胰岛素抵抗.ppt

1American Diabetes Association.Diabetes Care 1998;21:310314;2Beck-Nielsen H&Groop LC.J Clin Invest 1994;94:17141721.3Bloomgarden ZT.Clin Ther 1998;20:216231.4Reaven P.Phys Rev 1995;75:6679.胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)的定义的定义 insulin resistance（IR）胰岛素抵抗是由遗传和环境因素引起，机体对胰岛素生理胰岛素抵抗是由遗传和环境因素引起，机体对胰岛素生理作用的反应性降低。主要表现为受体后部位对胰岛素的生作用的反应性降低。主要表现为受体后部位对胰岛素的生物反应受损物反应受损1，即胰岛素敏感性降低。主要部位在肝脏、即胰岛素敏感性降低。主要部位在肝脏、肌肉和脂肪组织，使糖耐量受损并最终导致糖尿病。肌肉和脂肪组织，使糖耐量受损并最终导致糖尿病。胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素葡萄糖代谢障葡萄糖代谢障碍碍、高血压、血脂紊乱、高血压、血脂紊乱(wnlun)等，统称代谢综合征。等，统称代谢综合征。4第一页，共二十八页。代谢代谢(dixi)(dixi)综合征综合征同义词同义词胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)(dkng)综合征综合征 Insulin resistance Insulin resistance syndromesyndrome(代谢代谢)X)X综合征综合征(Metabolic)Syndrome X(Metabolic)Syndrome X代谢障碍综合征代谢障碍综合征 Dysmetabolic syndrome Dysmetabolic syndrome多代谢综合征多代谢综合征 Multiple metabolic syndrome Multiple metabolic syndromeExpert panel.JAMA,2001;285(19):2486-2497第二页，共二十八页。WHO（1999）关于代谢）关于代谢(dixi)综合征的工作定义综合征的工作定义基本要求：基本要求：糖调节受损或糖尿病及糖调节受损或糖尿病及/或或胰岛素抵抗（背景人群钳夹试验中葡萄糖摄取率下四分位数以胰岛素抵抗（背景人群钳夹试验中葡萄糖摄取率下四分位数以下下(yxi)）尚有下列尚有下列2个或更多成份：个或更多成份：动脉压增高动脉压增高140/90mmHg血浆血浆TG增高增高1.7mmol/L及及/或低或低HDL-C，男性，男性0.9mmol/L（35mg/dl）,女性女性0.90，女性，女性0.85及及/或或BMI30kg/m2UAE20g/min或白蛋白或白蛋白/肌肝肌肝30mg/g 第三页，共二十八页。NCEP-ATPIII诊断代谢诊断代谢(dixi)综合征的标准综合征的标准具备下列具备下列3个或更多指标个或更多指标空腹血糖110mg/dl 血压(xuy)130/85mmHg甘油三酯150mg/dlHDL-C 男性40mg/dl,女性102cm，女性88cm Clin Cardiol 2002 Mar;25(3):89-90第四页，共二十八页。代谢代谢(dixi)(dixi)综合征的临床表现和异常指标综合征的临床表现和异常指标向心性肥胖向心性肥胖葡萄糖耐受不良葡萄糖耐受不良高血压高血压动脉粥样硬化动脉粥样硬化(ynghu)(ynghu)多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征生化生化(shn hu)(shn hu)指标异常指标异常临床表现临床表现糖类糖类:胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症高血糖高血糖脂类脂类:高甘油三酯高甘油三酯TG低高密度脂蛋白低高密度脂蛋白HDL-C小而致密的低密度脂蛋白小而致密的低密度脂蛋白LDL颗粒颗粒纤维蛋白溶解：纤维蛋白溶解：PAI-1增加增加高高血血糖糖仅仅仅仅是是代代谢谢综综合合征征的的表表现现之之一一第五页，共二十八页。第六页，共二十八页。对胰岛素抵抗的反应对胰岛素抵抗的反应(fnyng):胰腺的胰腺的 -细胞细胞胰岛素抵抗胰岛素抵抗基因基因 环境环境 高胰岛素血症高胰岛素血症(葡萄糖水平正常葡萄糖水平正常)高血糖症高血糖症(胰岛素相对缺乏胰岛素相对缺乏)异常异常 -细胞细胞 正常正常 -细胞细胞 第七页，共二十八页。多种因素导致多种因素导致(dozh)-细胞功能逐渐丧失细胞功能逐渐丧失-细胞(xbo)(PPARg g)高血糖高血糖（葡萄糖毒性（葡萄糖毒性(d xn)）蛋白质蛋白质糖化糖化淀粉样沉积淀粉样沉积胰岛素抵抗脂毒性脂毒性(高高FFA,TG)第八页，共二十八页。2型糖尿病中，胰岛素抵抗和型糖尿病中，胰岛素抵抗和-细胞细胞(xbo)功能障碍功能障碍导致葡萄糖和脂质代谢异常导致葡萄糖和脂质代谢异常 胰腺胰腺(yxin)-细胞细胞 胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)高血糖高血糖 胰岛胰岛-细胞去颗粒化细胞去颗粒化减少胰岛素含量减少胰岛素含量脂肪组织脂肪组织 减少葡萄糖转运，减少葡萄糖转运，降低降低GLUT4活性活性 脂溶解增加脂溶解增加+-血浆胰岛素血浆胰岛素水平降低水平降低 增加葡萄糖输出增加葡萄糖输出 TNF 升高升高 血浆血浆FFA升高升高第九页，共二十八页。