危险二重奏糖尿病高血压的发病机制.pptx
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1、内容提要内容提要现象:高血压与糖尿病通常合并存在本质:高血压与糖尿病具有共同的土壤胰岛素抵抗RASS与胰岛素抵抗之间的“对话”:两者形成恶性循环RASI的重要意义:改善胰岛素抵抗高血压与糖尿病通常合并存在高血压与糖尿病通常合并存在ASCOT(N=19342)VALUE(N=15313)ALLHAT(N=33357)ASCC(N=26655中国人群)26.6%31.7%36.2%26.7%高血压患者中合并糖尿病的比例(%)正常血糖IFGIGT糖尿病21.1%44.4%51.1%68.6%不同血糖水平合并高血压的比例(%)超过超过1/41/4的高血压患者合并糖尿病的高血压患者合并糖尿病超过超过2/
2、32/3的糖尿病患者合并高血压的糖尿病患者合并高血压N=11247Shaw JE.MJA 2003;179:379-383.高血压与代谢综合征通常合并存在高血压与代谢综合征通常合并存在西班牙47.9%61%58.6%高血压患者中合并代谢综合征的比例(%)约一半约一半的高血压患者合并代谢综合征的高血压患者合并代谢综合征1.Garca-Puig J,et al.Am J Med.2006;119(4):318-26.2.Scholze J,et al.BMC Public Health.2010 Sep 2;10:529.3.闻静,等.中华老年心脑血管病杂志 2007;9(8):512-514.德
3、国中国 流行病学研究显示:高血压与糖尿病通常合并存在现象本质高血压与糖尿病具有“共同的土壤”胰岛素抵抗u流行病学:高血压患者合并IR的比例高u机制研究:IR可导致高血压1.肥胖症肥胖症2.2 型糖尿病(或型糖尿病(或IGT)3.脂质代谢异常脂质代谢异常4.高血压高血压5.高胰岛素血症高胰岛素血症19881988年美国学者年美国学者ReavenReaven首先提出首先提出“Syndrome XSyndrome X”高血脂肥胖糖尿病高血压Reaven认为高血压、2型糖尿病等具有共同的病理生理基础胰岛素抵抗Reaven GM.Diabetes 1988;37:1595-1607.指南关于指南关于IR
4、是是MS根本机制的论述逐渐明确根本机制的论述逐渐明确1988年年美国学者Reaven首先提出“Syndrome X”,并认为其基本病理生理机制为胰岛素抵抗1998年年WHO提出MS的工作定义,并强调了IR的核心作用2001年年美国NCEP-ATPIII称其所命名的“MS”植根于IR2003年年美国ACE发表声明直接称其为“胰岛素抵抗综合征”2005年年美国ACE和AACE坚持ACE2003的声明,认为对胰岛素代谢作用的抵抗是促发CVD和T2DM的主要因素2007年年第二届糖尿病前期和代谢综合征国际大会,强调就MS机制而言,最可能的解释是胰岛素抵抗高血压患者中存在胰岛素抵抗的比例高高血压患者中存
5、在胰岛素抵抗的比例高研究研究患者患者例数例数IR比例比例Zavaroni I,et al.1992原发性高血压,接受或未接受降压药物治疗41例(23例接受降压药物治疗,18例为新诊断患者)41%Stefkov K,et al.1993原发性高血压98例47%Lind L,et al.1995原发性高血压,未接受降压药物治疗,无已知糖尿病或空腹高血糖420例27%Iimura O.1996日本原发性高血压,未接受任何药物治疗44例45.4%高血压患者血糖及胰岛素水平均倾向高于正常受试者高血压患者血糖及胰岛素水平均倾向高于正常受试者提示高血压患者存在胰岛素抵抗提示高血压患者存在胰岛素抵抗在高血压患
6、者及正常受试者中进行75gOGTT试验,检测其血浆葡萄糖及胰岛素水平Kotchen TA.Insulin Resistance and Hypertension胰岛素抵抗导致高血压的可能机制胰岛素抵抗导致高血压的可能机制胰岛素抵抗+高胰岛素血症Defronzo RA,et al.Diabetes Vasc Dis Res 2007;4:13-19.内皮素NO合成NE分泌SNS活性VSMC增生细胞膜内外离子(Na+,Ca2+)转运异常高血压RAS激活与IR彼此加剧,形成恶性循环SNS活性水钠潴留 IR可通过促进RAAS激活等途径导致高血压的发生。在这过程中,RAAS激活发挥着至关重要的作用:RA
7、S激活可与IR彼此加剧,形成恶性循环between RAAS and IRCross Talk胰岛素信号通路胰岛素信号通路PI3K途径MAPK途径IRS-1,IRS-2,IRS-3,IRS-4注:IRS:胰岛素受体亚单位Dipl-Pharm SG,et al.Can J Diabetes 2005;29(3):239-245.健康人群:健康人群:RAAS和胰岛素信号系统在血管张力调节中的对话和胰岛素信号系统在血管张力调节中的对话Ko SH,et al.Curr Hypertens Rep.2010;12(4):243-51.between RAAS and IRCross TalkRASS与胰
