糖尿病新进展.(2).ppt

ConclusionsLow circulating levels of sex hormonebinding globulin are a strong predictor of the risk of type 2 diabetes in women and men.The clinical usefulness of both SHBG第一页，共三十五页。含糖饮料含糖饮料(ynlio)与糖尿病与糖尿病第二页，共三十五页。The Public Health and Economic Benefitsof Taxing Sugar-Sweetened Beverages第三页，共三十五页。第四页，共三十五页。Among the 91,249 women in the Nurses Health Study II who were followed for 8 years,the risk of diabetes among women who consumed one or more servings of sugar-sweetened beverages per day was nearly double the risk among women who consumed less than one serving of sugar-sweetened beverages per month第五页，共三十五页。糖尿病与肿瘤糖尿病与肿瘤(zhngli)第六页，共三十五页。7病例(bngl)数：总n=127031，其中各种人胰岛素（n=95804）、门冬胰岛素（n=4103）、赖脯胰岛素（n=3269）、甘精胰岛素（n=23855）研究方法：回顾性登记研究数据来源：德国最大的法定健康保险基金（AOK）肿瘤随访的时间：平均观察时间1.63年，其中人胰岛素1.7年，门冬胰岛素1.44年，赖脯胰岛素2.10年，甘精胰岛素1.31年（p40，2000年后起始口服药或胰岛素治疗按单独使用二甲(rji)双胍或磺脲类，二甲(rji)双胍+磺脲类，胰岛素为基础治疗分组胰岛素组进一步按甘精胰岛素，长效人胰岛素，双时相人胰岛素胰岛素组进一步按甘精胰岛素，长效人胰岛素，双时相人胰岛素,双时双时相胰岛素类似物分层相胰岛素类似物分层数据来源：卫生信息网络数据库（THIN)主要终点：出现任何实质肿瘤或乳腺癌，结肠癌，胰腺癌和前列腺癌2 2型糖尿病患者中降糖治疗对癌症风险型糖尿病患者中降糖治疗对癌症风险(fngxin)(fngxin)的影响的影响SDRNEpidemiologyGroup(2009).UseofinsulinglargineandcancerincidenceinScotland:AstudyfromtheScottishDiabetesResearchNetworkEpidemiologyGroup.Diabetologiainpress.Availablefromhttp:/www.diabetologia-journal.org/cancer_files/090818Colhounacceptedpaper.pdf.Accessed29June2009英国英国(ynu)研究研究：第二十三页，共三十五页。所有患者中，2,106名患者出现了首次(shu c)实质肿瘤事件(1.1%的年发生率)单用二甲双胍组0.9%单用磺脲类组1.6%二甲双胍联合磺脲类组1.1%胰岛素为基础治疗组1.3%英国英国(ynu)研究：肿瘤发生情况研究：肿瘤发生情况第二十四页，共三十五页。胰岛素类似物和人胰岛素相比，没有胰岛素类似物和人胰岛素相比，没有(miyu)增加癌症风险增加癌症风险第二十五页，共三十五页。4篇文章主要(zhyo)局限性登记回顾性研究非前瞻性研究这四项研究结果相互不一致缺乏重要危险因素(yn s)的基线对照家族史，吸烟等样本量小观察时间非常短1-3年第二十六页，共三十五页。发表在柳叶刀杂志上的述评发表在柳叶刀杂志上的述评(shpng)(shpng)使用甘精胰岛素患者的肿瘤发生使用甘精胰岛素患者的肿瘤发生风险在风险在5 5项研究中的比较项研究中的比较Stuart J Pocock,*Liam Smeeth Insulinglargineandmalignancy:anunwarrantedalarmpublishedonlineJuly20,2009DOI:10.1016/S0140-6736(09)61307-6第二十七页，共三十五页。Insulin receptor affinity胰岛素受体亲和力IGF-1R affinityIGF-1受体亲和力Insulin receptor off-rate胰岛素受体分离速度Metabolic potency代谢能力 Mitogenic potency促有丝分裂能力Humaninsulin人胰岛素=100=100=100=100=100Insulinaspart门冬胰岛素（诺和锐）92681981810125822Insulinlispro赖脯胰岛素84615616100118236610Insulinglargine甘精胰岛素863641511521360378313Insulindetemir地特胰岛素（诺和平）18316120492711大家很熟悉的被利用大家很熟悉的被利用(lyng)的唯一的研究的唯一的研究CorrelationofreceptorbindingandmetabolicandmitogenicpotenciesofinsulinanalogsdesignedforclinicalusesSaos/B10 Kurtzhals P et al.Diabetes.2000;49:999-1005第二十八页，共三十五页。