基本用药在感染性疾病中应用.pptx
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1、基本用药在感染性疾病中的应用第一篇以PK/PD理念优化抗菌治疗策略临床如何用好抗生素?正确的经验性治疗正确的对待患者群体正确的分析病原学正确的把握药物特性、剂量和疗程正确的考虑单用还是联合以PK/PD理念优化抗菌治疗方案内容抗菌药物PK/PD分类根据PK/PD指导耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗危重症患者抗生素个体化剂量选择的挑战与应对定义:药物在人体中吸收、分布、代谢和清除的过程与抗生素疗效相关的药代动力学参数有-血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积(AUC)-血浆中药物的峰浓度(Cmax)-药物的半衰期(T1/2)-药物表现分布容积(药物在体内达动态平衡后,体内药量与血药浓度的比值)4.03.53.
2、02.52.01.51.00.50.0010203040时间h血药浓度mg/lPKPD理论的应用抗感染药物定义:药物在体内发挥的作用,涉及药物的浓度与药理作用、毒副反应之间的关系与抗生素疗效相关的药效学参数有+MIC:MIC50、MIC90+亚MIC防耐药突变选择窗()杀菌效应作用的时间(包括PAE)病原菌的清除率PKPD理论的应用抗感染药物PK/PD理论可帮助优化给药方案、提高疗效,减少毒副作用,并能延缓细菌耐药的产生PKPD理论的应用抗感染药物血药浓度致病菌4-5 倍 MIC时,杀菌效果基本饱和。抗菌作用与药物在体内浓度超过药物对病原菌最低抑菌浓度(MIC)的时间相关。fTMIC时间依赖抗
3、菌药物浓度依赖抗菌药物血药峰浓度越高,清除致病菌作用越强。对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度Cmax/MIC,AUC/MIC0AUC:MICTMICCmax:MICTime(hours)MIC时间依赖性抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数AUC:药时曲线下面积;Cmax:高峰血药浓度浓度依赖性浓度浓度依赖性浓度-时间依赖性分类PK/PD参数药物浓度依赖性(长PAE)AUC24h/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B、达托霉素时间依赖性(短PAE)%TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、红霉素、磷霉素浓度-时间依赖性(长PAE)AUC24h/MIC四环素、万古霉素
4、、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺抗菌药物按PK/PD分类Ambrose P G et al.Clin Infect Dis.2007;44:79-86抗菌抗菌药物物PK/PD 优化指化指标 最佳最佳细菌清除菌清除 PK/PD 值最佳最佳临床床疗效效 PK/PD 值氨基糖苷氨基糖苷类AUC0-24/MIC Cmax/MIC AUC0-24/MIC:80-160-AUC0-24/MIC:50-100 Cmax/MIC8青霉素青霉素TMIC40-50%40-50%头孢菌素菌素类TMIC60-70%45-100%碳青霉碳青霉烯类TMIC40%50-75%喹诺酮 类 AUC0-
5、24/MIC 30-20035-250多黏菌素多黏菌素AUC0-24/MIC 50-65不同抗菌药物预期疗效的靶值不同抗菌药物预期疗效的靶值抗菌抗菌药物物PK/PD 优化指化指标 最佳最佳细菌清除菌清除 PK/PD 值最佳最佳临床床疗效效 PK/PD 值万古霉素AUC0-24/MIC86-460400-600利奈唑胺AUC0-24/MICTMIC50-8040%达托霉素AUC0-24/MICCmax/MIC388-53759-94不同抗菌药物预期疗效的靶值不同抗菌药物预期疗效的靶值SeminRespirCritCareMed.2015Feb;36(1):136-53抗菌抗菌药物物最佳最佳PK/
6、PD 参数参数靶靶值替加替加环素素AUC/MIC7a,13ba.肠杆菌科细菌腹腔感染;b.CAP Intern J.of Antimicrobial Agents 32(2008)294301 Intern J.of Antimicrobial Agents 32(2008)294301内容抗菌药PK/PD分类根据PK/PD指导耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗危重症患者抗生素个体化剂量选择的挑战与应对浓度依赖性抗菌药物:在安全剂量范围内,可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。时间依赖性抗菌药物:延长%TMIC方法:延长输注时间提高给药频率增加给药剂量timeEffectPK/PD不同PK/PD特点药