8、岛素抵抗之间的“对话”uRASS激活促进IRuIR促进RASS激活RAAS激活促进胰岛素抵抗的机制激活促进胰岛素抵抗的机制RAAS激活,Ang升高,通过AT1受体介导:u抑制PI3K途径(主要途径)u激活MAPK途径u减少骨骼肌血流和葡萄糖摄取促进胰岛素抵抗Ang 通过通过AT1受体介导,抑制受体介导,抑制PI3K,激活,激活MAPKKo SH,et al.Curr Hypertens Rep.2010;12(4):243-51.Ang 通过通过AT1受体介导,受体介导,对胰岛素信号通路对胰岛素信号通路PI3K途径产生抑制作用途径产生抑制作用Ang Henriksen EJ,et al.J C
9、ell Physiol 2003;196(1):171-9.Ang 促进胰岛素抵抗的作用位点促进胰岛素抵抗的作用位点胰岛素胰岛素受体+IRS激活,其酪氨酸残基磷酸化PI3K激活:P85和P110Glut-4上调调节葡萄糖摄取及代谢IRS与Grb2结合激活MAPK调节细胞增殖和血管收缩PI3K途径MAPK途径Ang 抑制IRS酪氨酸残基磷酸化Ang 促进IRS与Grb2结合,激活MAPK,促进细胞增殖和血管收缩刺激刺激Ang 抑制PI3K活性Ang 下调Glut-4Henriksen EJ,et al.J Cell Physiol 2003;196(1):171-9.Dipl-Pharm SG,
10、et al.Can J Diabetes 2005;29(3):239-245.Horiuchi M,et al.Endocr J 2006;53(1):1-5.Henriksen EJ,Jacob S.J Cell Physiol.2003;196:171-9.Ang II显著抑制胰著抑制胰岛素刺激的素刺激的IRS-1酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化p 0.05 vs.胰岛素和Ang II治疗的消瘦大鼠;*p 0.05 vs.未治疗消瘦大鼠;p 0.05 vs.胰岛素治疗的消瘦大鼠;p 0.05 vs.Ang II治疗的消瘦大鼠;p 0.05 vs.胰岛素和Ang II治疗的肥胖大鼠;#p 0.05
11、 vs.未治疗肥胖大鼠;p0.05 vs.胰岛素治疗的肥胖大鼠采用15周的雄性Wistar消瘦及肥胖大鼠的胸主动脉作为研究对象,取其平滑肌细胞在DMEM培养液中培养Igarashi M,et al.Diabetes Res Clin Pract 2007;75(3):267-77.AngII显著抑制胰岛素刺激的显著抑制胰岛素刺激的PI3K活性活性*P0.05 vs.AngII及胰岛素治疗的大鼠Carvalheira JB,et al.Endocrinology 2003;144(12):5604-14.PI3K与IRS-1偶联活性增加的倍数PI3K与IRS-2偶联活性增加的倍数0.50.41.
12、03.23.41.81.6研究对象为Zucker大鼠(n=4),给大鼠注射AngII及胰岛素,5min后用免疫沉淀法测定PI3K与IRS-1/2偶联的活性结果:与基础值相比,注射Ang后PI3K与IRS-1及IRS-2偶联的活性分别下降50%及60%;而注射胰岛素后,其活性分别较基础值增加3.2倍及3.4倍。同时给予胰岛素及Ang后,其的活性仅为基础值的1.6倍及1.8倍,明显低于单独注射胰岛素组。说明Ang对PI3K活性具有抑制作用。1.0AngII可刺激可刺激IRS-1/2与与Grb2结合,从而激活结合,从而激活MAPK途径途径*P0.05 vs.AngII治疗的大鼠Carvalheira
13、 JB,et al.Endocrinology 2003;144(12):5604-14.研究对象为雄性Zucker大鼠(n=4),给大鼠注射AngII及胰岛素,5min后用免疫沉淀法测定IRS-1/2与Grb2的结合率1.03.12.85.11.02.72.4RAAS激活减少骨骼肌血流和葡萄糖摄取激活减少骨骼肌血流和葡萄糖摄取RASI可抑制此作用可抑制此作用骨骼肌血流和糖摄取缓激肽一氧化氮ACE抑制剂ARBACE抑制剂血管紧张素 II血管紧张素 I肾素血管紧张素原缓激肽降解产物血管紧张素转换酶Henriksen EJ.Am J Physiol Regul Integr Comp Physio
14、l.2007;293(3):R974-80.between RAAS and IRCross TalkRASS与胰岛素抵抗之间的“对话”uRASS激活促进IRuIR促进RASS激活胰岛素抵抗激活胰岛素抵抗激活RAAS的机制的机制胰岛素抵抗高胰岛素高血糖RAAS激活AngHenriksen EJ.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2007;293(3):R974-80.高胰岛素水平可显著升高血管紧张素原及其产物高胰岛素水平可显著升高血管紧张素原及其产物分离大鼠胸主动脉的血管平滑肌细胞,在细胞培养液中进行培养Kamide K,et al.Hyperten
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