环对位有取代得酰胺类药物。代表性药物有对乙酰氨基酚(解热镇痛药)、盐酸利多卡因、盐酸布比卡因(局部麻醉药)与醋氨苯砜(抗麻风药)等。一、 对氨基苯甲酸酯类药物得基本结构与主要化学性质(一) 基本结构与典型药物本类药物主要包括苯佐卡因、盐酸普鲁卡因与盐酸丁卡因等常用局部麻醉药。它们得分子结构中都具有对氨基苯甲酸酯得母体,基本结构如下:典型药物结构为:苯佐卡
3、因盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因若将盐酸普鲁卡因分子结构中得酯键改为酰胺键时,则成为抗心率失常药盐酸普鲁卡因胺,其结构如下:它虽然不属于本类药物,因其化学性质与本类药物很相似,也在此一并列入讨论。(二) 主要化学性质1. 芳伯氨基特性因其结构中得芳伯氨基,故显重氮化偶合反应;与芳醛缩合成Schiff碱得反应;易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。2. 水解特性因分子结构中有酯键(或酰胺键),使其容易水解。3. 弱碱性除苯佐卡因外,因其脂羟胺侧链为叔胺氮原子,故具有弱碱性。4. 其它特性本类药物因苯环上具有芳伯氨基或同时具有脂羟胺基侧链,其游离碱多为碱性油状液体或低熔点固体,难溶于水,可溶于有机溶剂。其盐酸
4、盐均系白色结晶性粉末,具有一定得熔点,易溶于水与乙醇,难溶于有机溶剂。二、 酰胺类药物得基本结构与主要化学性质(一) 基本结构与典型药物本类药物包括对乙酰氨基酚(扑热息痛)等解热镇痛药、盐酸利多卡因与盐酸布比卡因等局部麻醉药及醋氨苯砜抗麻风药等。本类药物均系苯胺得酰基衍生物,其共性就是具有芳酰胺基,基本结构为:典型药物得结构为:对乙酰氨基酚 醋氨苯砜 盐酸利多卡因 盐酸布比卡因(二) 主要化学性质1. 水解后显芳伯氨基特性本类药物得分子结构中均具有芳酰胺基,在酸性溶液中易水解为具芳伯氨基得化合物,并显芳伯氨基特性反应。2. 水解产物易酯化对乙酰氨基酚与醋氨苯砜,水解后产生醋酸,可在硫酸介质中与
5、乙醇反应,发出醋酸乙酯得香味。3. 酚羟基得特性对乙酰氨基酚具有酚羟基,与三氯化铁发生呈色反应,可与利多卡因与醋氨苯砜区别。4. 弱碱性利多卡因与布比卡因得脂羟胺侧链有叔胺氮原子,显碱性,可以成盐,与生物碱沉淀剂发生沉淀反应。5. 与重金属离子发生沉淀反应盐酸利多卡因与盐酸布比卡因酰胺基上得氮可在水溶液中与铜离子或钴离子络合,生成有色得配位化合物沉淀。三、 鉴别试验(一) 重氮化偶合反应分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基得药物,均可发生重氮化偶合反应。苯佐卡因、盐酸普鲁卡因与盐酸普鲁卡因胺,在盐酸溶液中,可直接与亚硝酸钠进行重氮化反应;对乙酰氨基酚与醋氨苯砜在盐酸或硫酸中加热水解后,也可与亚
6、硝酸钠进行重氮化反应。1. 苯佐卡因与盐酸普鲁卡因得鉴别方法2. 对乙酰氨基酚得鉴别方法(二) 与三氯化铁反应对乙酰氨基酚分子结构中具有酚羟基,可直接与三氯化铁试液反应显蓝紫色。(三) 与重金属离子反应1. 分子结构中具有芳酰胺得盐酸利多卡因,在碳酸钠试液中,与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物,此有色物转溶入氯仿中显黄色。盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因与苯佐卡因等,在同样条件下不发生此反应。盐酸利多卡因,在酸性溶液中与氯化钴试液反应,生成亮绿色细小钴盐沉淀2. 羟肟酸铁盐反应盐酸普鲁卡因分子中具有芳酰胺结构,加入浓过氧化氢溶液,缓缓加热置至沸后,先被氧化成羟肟酸,再与三氯化铁作用形成配位化合物羟肟酸铁
