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浅论慢性充血性心力衰竭非药物治疗进展

　　【关键词】 心力衰竭/充血性;电生理学技术/心脏;处方/非药物
慢性充血性心力衰竭(chronic congestive heart failure)是大多数器质性心脏疾病进展的最终结局，也是最主要的死亡原因。据国外统计，在欧洲心衰患者占总人口的5%，美国心衰患者总数达500万，每年新增病例超过50万，其中NYHAⅣ级的患者年内病死率高达50%，其5年生存率低于大多数恶性肿瘤[1,2]。目前我国尚无确切统计资料，但在我国心力衰竭的治疗占用大量医疗及社会成本是毋庸置疑的。
　　近年来，随着基础理论和研究的进展，大量新技术新材料应用于生物医学工程领域，循证医学证据的日益增加，使人们对心力衰竭的认识已从传统的病理生理异常产生不适当的血液动力学的变化进而导致临床症状，逐渐深入到心脏结构、功能与细胞分子生物学改变共同决定心力衰竭的自然病程和应用循证医学指导临床治疗等方面。认识的进步必然伴随着治疗方式及技术手段的进步，慢性充血性心力衰竭的非药物治疗领域也出现了诸多新进展，现将近几年内进展综述如下。
　　1 电生理治疗
　　心脏再同步化起搏治疗(CRT) 研究发现，约50%～70%慢性充血性心衰患者存在心脏电传导机械收缩方面的不同步，即不同程度的室内传导延迟和左右心室收缩不同步，从而使心脏收缩功能下降，心脏损害进一步加重。MIRACLE、CAREHF等大规模多中心、前瞻性、随机临床研究表明，CRT可使心室内径缩小，改善重构及心脏功能、提高患者生活质量、降低死亡率24%～36%。CRT为三腔起搏器，其起搏电极分置于右心房和左右心室，在超声心动图指导下优化和程控参数，通过同步起搏心房和双心室，恢复房室收缩、舒张的协调性，从而改善心功能。2008年ACC/AHA及中华医学会的最新指南均将CRT治疗心力衰竭列为Ⅰ类适应证，证据水平为A级，具体适应证有：①NYHAⅢ～Ⅳ级;②QRS波增宽(≥120ms);③左心室舒张末径≥55mm、心脏射血功能明显下降(LVEF≤)④窦性心律、无起搏器禁忌证;⑤伴慢性房颤的心衰患者。最近公布的REVERSE试验表明，CRT结合优化药物治疗(±除颤器)能够改善NYHAⅠ～Ⅱ级心衰患者的心室结构和功能，使轻度心衰患者同样获益。目前研究认为，CRT主要治疗机制为：①中、重度充血性心衰患者的功能性二尖瓣返流发病率很高且严重，其基础是后乳头肌功能不全引起的二尖瓣后叶脱垂，是患者心功能不断恶化的重要因素，CRT治疗通过左室电极起搏后乳头肌部位纠正后乳头肌功能不全，减少二尖瓣返流;②CRT治疗通过调整AV间期使心室有效舒张期延长，改善了心室的舒张功能;③CRT治疗时，通过在超声心动图的指导下动态优化调整起搏器VV间期，使左右心室协调收缩，从而使每搏量(VTI)达最大，提高心脏的收缩功能;④CRT治疗通过置于左室侧后壁的起搏电极提前激动该部位心肌，纠正室内阻滞，从而避免或逆转室内分流引起的心室重构;⑤心衰患者均存在交感神经和RAS系统的不适当激活，使心衰进一步加重，资料表明，经CRT治疗患者其脑钠肽数值可明显下降，神经体液过度激活的情况能得到部分逆转。
　　置入式心律转复除颤器(ICD) 据统计慢性充血性心力衰竭患者中的40%死于恶性室性心律失常引发的猝死，其机制复杂，与心肌纤维化、室壁张力增加、神经内分泌和心脏组织自分泌旁分泌激活、电解质紊乱、药物等因素有关。使用Ⅰ类抗心律失常药物增加此类患者的死亡率，胺碘酮治疗则为中性结果，大量循证学证据表明ICD可降低此类患者的死亡率，奠定了ICD治疗致命性室性心律失常和预防心脏性猝死的首选地位，其适应证逐年扩大，2008年ACC/AHA心律失常器械治疗指南中将LVEF≤、NYHAⅡ～Ⅲ级的缺血性或非缺血性心衰患者均列为Ⅰ类适应证，证据水平分别为A、B级，同时强调在置入ICD前应进行独立的危险因素评估和危险分层并考虑患者意愿;同时鉴于目前LVEF测定尚缺乏统一标准，指南建议选择所在机构中最适合且准确的测定方法[2,7]。