此表整合了此表整合了4 4个研究的数据，不完全是几种胰岛素类似物之间头对头的比较，细胞系和实验条件个研究的数据，不完全是几种胰岛素类似物之间头对头的比较，细胞系和实验条件不同不同测定地特胰岛素与测定地特胰岛素与IGF-1IGF-1受体的亲和力时使用了不同的方法，是在有白蛋白（或血受体的亲和力时使用了不同的方法，是在有白蛋白（或血清）的存在下进行有丝分裂检测时将导致地特胰岛素失活清）的存在下进行有丝分裂检测时将导致地特胰岛素失活 ，致有丝分裂潜能和代，致有丝分裂潜能和代谢能力被低估。谢能力被低估。特意去掉了特意去掉了A21GlyA21Gly这一行这一行(yxng)(yxng)的数据：的数据：A21Gly A21Gly是甘精胰岛素进入体内之后发挥作用的主要是甘精胰岛素进入体内之后发挥作用的主要代谢产物，而代谢产物，而A21GlyA21Gly无论是与无论是与IGF-1IGF-1受体的亲和力还是促有丝分裂的潜能都要低于人胰岛素。受体的亲和力还是促有丝分裂的潜能都要低于人胰岛素。第二十九页，共三十五页。第三十页，共三十五页。关于来得关于来得(lide)时致癌性的释疑时致癌性的释疑1.自自2000年上市，全球已有超过年上市，全球已有超过600万的糖尿病患者使用来得时万的糖尿病患者使用来得时2.7项体外实验项体外实验(shyn)未见甘精胰岛素增加促有丝分裂作用未见甘精胰岛素增加促有丝分裂作用3.两年动物实验未见甘精胰岛素有致癌作用两年动物实验未见甘精胰岛素有致癌作用4.大量临床研究提示甘精胰岛素无致癌性大量临床研究提示甘精胰岛素无致癌性5.唯一有不同结论的体外研究，不能证实甘精胰岛素增加有丝分裂唯一有不同结论的体外研究，不能证实甘精胰岛素增加有丝分裂总结：来得时的安全性被大量体外，总结：来得时的安全性被大量体外，动物动物(dngw)及人体实验所证实及人体实验所证实体外体外体内，骨肉瘤细胞，不能反映生理状况体内，骨肉瘤细胞，不能反映生理状况研究中的胰岛素是超高浓度研究中的胰岛素是超高浓度整合了整合了4篇文章结果，非头对头研究篇文章结果，非头对头研究地特胰岛素的检测方法使其有丝分裂活性可能被低估地特胰岛素的检测方法使其有丝分裂活性可能被低估细胞系列作者结果(与人胰岛素相比)大鼠心肌母细胞(H9C2)Bahr M,1997未增加有丝分裂活性大鼠纤维母细胞Berti L,1998未增加有丝分裂活性人骨肉瘤细胞(Saos-B10)Kurtzhals P,2000增加有丝分裂活性人骨骼肌细胞Ciaraldi TP,2001未增加有丝分裂反应人上皮细胞(HMVEC,HAEC)Chisalita SI,2004未增加有丝分裂活性人冠状动脉内皮细胞和平滑肌细胞(HCAEC,HCASMC)Staiger K,2005a未增加DNA合成,KI-67表达和凋亡人乳腺上皮细胞(MCF-7&MCF-10)Staiger K,2005b无增加有丝分裂活性的证据人冠状动脉内皮细胞(HCAEC)Chisalita I,2006对DNA合成的影响无差别第三十一页，共三十五页。RECORD二甲二甲(r ji)(r ji)双胍双胍磺脲类磺脲类 +罗格列酮罗格列酮(继续继续(jx)(jx)二甲双胍二甲双胍)+磺脲类磺脲类 (继续继续(jx)(jx)二甲双胍二甲双胍)+二甲双胍二甲双胍 (继续磺脲类继续磺脲类)+罗格列酮罗格列酮(继续磺脲类继续磺脲类)单药治疗人群单药治疗人群随机分配到二联治疗随机分配到二联治疗 第三十二页，共三十五页。严重不良事件(shjin)恶性肿瘤 126(5.7%)前列腺恶性肿瘤(xngzhngli)结肠(jichng)乳腺148(6.6%)0.2015(1.3%)21(1.8%)0.4110(0.5%)14(0.6%)0.5411(1.0%)17(1.6%)0.34胰腺2(0.1%)13(0.6%)0.0074膀胱6(0.3%)5(0.2%)0.99罗格列酮罗格列酮(n=2220)对照组对照组(n=2227)p-值n(%)HR=6,P=0.0074.磺脲类+双胍与胰腺癌发生风险增加相关?第三十三页，共三十五页。谢谢谢谢谢谢谢谢(xi xie)(xi xie)(xi xie)(xi xie)第三十四页，共三十五页。内容(nirng)总结Conclusions。经过剂量校正后发现甘精胰岛素的癌症风险具有剂量依赖性。数据来源：全国糖尿病登记（苏格兰护理信息-糖尿病合作(hzu)组织）。主要终点：任何癌症或特定部位的癌症事件。胰岛素队列:12,852例患者中共发生378例癌症。所有患者中，2,106名患者出现了首次实质肿瘤事件(1.1%的年发生率)。DOI:10.1016/S0140-6736(09)61307-6。谢谢第三十五页，共三十五页。