7、物提高药效的方法增加每次日给药次数增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。延长点滴时间或持续给药对%TMIC的影响MICMICMICMICTMIC-内酰胺类抗菌药的每次给药量加倍的情况下,最高血药浓度(Cmax)大幅度提高;但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。增加每次给药量对%TMIC的影响JohnShopkins感染性疾病诊断与治疗药物剂量和给药间隔氨苄西林/舒巴坦1.5-3gIVQ6h亚胺培南0.25-0.5gIVQ6-8h哌拉西林/他唑巴坦3.375gIVQ6h头孢吡肟2gIVQ8h头孢他啶12gIVQ8h抗生素常规剂量和给药间隔严重和耐药菌感染抗生素剂量和
8、给药间隔药物剂量和给药间隔氨苄西林/舒巴坦3gIVQ4h亚胺培南1gIVQ6-8h哌拉西/林他唑巴坦3.375gQ4h滴注4h;4.5gQ6h滴注4h头孢吡肟2g负荷量30min,此后6.0g持续滴注头孢他啶2g负荷量30min,此后6.0g持续滴注内容抗菌药PK/PD分类根据PK/PD指导耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗危重症患者抗生素个体化剂量选择的挑战与应对危重症患者个体化剂量面临着两大挑战Roberts JA,et al.Lancet Infect Dis.2014 Jun;14(6):498-509.抗生素1.危重症疾病2.细菌影响抗生素PK特征敏感率降低,影响抗生素PD特征药物的PK特点
9、受以下因素影响药物的表观分布容积(Vd)药物的血浆蛋白结合率药物清除率(肝肾功能)挑战1:危重症疾病对抗生素药动学的影响Vd:药物体内分布近似容积Vd=Dose(mg)/Concs.(mg/L)相同Dose,Vd ,Concs表观分布容积(表观分布容积(Vd)决定初始剂量(负荷剂量)决定初始剂量(负荷剂量)血血浆组织组织血血浆Vd MIC)(N=361)DALI研究=即ICU患者中的抗生素水平定义研究DALI研究启示:危重症患者中抗生素剂量策略危重症患者感染特点:与非危重病患者相比,危重病患者中的抗生素药动学有明显改变危重病患者更易发生耐药菌感染标准抗生素剂量方案对于危重症患者不太可能达到最大
10、抗菌活性的PK/PD目标,这将增加危重症患者的临床治疗失败和/或耐药发生风险采用更加个体化的抗生素剂量方案,对改善危重症患者预后可能是必要的Roberts JA,et al.Lancet Infect Dis.2014 Jun;14(6):498-509.Roberts JA,et al.Clin Infect Dis.2014 Apr;58(8):1072-83.挑战2:细菌对抗生素的敏感率降低ICU分离菌株的MIC值通常高于其它临床环境中的分离菌株ICU和非ICU来源铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感率敏敏感感率率(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.除多粘菌
11、素、阿米卡星外,ICU和非ICU来源的铜绿假单胞菌对大多数抗菌药物的敏感率低于80%ICU和非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率敏感率(%)ICU和非ICU来源的鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率均低于80%李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.挑战挑战2:细菌对抗生素的敏感率降低:细菌对抗生素的敏感率降低ICU分离菌株的MIC值通常高于其它临床环境中的分离菌株;MIC增加导致抗生素达到其PK/PD阈值的暴露量也增加常规敏感、中介和耐药的判断方式,可能不适用于危重症患者重症患者抗菌药物PK特点改变,可能敏感折点接近于中介或耐药即使折点落在敏感范围,也仍有可能未达
12、到在危重症患者中的PK/PD目标使用标准剂量方案可能会增加剂量不足的发生概率Roberts JA,et al.Lancet Infect Dis.2014 Jun;14(6):498-509.TMIC(1,2,4,8,16,32,64)的目标达成率100%-0%个体化治疗MIC血药浓度计算AUC/MIC,Cmax/MIC,TMIC达到PK/PD标准参考文献小结与普通患者相比,部分抗生素在危重症患者的药动学有明显改变,标准抗生素剂量方案用于危重症患者不太可能达到最佳PK/PD目标,进而极有可能增加了临床治疗失败和/或耐药的风险需采用个体化方案优化危重症患者中抗生素剂量,即基于细菌MIC,和PK/