　　CRTICD/CRTD 心脏失同步及高猝死风险是慢性充血性心衰患者治疗的两大难题，整合CDT及ICD功能的CRTD从理论上可达到兼容并蓄的效果，2008年ACC/AHA心律失常器械治疗指南未再要求患者同时满足CRT适应证和ICDⅠ类适应证，从而扩大了CRTD的使用范围。但器械的整合对程控的要求更高，并不可避免的增加了不良反应的发生，有待于循证医学的验证。
　　2 心肌修复—干细胞治疗
　　干细胞是一类具有自我更新和分化能力的细胞，在适宜条件或诱导下能复制及分化为特殊种类细胞。基础研究发现，心肌细胞坏死和/或凋亡造成的固有心肌细胞丧失及心室重构是不同病因所致心力衰竭后期的共同机制。干细胞具有可塑性，从理论上移植的干细胞在局部微环境诱导下可分化为新的心肌组织，从而改善心脏舒缩功能。自Soonpaa等首先进行心肌细胞移植以来，包括BOOSTⅠ、STAMMI、ASTAMI等大量循证医学研究探讨了适宜移植细胞类型、移植途径、移植安全性和有效性等问题，荟萃表明干细胞移植有助于阻止心室重构，改善心肌梗塞后心衰的临床症状及远期预后，但部分研究提示相反结果。
　　近期的BOOSTⅡ研究通过观察正常干细胞及辐射处理后干细胞(不能增殖)作用以期发现干细胞增殖及旁分泌两种作用效果的差异;已完成的TOPCARECHF研究证明了干细胞应用于心衰治疗的良好效果，同时凸显了干细胞的旁分泌效应，包括诱导血管生成、抑制凋亡等;ACC2008年会揭晓的SEISMIC研究结果显示干细胞移植虽能改善充血性心衰患者症状，但不能改善其心脏收缩功能[9，14];德国Nabil Dib博士公布的小样本的I期临床研究显示，经导管将患者自体骨骼肌成肌细胞注射到心肌瘢痕组织治疗充血性心力衰竭安全、有效，可改善患者的生活质量和心功能，Ⅱ期临床研究正在进行中。荟萃分析同时表明干细胞移植相关安全性问题主要为致心律失常作用，患者需预防性应用胺碘酮，部分需安装ICD，其主要原因是移植后干细胞分化异常及于临近宿主细胞缺乏电机械耦联。目前临床用于移植的干细胞主要有自体骨骼肌成肌细胞(ASM)和自体骨髓干细胞(MSCs)，但关于干细胞移植的细胞数量、时间、途径、部位、频次、受众选择等细节仍存在诸多争论，其远期疗效、适应症等问题仍无定论，均有待于进一步研究。尽管干细胞移植治疗充血性心衰尚无充分证据，但初步研究已显示了其有效性和安全性，此项治疗被寄予厚望。
　　3 左心室辅助装置(leftventricular assist device LVAD)
　　LVAD治疗是将人造血泵植人体内，将心房或心室的血液引出，通过血泵升压后再将血液输入到动脉系统，起到部分或全部替代心脏的泵血功能，以维持全身组织、器官的血液供应。目前应用于临床的可植入型LVAD主要有①Thoratec VAD;②HeartMate;③Novacor;④Jarvik 2000：是小型左室辅助装置，属于轴流叶轮泵;⑤CardioWest：已属于临时性全人工心脏[10]。
　　新近观点认为VAD不仅适用于终末期心衰患者心脏移植前的暂时替代治疗，而且可直接用于改善心衰患者症状[10]。2007年公布的Harefield研究表明大部分严重心衰患者应用LVAD治疗后心功能得以明显改善并可最终脱离LVAD;更大规模的多中心研究HARPS研究正在进行中，以进一步验证LVAD效果。目前LVAD适应证为:①心脏手术后心功能不全恢复前的辅助治疗;②心脏移植术前临时支持;③终末期心衰的长久支持。LVAD公认的患者临床及血流动力学指标为:①药物及主动脉气囊反搏后心排血指数(min·m2);②利尿剂应用后尿量20mL/h;③肺毛细血管楔压20mmHg;④体循环收缩压8ommHg或平均动脉压65mmHg;⑤体循环血管阻力2100dyn/()。LVAD禁忌证为:①不可逆性肝、肾功能衰竭;②重度凝血功能障碍;③重度右心衰竭;④未溶栓的肺栓塞;⑤不可逆性脑卒中。无线充电技术的发展使患者可长时间脱离体外能源，且由于结构简单、造价低、并发症少，今后LVAD治疗心衰将有长足进展。
　　4 全人工心脏
　　随着生物医学工程领域的进展，全人工心脏已完全能达到一般心脏的等同功能，满足机体的生理需要。已有多种人工心脏应用于临床，均为气动式，其中以2001年进入临床的AbioCor永久型人工心脏为代表[10]，其驱动器和电源及无线充电装置完全植入体内，移植后的患者不再有任何导线与体外相通，患者活动的自由度因此可以加大。但其体积偏大，且费用昂贵[11]。目前还有一种电动式的全人工心脏，已完成动物实验，进入了临床应用阶段。
