喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析副本.pptx
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1、教学目的与要求教学目的与要求 掌握喹啉与青蒿素类抗疟疾药物的鉴别试验和含量测定方法。掌握喹啉与青蒿素类抗疟疾药物的基本结构和主要性质。了解喹啉与青蒿素类抗疟疾药物的杂质检查要求。疟疾(Malaria)经按蚊叮咬而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。临床以周期性寒战、发热、头痛、出汗和贫血、脾肿大为特征。儿童发病率高,大都于夏秋季节流行。疟原虫寄生于人体所引起的传染病。经疟蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染。不同的疟原虫分别引起间日疟、三日疟、恶性疟及卵圆疟。本病主要表现为周期性规律发作,全身发冷、发热、多汗,长期多次发作后,可引起贫血和脾肿大。疟疾是由疟原虫引起的寄生虫病,于夏秋季发病较多。在热带及
2、亚热带地区一年四季都可以发病,并且容易流行。抗疟药(antimalarial drugs)是防治疟疾的重要手段。现抗疟药中尚无一种能对疟原虫生活史的各个环节都有杀灭作用。因此,必须了解各种抗疟药对疟原虫生活史的不同环节的作用,以便根据不同的目的正确选择药物。各种抗疟药通过影响疟原虫生活史的不同发育发挥基抗疟效果。抗疟药分类为:1、主要用于控制疟疾症状的抗疟药,如:氯喹、奎宁等。它们通过杀灭红细胞内期的裂殖体,中断疟原虫的无性生殖周期,发挥控制症状发作和症状抑制性预防作用。2、主要用于防止疟疾复发与传播的抗疟药,如伯氨喹等。它们通过杀灭间日疟继发性红细胞外期的子孢子及各种疟原虫的配子体,控制疟疾
3、的复发和传播;3、主要用于预防疟疾的抗疟药,如乙胺嘧啶等。它们通过杀灭原发性红细胞外期的疟原虫,发近病因性预防作用;4、与抗疟药联合应用的药物;5、其他类抗疟药。第一节第一节 喹啉类药物的分析喹啉类药物的分析 共共同同点点:含含有有吡吡啶啶与与苯苯稠稠合合而而成成的的喹喹啉啉环环,环环上的杂原子的反应性能基本与吡啶相同。上的杂原子的反应性能基本与吡啶相同。典典型型药药物物有有:硫硫酸酸奎奎宁宁、二二盐盐酸酸奎奎宁宁、盐盐酸酸氯氯喹、磷酸哌喹等喹、磷酸哌喹等 磷酸咯磷酸咯萘啶萘啶 脂环氮,碱性强,pKa 8.8,可以与硫酸成盐芳环氮,碱性较弱,pKa 4.2,不能与硫酸成盐4.4.紫外吸收光谱特
4、征紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环,具有共轭体系,可用紫外吸收光谱的特征稠合而成的喹啉杂环,具有共轭体系,可用紫外吸收光谱的特征鉴别该类药物。鉴别该类药物。二、鉴别试验二、鉴别试验(一)绿奎宁反应(一)绿奎宁反应 含氧喹啉含氧喹啉衍生物的特征反应衍生物的特征反应 硫酸奎宁和二盐酸奎宁都显绿奎宁反应。硫酸奎宁和二盐酸奎宁都显绿奎宁反应。微过量加酸加酸中性显蓝色中性显蓝色酸性呈紫红色酸性呈紫红色翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚奎尼丁(二)光谱特征(二)光谱特征1 1、紫外吸收光谱:、紫外吸收
5、光谱:示例:示例:磷酸氯喹磷酸氯喹-在在4 4个波长处有最大吸收个波长处有最大吸收 磷酸咯萘啶磷酸咯萘啶在在2 2个波长处有最大吸收个波长处有最大吸收盐酸环丙沙星:取本品,加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml中含8g的溶液,照分光光度法(附录 A)测定,在 277nm与315nm的波长处有最大吸收。2 2 2 2、荧光光谱、荧光光谱、荧光光谱、荧光光谱在在稀硫酸稀硫酸溶液中显溶液中显蓝色荧光蓝色荧光(特征鉴别方法特征鉴别方法)硫硫硫硫酸酸酸酸奎奎奎奎宁宁宁宁:取取取取本本本本品品品品约约约约20mg20mg20mg20mg,加加加加水水水水20ml20ml20ml20ml溶溶溶溶解解解解后后
