国通认证技术培训中心食品毒理学与食品安全评价3.pptx
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1、1本章内容一、食品中外来化合物毒性作用的影响因素二、食品中物质的遗传毒理学三、食品化学物质的生殖毒性和发育毒性四、化学毒物的免疫毒性五、食品中化学物质的神经和神经行为毒理学2一、食品中外来化合物毒性作用一、食品中外来化合物毒性作用的影响因素的影响因素化化化化 学学学学 结结结结 构构构构理理理理 化化化化 特特特特 性性性性不不不不 纯纯纯纯 物物物物 含含含含 量量量量毒毒毒毒 物物物物 的的的的生物学活性生物学活性生物学活性生物学活性毒物进入机体的途径毒物进入机体的途径毒物进入机体的途径毒物进入机体的途径 31、外来因素、外来因素(1)剂量(dose)接触剂量接触剂量(exposure d
2、ose)(exposure dose)又称外剂量。是指外源化又称外剂量。是指外源化学物与机体学物与机体(如人、指示生物、生态系统如人、指示生物、生态系统)的接触剂量,的接触剂量,可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。吸收剂量吸收剂量(absorbed dose)(absorbed dose)又称内剂量。是指外源化又称内剂量。是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障,吸收进入体内的剂量。学物穿过一种或多种生物屏障,吸收进入体内的剂量。到达剂量到达剂量(delivered dose)(delivered dose)又称靶剂量或生物有效剂又称靶剂量或生物
3、有效剂量。是指吸收后到达靶器官量。是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞如组织、细胞)的外源化学的外源化学物和或其代谢产物的剂量。物和或其代谢产物的剂量。致死剂量(致死剂量(lethal doselethal dose):在受试群体中导致:在受试群体中导致5050死死亡的剂量称为半数致死剂量即亡的剂量称为半数致死剂量即LD50LD50。它常用以比较不同。它常用以比较不同化学物或食品的急性毒性的大小(仅指急性毒性)。化学物或食品的急性毒性的大小(仅指急性毒性)。未观察到效应剂量(未观察到效应剂量(no observed effect levelno observed effect level,NOE
4、LNOEL):毒性试验以受试物不同剂量为纵坐标,相应的:毒性试验以受试物不同剂量为纵坐标,相应的某种毒效应(死亡或检测指标)为横坐标,可绘出剂量某种毒效应(死亡或检测指标)为横坐标,可绘出剂量效应曲线,效应曲线,NOELNOEL代表最大无效应剂量。代表最大无效应剂量。4(2)化学物性质 呈现毒性的前提是外源化学物被吸收。化学物在胃肠道中吸收呈现毒性的前提是外源化学物被吸收。化学物在胃肠道中吸收取决于它的分子量、在水或脂质介质中的溶解度以及荷电性或取决于它的分子量、在水或脂质介质中的溶解度以及荷电性或极性。不能吸收的有毒物质能通过损伤肠粘膜使营养素不能被极性。不能吸收的有毒物质能通过损伤肠粘膜使
5、营养素不能被吸收,或使体内水分漏入肠腔吸收,或使体内水分漏入肠腔,能改变血液与肠腔液间的渗透能改变血液与肠腔液间的渗透压平衡,这也是毒性。肠道细菌可以将不能吸收的物质转化为压平衡,这也是毒性。肠道细菌可以将不能吸收的物质转化为有毒或无毒。不能吸收的物质与营养素物理结合或化学结合而有毒或无毒。不能吸收的物质与营养素物理结合或化学结合而使营养素不能吸收。使营养素不能吸收。所以不能吸收的物质不等于没有毒性所以不能吸收的物质不等于没有毒性。这。这点在食品毒理学试验中也有意义,很大剂量的某些受试物实际点在食品毒理学试验中也有意义,很大剂量的某些受试物实际上影响着动物对饲料营养素的吸收。上影响着动物对饲料