13、PD目标,制定相应的抗生素剂量方案,以提高治疗成功率耐药耐药革兰阴性革兰阴性菌感染菌感染的的联合联合抗菌抗菌治疗治疗多重耐药(多重耐药(MDR)MDR)现状现状联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义联合治疗方案的推荐联合治疗方案的推荐主要内容主要内容WHO发布全球耐药性细菌报告:情况极为严峻!n2014年4月,世卫组织(WHO)发布了史上最完整的基于114个WHO会员国资料的2014全球抗菌药物耐药调查的报告报告显示:抗菌药物的广泛耐药性,已经出现在世界上每一个角落nNature关注末日危机:后抗生素时代即将到来!“在后抗生素时代,即使是普通感染和轻伤也有可能致命
14、。而这已经不是什么关于世界末日的幻想故事,这种情况很可能就在二十一世纪发生”Keiji Fukuda在报告前言中写道World Health Organization 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on surveillance耐药菌的挑战已经成为公共卫生的热点在欧洲个别国家碳青霉烯类非敏感肺炎克雷伯菌发生率高达在欧洲个别国家碳青霉烯类非敏感肺炎克雷伯菌发生率高达68%68%414123,000 23,000 死亡死亡/年年 1 1架巨型喷气式飞机坠机架巨型喷气式飞机坠机/周周在美国,每年有:在美国,每年有:世界其他地区的评估数据与此
15、类似世界其他地区的评估数据与此类似3 3个威胁级别个威胁级别1818种耐药菌种耐药菌2005-20142005-20142005-20142005-2014年年年年CHINETCHINETCHINETCHINET耐药监测耐药监测耐药监测耐药监测肺炎克雷伯菌碳青霉烯类耐药率(肺炎克雷伯菌碳青霉烯类耐药率(肺炎克雷伯菌碳青霉烯类耐药率(肺炎克雷伯菌碳青霉烯类耐药率(%)2005-20142005-2014年年CHINETCHINET耐药监测不动杆菌属耐药监测不动杆菌属碳青霉烯类耐药率(碳青霉烯类耐药率(%)year%耐药率2005-20142005-2014年年CHINETCHINET耐药监测铜绿
16、假单胞菌耐药监测铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率(对碳青霉烯类的耐药率(%)46碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌CRECRE=c carbapenam-arbapenam-r resistant esistant e enterobacteriacaenterobacteriacaeCPECPE=c carbapenamase-arbapenamase-p producing roducing e enterobacteriacaenterobacteriacaeCRE XDRCRE XDRCHINET 2005CHINET 20052014 CRE2014 CRE的比例逐年上升的比例逐年上升中国感
17、染与化疗杂志.2008;8:1-9;2008;8:325-333;2009;9:321-329;2010;10:325-334;2011;11:321-329 *。非发酵菌多数药物敏感率低于非发酵菌多数药物敏感率低于60%60%,提示需要联合用药提示需要联合用药*哌拉西林头孢哌酮/舒巴坦替卡西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢吡肟氨曲南亚胺培南美洛培南阿米卡星庆大霉素妥布霉素环丙沙星左旋氧氟沙星多粘菌素B100%80%60%40%20%0%R(耐药率)%I(中敏)%S(敏感率)百分比*2013年卫生部监测网血培养结果(155940)多重耐药(多重耐药(MDR)MDR)现状现状联合抗菌治
18、疗多重耐药感染的临床意义联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义联合治疗方案的推荐联合治疗方案的推荐主要内容主要内容重度感染患者联合治疗生存获益的荟萃分析重度感染患者联合治疗生存获益的荟萃分析研究共纳入研究共纳入6262项研究,其中项研究,其中包括:包括:1313项随机对照研究项随机对照研究3434项回顾性队列研究项回顾性队列研究1515项前瞻性观察性研究项前瞻性观察性研究KumarAetal.CritCareMed2010;38:000000对重症感染及休克患者,对重症感染及休克患者,联合治疗可明显降低患者死亡率联合治疗可明显降低患者死亡率组别组别单药单药死亡率死亡率联合联合死亡率死亡率OR(95
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