7、,其溶液显紫红色,随即变为暗棕色至棕黑色。3. 与汞离子反应盐酸利多卡因得水溶液加硝酸酸化后,加硝酸汞试液煮沸,显黄色;对氨基苯甲酸酯类药物显红色或橙黄色,可与之区别。(四) 水解产物反应盐酸普鲁卡因碱溶液水解可生成二乙氨基乙醇蒸气,有碱性;苯佐卡因水解后生成乙醇可发生碘仿反应。(五) 制备衍生物测熔点盐酸利多卡因与三硝基苯酚形成得衍生物其熔点为228232,盐酸布比卡因与三硝基苯酚形成得衍生物其熔点为194;盐酸丁卡因与硫氰酸盐形成得衍生物其熔点为131。(六) 紫外特征吸收光谱本类药物分子结构中均具有苯环,因此具有紫外吸收光谱特征。鉴别方法见教材P145表7-1。(七) 红外吸收光谱该法特
8、别适用于化学结构比较复杂、化学结构相互之间差别较小得药物得鉴别与区别。因为这些药物采用其它理化方法难以进行区别,而用红外吸收光谱法就比较容易区别。主要以盐酸普鲁卡因与盐酸普鲁卡因胺为例进行说明。四、 特殊杂质检查(一) 对乙酰氨基酚中得特殊杂质检查对乙酰氨基酚就是以对硝基氯苯为原料,水解后制得硝基苯,经还原生成对氨基酚,再经乙酰化后而制得;也可以酚为原料经亚硝化及还原反应制得对氨基酚。在生产过程中除可能引入一般杂质外,还可能引入特殊得杂质。1. 乙醇溶液得澄清度与颜色对乙酰氨基酚得生产工艺中使用铁粉作为还原剂,可能带入成品中,致使乙醇溶液产生浑浊。中间体对氨基酚得有色氧化产物,在乙醇中显橙红色
9、或棕色。2. 有关物质由于本品得生产工艺路线较多,不同生产得工艺路线所带入得杂质也有所不同,这些有机杂质主要包括中间体、副产物及分解产物。例如:对氨基酚、对氯乙酰苯胺、偶氮苯等。采用比色法与薄层色谱法。3. 对氨基酚本品在合成过程中,由于乙酰化不完全或贮藏不当发生水解,均可引入对氨基酚。其毒性较大并使本品产生色泽,因此要严格控制其限量。(二) 盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸得检查普鲁卡因分子结构中有酯键,易发生水解反应。其注射液制备过程中受灭菌温度、时间、溶液pH值、贮藏时间以及光线与金属离子等因素得影响,可发生水解反应生成对氨基苯甲酸与2-二乙氨基醇。其中对氨基苯甲酸随贮藏时间得延长或高温
10、加热,可进一步脱羧转化为苯胺,而苯胺又可被氧化为有色物,使注射液变黄。已变黄得注射液不仅疗效下降,而且毒性增加。故药典中规定检查水解产物对氨基苯甲酸,其限度不得超过1、2。采用TLC法检查。五、 含量测定(一) 亚硝酸钠滴定法本类药物分子结构中具有芳伯氨基或水解后具有芳伯氨基,在酸性溶液中可与亚硝酸钠反应,可用亚硝酸钠滴定法测定含量。1. 原理芳伯氨基药物在酸性溶液中与亚硝酸钠定量反应,生成重氮盐,用永停法或外指示剂法指示反应终点。2. 测定得主要条件(1) 加入适量溴化钾加快反应速度(2) 加过量盐酸加速反应(3) 室温(1030)条件下滴定(4) 滴定管尖端插入液面下滴定3. 指示终点得方
11、法(1) 永停滴定法(2) 外指示剂法(二) 非水溶液滴定法盐酸丁卡因与盐酸利多卡因侧链羟胺得叔胺氮具有弱碱性,而盐酸布比卡因侧链哌啶环上得叔胺氮也具有弱碱性,均可采用非水溶液滴定法测定含量。(三) 分光光度法对乙酰氨基酚在0、4氢氧化钠溶液中,于257nm波长处有最大吸收,其紫外吸收光谱特征,可用于其原料及其制剂得含量测定。对乙酰氨基酚、片剂溶出度得测定均采用此法进行测定。(四) 比色法本类药物可利用芳伯氨基得重氮化偶合反应,生成得有色偶氮染料,在可见光范围内测定吸收度进行比色测定。但本法得专属性较低。凡能重氮化得有机化合物如磺胺类、对氨基酚类以及氨基苯甲酸类均能产生干扰。(五) 盐酸普鲁卡
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