6、营养素的吸收。决定一个化学物毒性的最重要性质是它的决定一个化学物毒性的最重要性质是它的化学反应性化学反应性。高反应。高反应性的物质能与身体中的酶、核酸、激素、基因、神经细胞、细性的物质能与身体中的酶、核酸、激素、基因、神经细胞、细胞膜以及其他靶分子或位点作用,并干扰它们的功能。发生代胞膜以及其他靶分子或位点作用,并干扰它们的功能。发生代谢转化或结合的物质能大大地改变它的毒性,使之减毒或增毒。谢转化或结合的物质能大大地改变它的毒性,使之减毒或增毒。此外,凡在化学结构上与重要代谢物或营养素相似的物质几乎此外,凡在化学结构上与重要代谢物或营养素相似的物质几乎都有毒性都有毒性 5(3)化合物化学结构与
7、毒性 化合物的化学结构化合物的化学结构化合物的理化性质化合物的理化性质化合物的化学活性化合物的化学活性化合物的化合物的生物活性生物活性6化合物化学结构与毒性 同系物的碳原子数同系物的碳原子数烃基烃基分子饱和度分子饱和度卤素取代卤素取代羟基羟基酸基和酯基酸基和酯基氨基氨基构型构型毒毒性性7(4 4)接触频数)接触频数 接触期限和接触频率同样也影响外源化学物对机体毒作用接触期限和接触频率同样也影响外源化学物对机体毒作用的性质和程度。毒理学一般将动物实验按染毒期限分成四的性质和程度。毒理学一般将动物实验按染毒期限分成四个范畴:急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验。急性毒个范畴:急性、亚急性、亚慢性和慢
8、性毒性试验。急性毒性试验定义为性试验定义为2424小时内一次或多次染毒,亚急性毒性试验小时内一次或多次染毒,亚急性毒性试验是指在是指在1 1个月或短于个月或短于1 1个月的重复染毒,亚慢性毒性试验是个月的重复染毒,亚慢性毒性试验是指在指在1 1个月至个月至3 3个月的重复染毒,慢性毒性试验是指在个月的重复染毒,慢性毒性试验是指在3 3个个月以上的重复染毒。亚急性、亚慢性和慢性毒性试验可统月以上的重复染毒。亚急性、亚慢性和慢性毒性试验可统称为重复染毒试验。重复染毒引起毒作用的关键因素是接称为重复染毒试验。重复染毒引起毒作用的关键因素是接触频率,而不是接触期限。触频率,而不是接触期限。身体与化学物
9、接触频数与剂量有关。对慢性毒性来说,有身体与化学物接触频数与剂量有关。对慢性毒性来说,有些毒物如化学致癌物一次接触也可能引起肿瘤。但有些致些毒物如化学致癌物一次接触也可能引起肿瘤。但有些致癌物,多次小剂量长期接触后毒性更易出现,如致癌癌物,多次小剂量长期接触后毒性更易出现,如致癌亚硝亚硝胺胺类。类。多次接触使毒性损伤连续,有可能出现多次接触使毒性损伤连续,有可能出现累积效应累积效应。多次接。多次接触实质上产生相对大的总剂量。对食品物质来说,通常是触实质上产生相对大的总剂量。对食品物质来说,通常是多次长期以及终生接触。所以,对食品物质的安全性评价多次长期以及终生接触。所以,对食品物质的安全性评价
10、着重考虑多次、长期以及终生接触。着重考虑多次、长期以及终生接触。8(5 5)接触途径()接触途径(route of exposureroute of exposure)实验动物接触外来化合物的途径不同,其首先到达的器官将有差别,中毒效应也不尽相同。在相同化合物剂量下,接触途径不同,其吸收速度、吸收率也不尽相同。静脉注射腹腔注射肌肉注射经口经皮9化学毒物产生毒性的可能途径化学毒物产生毒性的可能途径 化学毒物化学毒物化学毒物化学毒物吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄与靶分子相互作用与靶分子相互作用与靶分子相互作用与靶分子相互作用细胞功能失调、损