6、后后,分分分分取取取取溶溶溶溶液液液液10ml10ml10ml10ml,加稀硫酸使成酸加稀硫酸使成酸加稀硫酸使成酸加稀硫酸使成酸 性,即显蓝色荧光。性,即显蓝色荧光。性,即显蓝色荧光。性,即显蓝色荧光。3 3 3 3、红外吸收光谱特征、红外吸收光谱特征、红外吸收光谱特征、红外吸收光谱特征1 1、硫酸盐的鉴别反应、硫酸盐的鉴别反应 (1 1)滴加氯化钡试液)滴加氯化钡试液 白色沉淀;白色沉淀;分离,沉淀在盐酸或硝酸中不溶分离,沉淀在盐酸或硝酸中不溶 (2 2)滴加醋酸铅试液)滴加醋酸铅试液 白色沉淀;白色沉淀;分离,沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液分离,沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液 (3 3)加盐酸
7、,无白色沉淀(区别于硫代硫酸盐)加盐酸,无白色沉淀(区别于硫代硫酸盐)2 2、氯化物的鉴别、氯化物的鉴别(1 1)硝酸酸性下,滴加硝酸银试液)硝酸酸性下,滴加硝酸银试液 白色凝乳状沉淀白色凝乳状沉淀 ;分离,沉淀溶于氨试;加稀硝酸酸化液;又出现沉淀;分离,沉淀溶于氨试;加稀硝酸酸化液;又出现沉淀(2 2)加与供试品等量的二氧化锰,混匀,加硫酸湿润,缓)加与供试品等量的二氧化锰,混匀,加硫酸湿润,缓缓加热,产生氯气,使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色缓加热,产生氯气,使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色3 3、磷酸盐的鉴别反应、磷酸盐的鉴别反应(1 1)中性供试品溶液中,加硝酸银试液,生成浅黄色)中性供试品溶
8、液中,加硝酸银试液,生成浅黄色沉淀;分离,沉淀易溶于氨试液或稀硝酸沉淀;分离,沉淀易溶于氨试液或稀硝酸(2 2)加氯化铵试液,生成白色结晶性沉淀)加氯化铵试液,生成白色结晶性沉淀(3 3)加钼酸铵试液和硝酸,加热,产生黄色沉淀;分)加钼酸铵试液和硝酸,加热,产生黄色沉淀;分离,沉淀在氨试液中溶解离,沉淀在氨试液中溶解三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查(一)硫酸奎宁中有关物质的检查(一)硫酸奎宁中有关物质的检查 奎奎宁宁从从金金鸡鸡纳纳树树皮皮中中提提取取,提提取取分分离离过过程程中中可可能能带带入入其他金鸡纳碱杂质。其他金鸡纳碱杂质。临床上使用的药物为硫酸奎宁片和二盐酸奎宁注射剂临床上使用的
9、药物为硫酸奎宁片和二盐酸奎宁注射剂硫酸盐难溶于水,多制成片剂二盐酸盐水二盐酸盐水溶性好,可溶性好,可制成注射剂制成注射剂 1 1、酸度、酸度 目目的的:检检查查控控制制药药物物中中的的酸酸性性物物质质,主主要要为为成成盐过程中引入盐过程中引入 方方方方法法法法:取取取取本本本本品品品品0.2g0.2g0.2g0.2g,加加加加水水水水20ml20ml20ml20ml溶溶溶溶解解解解后后后后,测测测测定定定定pHpHpHpH值应为值应为值应为值应为5.7 5.7 5.7 5.7 6.66.66.66.62 2、氯仿、氯仿乙醇中的不溶物乙醇中的不溶物 原理原理:溶解行为的差异:溶解行为的差异 主要