Etiology of Insulin ResistanceWeight gain,obesity Circulating FFAThe subnormal biologic response to agiven concentration of insulinGeneticsLipoatrophy,adipokinesPhysical inactivityAgingInsulin ResistanceAdipokines=cytokines secreted by adipose tissue.第十页，共二十八页。遗传性遗传性 获得性获得性 少见突变少见突变 较少运动较少运动 胰岛素受体胰岛素受体 肥胖肥胖 葡萄糖转运子葡萄糖转运子 老龄化老龄化 信号蛋白信号蛋白(dnbi)药物药物 常见形式常见形式 高血糖高血糖 大量未经确认的大量未经确认的 FFA升高升高 胰岛素抵抗胰岛素抵抗第十一页，共二十八页。Etiology of -Cell DysfunctionGeneticsLipotoxicityInadequate compensation for insulin resistance and selective non-responsiveness to glucoseAmyloid accumulationGlucose toxicity Cytokines?Loss of -cell mass?-Cell Failure第十二页，共二十八页。胰岛素分泌和抵抗胰岛素分泌和抵抗(dkng)(dkng)在在2 2型糖尿病演变过程中的变化型糖尿病演变过程中的变化Leslie R.D.G,Molecular Pathogenesis of Diabetes Mellitus,1997第十三页，共二十八页。-细胞功能细胞功能(gngnng)随糖尿病进展而减退随糖尿病进展而减退:UKPDSAdapted from Lebovitz H.Diabetes Rev.1999;7(3):139-153.UKPDS 16.Diabetes.1995;44:1249-1258.虚线表示根据虚线表示根据(gnj)UKPDS的的HOMA资料资料0-6年向前和向后的外推趋势年向前和向后的外推趋势 餐后高血糖餐后高血糖IGT2型糖尿病型糖尿病 I期期2型糖尿病型糖尿病 II期期2型糖尿病型糖尿病III期期诊断诊断(zhndun)后的年数后的年数2510075050-12-10-6-20261014-细胞功能细胞功能(%)诊断时诊断时50%-细胞仍有功能细胞仍有功能第十四页，共二十八页。01234567随机化以后随机化以后(yhu)的年数的年数传统方法传统方法(fngf)(饮食控制饮食控制)磺脲类磺脲类二甲二甲(r ji)双胍双胍020406080100超重超重0204060801001234567-细胞功能细胞功能*(%)非超重非超重-UKPDS:治疗时间延长不能改善治疗时间延长不能改善-细胞功能的细胞功能的措施措施UKPDS 16-细胞功能细胞功能*(%)*按按HOMA.Adapted from UKPDS Group(UKPDS 16).Diabetes.1995;44:1249-1258.0第十五页，共二十八页。UKPDS提示：提示：长期长期血糖控制血糖控制(kngzh)失失控控 UKPDS Group Lancet.1998,352:837-853入选入选(rxun)(rxun)年年数数生活方式(fngsh)格列苯脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素同龄组中数值 6789246810HbA1c(%)0第十六页，共二十八页。UKPDS研究研究(ynji)中的中的HbA1cAdapted from UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.横切面中位数横切面中位数(7.0%和和 7.9%)9876正常正常(zhngchng)范围上限范围上限6.2%00369随机化分组后的年数随机化分组后的年数(nin sh)1218传统治疗组传统治疗组强化治疗组强化治疗组7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%HbA1c中位数中位数(%)6-3第十七页，共二十八页。2型糖尿病型糖尿病.“进行性疾病进行性疾病”UKPDS中病人的中病人的-细胞细胞(xbo)功能进行性减退功能进行性减退020406080100 10 9 8 7 6 5 4 3 2 10123456年数年数(nin sh)-细胞细胞(xbo)功能功能(%)Adapted from UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.6-4难怪治疗会失败难怪治疗会失败第十八页，共二十八页。UK Prospective Diabetes Study Group.Lancet 1998;352:837853.UK Prospective Diabetes Study Group.Diabetes 1995;44:12491258.Bretzel RG,Voigt K&Schatz H.Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998;106:369372.UKPDS结论结论(jiln)提示提示良好的血糖控制可以显著地减少发生微血管并发症的危险良好的血糖控制可以显著地减少发生微血管并发症的危险HbA1C每降低每降低1，微血管并发症可降低，微血管并发症可降低35严格的血糖控制不可以减少发生大血管并发症的危险严格的血糖控制不可以减少发生大血管并发症的危险(P=0.052)2型糖尿病的进展伴随着血糖控制的恶化和型糖尿病的进展伴随着血糖控制的恶化和细胞功能衰竭细胞功能衰竭常用的治疗方法常用的治疗方法(fngf)无一能够延缓疾病进程无一能够延缓疾病进程第十九页，共二十八页。胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏肝脏肝脏肝脏(gnzng)(gnzng)产生葡产生葡产生葡产生葡萄糖萄糖萄糖萄糖内源性胰岛素内源性胰岛素内源性胰岛素内源性胰岛素餐后血糖餐后血糖餐后血糖餐后血糖(xutng)(xutng)空腹血糖空腹血糖空腹血糖空腹血糖典型典型典型典型(dinxng)(dinxng)糖尿病诊断糖尿病诊断糖尿病诊断糖尿病诊断微血管并发症微血管并发症微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症大血管并发症大血管并发症糖尿病的严重程度糖尿病的严重程度糖尿病的严重程度糖尿病的严重程度数年到数数年到数数年到数数年到数十年十年十年十年时间时间时间时间Ramlo-Halsted and Edelman:Clinics of NA Vol.26 P771,1999无症状期2型糖尿病的自然史型糖尿病的自然史糖耐量低减糖耐量低减糖耐量低减糖耐量低减显性糖尿病显性糖尿病显性糖尿病显性糖尿病第二十页，共二十八页。罗格列酮单药长期治疗罗格列酮单药长期治疗(zhlio)(HbA1c)开放的延长期研究开放的延长期研究 8 mg/d(N=175)病人病人(bngrn)用罗格列酮用罗格列酮 8 mg QD或或 4 mg BID治疗至少治疗至少36个月。个月。Study/open-label extension:011,024/084,105.Data on file.GlaxoSmithKline.HbA1c(%)第二十一页，共二十八页。病人病人(bngrn)用罗格列酮用罗格列酮 2 mg BID+格列本脲治疗至少格列本脲治疗至少30个月个月Study/open-label extension:079/112.Data on file.GlaxoSmithKline.罗格列酮罗格列酮 4 mg/d+SU(N=61)HbA1c(%)罗格列酮罗格列酮+磺脲类药物长期治疗磺脲类药物长期治疗开放的延长开放的延长(ynchng)期研究期研究第二十二页，共二十八页。RESULT:半数最大剂量半数最大剂量SU早期加用罗格列酮可早期加用罗格列酮可延缓血糖延缓血糖(xutng)控制失败控制失败ITT 人群人群(rnqn).Data on file,study 135,GlaxoSmithKline.生存生存(shngcn)其分布函数其分布函数周周(1)(1)(5)(7)(3)(2)(3)(2)0.0027 例失败例失败(3)风险比风险比=0.048 P65岁的病人中，岁的病人中，SU+罗格列酮组仅罗格列酮组仅2例病人由于水肿退出治疗例病人由于水肿退出治疗GLIPGLIP+RSG病人病人(%)RESULT:不同程度水肿的发生率不同程度水肿的发生率9-10%的病人在随机分组时有轻度水肿的病人在随机分组时有轻度水肿第二十四页，共二十八页。RESULT:体重体重(tzhng)的改变的改变*所有所有(suyu)随机化的病人随机化的病人Data on file,study 135,GlaxoSmithKline.平均平均(pngjn)体重体重(kg)*周周90.5kg90.9kg88.6 kg93.0 kg第二十五页，共二十八页。文迪雅对白蛋白文迪雅对白蛋白/肌酐比值肌酐比值(bzh)(bzh)的影响的影响格列苯尿格列苯尿(mean dose 10.5 mg/天天)文迪雅文迪雅(8 mg/天天)误差(wch)线=95%CI治疗(zhlio)52 周Adapted from Bakris G.J Hum Hypertens所有患者所有患者(n=121)302520151050ACR的平均变化的平均变化(%)ACR 52周时的平均变化周时的平均变化(%)60504030201003540457080基线微量蛋白尿的患者基线微量蛋白尿的患者(n=30)第二十六页，共二十八页。文迪雅文迪雅 显著降低尿显著降低尿蛋白蛋白(dnbi)(包括微量白蛋包括微量白蛋白白)26.4%与基线与基线(jxin)比较比较的平均值的平均值微量白蛋白尿是终末期肾病和微量白蛋白尿是终末期肾病和心血管疾病的发展心血管疾病的发展(fzhn)标志标志Bakris G,Weston W,Rappaport E,et al.Rosiglitazone produces long-term reductionsin urinary ablumin excretion in type 2 diabetes.Abstract submitted to EASD 1999.第二十七页，共二十八页。内容(nirng)总结1American Diabetes Association.Diabetes Care 1998。胰岛素抵抗的定义 insulin resistance（IR）。主要表现为受体后部位对胰岛素的生物反应受损1，即胰岛素敏感性降低。胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素(yn s)葡萄糖代谢障碍、高血压、血脂紊乱等，统称代谢综合征。糖调节受损或糖尿病及/或。UAE20g/min或白蛋白/肌肝30mg/g第二十八页，共二十八页。