11、伤细胞功能失调、损伤细胞功能失调、损伤细胞功能失调、损伤细胞修复功能失调细胞修复功能失调细胞修复功能失调细胞修复功能失调毒毒毒毒 性性性性10(6 6)膳食因素)膳食因素 膳食中的长链脂肪酸与有毒金属形成金属皂从膳食中的长链脂肪酸与有毒金属形成金属皂从而降低其吸收程度。而降低其吸收程度。抗坏血酸可防止胃肠中的亚硝化反应。抗坏血酸可防止胃肠中的亚硝化反应。膳食中脂肪促进或延缓脂溶性化合物的吸收。膳食中脂肪促进或延缓脂溶性化合物的吸收。脂肪使胃排空减慢,因而使摄入的毒物的吸收脂肪使胃排空减慢,因而使摄入的毒物的吸收也慢。也慢。与营养素或其他化学物共用主动运输系统的毒与营养素或其他化学物共用主动运输
12、系统的毒物可能被取代,如钙取代铅。物可能被取代,如钙取代铅。11机体的营养状况对于毒物的代谢、储存和毒性都有密切影机体的营养状况对于毒物的代谢、储存和毒性都有密切影响。例如低蛋白食物可使微粒体酶活性下降。脂肪酸缺乏响。例如低蛋白食物可使微粒体酶活性下降。脂肪酸缺乏可减少为微粒体酶的水平和活性,使乙基吗啡等代谢减少。可减少为微粒体酶的水平和活性,使乙基吗啡等代谢减少。近年有一些学者研究了限量饮食近年有一些学者研究了限量饮食(dietary restriction(dietary restriction,DR)DR)对于动物的影响。对于动物的影响。DRDR是指给予动物应有饲料量的是指给予动物应有饲
13、料量的6060,但补充足够的维生素和矿物质。但补充足够的维生素和矿物质。有研究表明有研究表明:DRDR可以延长动物的寿命,对于肿瘤的自可以延长动物的寿命,对于肿瘤的自然发生和化学诱痛有抑制作用。然发生和化学诱痛有抑制作用。动物试验证明了动物试验证明了DRDR可增加大鼠肝和肾脏的可增加大鼠肝和肾脏的GSTGST活性,使致活性,使致癌物所形成的加合物减少。癌物所形成的加合物减少。(6 6)膳食因素)膳食因素12 温温 度度 5858种种化化合合物物在在不不同同环环境境温温度度(88、2626和和3636)下下对对于于大鼠大鼠LDLD5050的影响的影响:5555种种化化合合物物在在3636高高温温
14、环环境境下下毒毒性性最最大大,2626环环境境下下毒毒性性最最小小;引引起起代代谢谢增增高高的的毒毒物物如如五五氯氯酚酚,2,4-2,4-二二硝硝基基酚酚在在88毒毒性性最最低低;引引起起体体温温下下降降的的毒毒物物如如氯氯丙丙嗪嗪在在88时时毒毒性最高。性最高。(7 7)其他外来因素)其他外来因素 光线、温度、气压等都影响化学物的毒性。光线的影响如光线、温度、气压等都影响化学物的毒性。光线的影响如光毒作用。光毒作用。13气气 湿湿 高气湿可造成冬季易散热,夏季不易散热,增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少,使皮肤角质层的水合作用增加,进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度,并因
15、化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。14季节或昼夜节律季节或昼夜节律 化学物的毒性与其进入机体发挥作用的时间有关。化学物的毒性与其进入机体发挥作用的时间有关。种属种属试试 剂剂给药时间给药时间毒作用表现毒作用表现小鼠小鼠 苯巴比妥苯巴比妥 2:00 Pm 睡眠时间最长睡眠时间最长 2:00 Am 睡眠时间最短睡眠时间最短人人 水杨酸水杨酸 8:00 Am 排出速度慢,体内停留时间长排出速度慢,体内停留时间长 8:00 Pm 排出速度快,体内停留时间短排出速度快,体内停留时间短大鼠大鼠 苯巴比妥钠苯巴比妥钠 春春 季季 睡眠时间最长睡眠时间最长 秋秋 季季 睡眠时间最短睡眠时间最短152.内在