　　5 外科手术治疗
　　左心室减容术 因存在左心室不良重构，充血性心衰患者的心脏常呈球型。左心室减容术是在左心室的前后乳头肌之间切除部分侧壁心肌，将残端吻合，术后患者左心室的容积极大地减少，心脏的正常形态恢复，心室几何形状的变化能使心脏的收缩功能得到提高，心功能也会部分或显着性恢复。手术死亡率为2%～22%，主要决定于外科医生手术的熟练程度和患者基础心脏病的情况[12]。此技术由巴西Batista医师首创并治疗了大量病例，近年来，术后两年存活率越来越高，且手术费用较低，疗效较好。国内已开展了这项手术，取得了满意的疗效[11]。
　　背阔肌心肌成形术 是将心衰患者的背阔肌游离并保留血管和支配神经，经左侧肋间进入胸腔，把衰竭的心脏包裹，背阔肌的收缩可以辅助心肌收缩，防止心脏过度舒张，并为心脏后有很多提供新生血管和新的血液供应。但背阔肌的易疲劳性及与心肌收缩的同步性是该技术面临的主要技术难点[12]，目前国外已有中间介导的传感刺激装置以实现同步收缩，但价格昂贵，限制其应用。
　　机械心室复形装置 其理论基础为通过外力迫使扩大的心室几何形态正常化，达到抑制重构，改善心肌生化功能和机械功能的目的。通过开胸手术将一聚酯网状装置包裹于左右心室外，该聚酯网具备特殊性能，在其长轴收缩明显而短轴收缩不明显，从而迫使扩大重构的心室主要在长轴作功[12]。目前动物实验及临床应用均取得较好疗效。
　　心脏移植 即把因其他原因已经死亡人体的心脏移植到心衰患者的体内，于1967年由南非医生Barnard完成首例手术，目前此技术已较成熟，全球已有十余万患者接受了心脏移植，手术成功率达95%以上，术后患者1年、5年和10年的生存率分别达到85%、70%和60%，且90%的受体心功能保持在NYHAI级水平，生活质量及预后明显改善[1314]。心脏移植主要适应证为:①药物及上述非药物治疗手段无效的终末期CHF患者;②肺动脉压≤60mmHg;③肝肾等重要脏器功能正常或可逆;④患者精神状态稳定。手术分为原位移植和异位移植两种：①原位心脏移植是将受体心脏切除，在原位移植供体心脏，占心脏移植的99%，手术过程相对简单;②异位心脏移植则不切除受体的病态心脏，只是将供体心脏做并列缝合，患者的胸腔内将有两个并列存在的心脏，各自按照自己的心律收缩和舒张，其技术复杂，仅占心脏移植术的1%[13]。目前心脏移植仍是治疗终末期CHF最有效的方式[11,15]。
　　6 血液净化治疗
　　连续性血液净化治疗(continuous blood purification CBP)因其能较好地替代肾脏功能，已越来越多地用于慢性充血性心衰的对症治疗[16]。CBP具备对血流动力学无明显影响、水及溶质清除效率高、能迅速纠正内环境紊乱等特点，因此可有效降低晚期心衰患者水负荷，抑制神经内分泌激活，清除异常炎性介质，增加机体对药物的敏感性，改善利尿剂抵抗和顽固性水肿症状，减轻心脏负荷，改善组织灌注、有效改善晚期心衰的相关症状，为患者创造进一步病因治疗的机会，延长生存时间[17]。CBP方式较多，其中低流量单纯血液超滤被认为是等待心脏移植的最佳过渡措施之一[18]。
　　7 基因治疗
　　分子生物学研究认为心衰的本质是心肌细胞中某些相关基因表达及调控异常的结果，据此认为心衰是一种基因病[1920]。将外源基因导入靶细胞以替代、修正、增强或抑制异常基因，有希望实现根本治愈心力衰竭。目前基因治疗尚处于动物实验阶段，其转染效率低、表达不稳定、靶向性不强等问题尚待解决[11]。
　　8 患者的教育管理
　　2007年公布的REMADHE研究首次提出了应对心衰病人进行反复教育和监测的管理观念，其结果表明对心衰患者实施疾病管控计划(Disease management programs DMP)可显着减少患者再住院率、急诊事件发生率、总住院时间和平均住院天数、提高生活质量。二级终点为任何原因的死亡、再住院、急诊事件、总住院时间和每例病人的住院天数。研究负责人Bocchi 指出，加强对心衰患者的教育管理能给病人带来益处，提高长期生存率。
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