10、杂质主要杂质:制备过程中引入的无机盐与其他生物碱制备过程中引入的无机盐与其他生物碱 检检查查方方法法:取取本本品品2g2g,加加氯氯仿仿无无水水乙乙醇醇 (2:1)(2:1)的的混混合合液液15ml15ml,在在5050加加热热10min10min后后,用用称称定定重重量量的的垂垂熔熔坩坩埚埚滤滤过过,滤滤渣渣用用上上述述混混合合液液分分5 5 次次洗洗涤涤,每每次次10ml 10ml,在在105 105 干燥至恒重,遗留残渣不得过干燥至恒重,遗留残渣不得过2mg2mg。垂熔坩埚垂熔坩埚也叫砂芯坩埚,是一种坩埚式滤器,用玻璃粉压制成砂芯滤板,适用与定量分析对实验物可作过滤,干燥,称量的联合操作
11、。造型为一只上口大下口小无底的锥形杯,在杯内的下截部位焊有一片砂芯片,或称为滤片,代替滤纸作过滤溶液用,滤片孔径有粗细之分,1 号最粗,6 号最细,除砂芯滤片粗细区分之外,还有容量大小之分。由于它的底是平的,适合对过滤后滞留在砂芯片上的残渣直接移烘箱内干燥,称量时也可直接放入天平上称量。3 3、其它金鸡纳碱、其它金鸡纳碱原理原理:吸附性质的差异:吸附性质的差异方法:方法:TLC TLC 或或HPLCHPLC 主成分自身对照法或对照品对照法主成分自身对照法或对照品对照法 规定限度为规定限度为0.5%0.5%(二)磷酸咯萘啶的纯度检查(二)磷酸咯萘啶的纯度检查 磷酸咯萘啶溶解性:水中溶解、乙醇或乙
12、醚中几乎不磷酸咯萘啶溶解性:水中溶解、乙醇或乙醚中几乎不溶溶 1 1、酸度、酸度目目的的:检检查查控控制制药药物物中中的的酸酸性性物物质质,主主要要为为成成盐盐过过程程中中引引入入。如如pHpH小于小于2.42.4,刺激性较大,刺激性较大 方法:方法:方法:方法:用酸度计测定,用酸度计测定,用酸度计测定,用酸度计测定,pHpH应大于应大于2.42.4 2 2、水中不溶物、水中不溶物原理原理:加水溶解后,稍放置有黄色不溶物产生:加水溶解后,稍放置有黄色不溶物产生方法方法:取供试品加水溶解,放置:取供试品加水溶解,放置3030分钟,过滤、洗涤、干分钟,过滤、洗涤、干燥,精密称定遗留残渣的重量。燥,
13、精密称定遗留残渣的重量。注射用药:残渣不得超过注射用药:残渣不得超过4mg4mg 口服用药:残渣不得超过口服用药:残渣不得超过7mg7mg3 3、氯化物、氯化物 目的:检查生产工艺中带入的氯化物目的:检查生产工艺中带入的氯化物 方法方法:磷酸咯萘啶溶液磷酸咯萘啶溶液 咯萘啶咯萘啶 加碱加碱过滤过滤滤液,依法检查滤液,依法检查与与3.0mL3.0mL标准氯化标准氯化钠制成的对照液比钠制成的对照液比较,不得更浓较,不得更浓4 4、甲醛、甲醛 来源:来源:甲醛具有毒性,反应中使用甲醛进行缩合,对产品甲醛具有毒性,反应中使用甲醛进行缩合,对产品中残留的甲醛进行检查中残留的甲醛进行检查 方法:方法:对照
14、液比色法对照液比色法5 5、四氢吡咯、四氢吡咯 来源:来源:四氢吡咯具有毒性,反应中使用四氢吡咯进行缩合,四氢吡咯具有毒性,反应中使用四氢吡咯进行缩合,对产品中残留的四氢吡咯进行检查对产品中残留的四氢吡咯进行检查 方法:方法:取本品,加水溶解,加取本品,加水溶解,加5%5%碳酸钠溶液,搅拌、滤过、碳酸钠溶液,搅拌、滤过、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛,摇匀、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛,摇匀、5 5分钟内不得分钟内不得显蓝色显蓝色四、含量测定非水溶液非水溶液滴定法滴定法CHPUSPHPLC法法(一)硫酸奎宁的含量测定(一)硫酸奎宁的含量测定 硫硫酸酸为为二二元元酸酸,水水溶溶液液中中二二级级
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