16、因素内在因素毒物的吸收、分布、生物转化与排泄毒物的吸收、分布、生物转化与排泄 毒物分子的跨膜转运FreeBound组织器官组织器官体循环体循环吸收吸收生物转化生物转化排泄排泄游离型游离型结合型结合型代谢物代谢物16唾液腺唾液腺肝脏肝脏胰腺胰腺口腔口腔咽咽食道食道胃胃小肠小肠大肠大肠肛门肛门(消化的起始部位)(消化的起始部位)初步消化淀粉初步消化淀粉(消化吸收的主要部位)(消化吸收的主要部位)(吸收少量水无机盐(吸收少量水无机盐 部分维生素)部分维生素)蛋白质蛋白质水和酒精水和酒精初步消化初步消化 吸收吸收的起始部位的起始部位吸收少量吸收少量消化系统的组成消化系统的组成(最大最大)暂贮食物暂贮食
17、物171819(1 1)肠道吸收与屏障)肠道吸收与屏障 肠肠道道是是食食物物中中外外源源化化学学物物被被吸吸收收的的第第一一屏屏障障。小小肠肠中中大大分分子子的的吸吸收收是是通通过过肠肠粘粘膜膜细细胞胞由由受受体体介介导导的的吞吞饮饮和和非非受受体体介介导导的的胞胞饮饮来来实实现现的的。小小肠肠壁壁中中的的淋淋巴巴样样集集结结内内的的M M细细胞胞也也把把肠肠腔腔内内的的抗抗原原转转运运到到淋淋巴巴样样集集结结内内,后后者者受受抗抗原原刺刺激激而而产产生生lgAlgA前前体体细细胞胞。所所以以新新生生儿儿很很容容易易吸吸收收饮饮食食中中的的有有毒毒大大分分子子和和病病原原菌菌与与病病毒毒。吸吸
18、收收少少量量大大分分子子(是是个个体体发发育育的的残残余余)对对健健康康无无妨妨。但但如如果果吸吸收收大大量量抗抗原原或或有有毒毒物物质质就就会会出现问题;出现问题;某某些些疾疾病病如如过过敏敏性性胃胃肠肠炎炎,肠肠道道炎炎症症,病病毒毒与与细细菌菌性性肠肠炎炎,肠肠道道寄寄生生虫虫病病,放放射射性性肠肠炎炎都都可可能能促促进大分子的吸收与运输。进大分子的吸收与运输。20(2)毒物与血浆蛋白和组织结合 血浆蛋白和某些组织能有效地与毒物结合。血浆蛋白和某些组织能有效地与毒物结合。这种结合会改变有效剂量而影响宿主的毒性这种结合会改变有效剂量而影响宿主的毒性效应,毒物与血浆蛋白有不同的亲和力,如效应
19、,毒物与血浆蛋白有不同的亲和力,如果亲和力小的化学物被亲和力大的取代就会果亲和力小的化学物被亲和力大的取代就会增加有效剂量也就是增加毒性。例如农药代增加有效剂量也就是增加毒性。例如农药代谢物谢物DDEDDE和某些药物能取代与血浆结合的胆和某些药物能取代与血浆结合的胆红素,游离的胆红素能扩散到大脑组织中,红素,游离的胆红素能扩散到大脑组织中,使新生儿发生使新生儿发生核黄疸(核黄疸(kernicteruskernicterus),),对对大脑严重损伤。大脑严重损伤。21脂脂肪肪组组织织、骨骨、肾肾以以及及肝肝都都是是毒毒物物结结合合的的特特殊殊组组织织。22 脂溶性毒物及其代谢物能大量贮存在脂肪组
20、织,脂溶性毒物及其代谢物能大量贮存在脂肪组织,毒物在体内某些组织的贮存暂时地降低了毒作用,特毒物在体内某些组织的贮存暂时地降低了毒作用,特别是急性毒作用。然而,后来当毒物从新释出到血流别是急性毒作用。然而,后来当毒物从新释出到血流中时毒性再出现。重金属铅就是例子。中时毒性再出现。重金属铅就是例子。肝也同样地大量与外源化学物结合,使血流中的肝也同样地大量与外源化学物结合,使血流中的浓度迅速降低,一种称为浓度迅速降低,一种称为ligandin的肝蛋白质能与许多的肝蛋白质能与许多有机化合物结合,肝还能与有毒重金属如铅结合。肝有机化合物结合,肝还能与有毒重金属如铅结合。肝的这种作用还与这些化合物的生物
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