固有免疫研课程.pptx

固有免疫显示三个特点产生于系统发育的早期和出现在宿主抗感染应产生于系统发育的早期和出现在宿主抗感染应 答的初始阶段；答的初始阶段；以抗原非特异性方式识别和清除各种病原体；以抗原非特异性方式识别和清除各种病原体；发生于所有个体和所有的时间段，在抗原入侵发生于所有个体和所有的时间段，在抗原入侵 前已经存在。前已经存在。固有免疫对抗原的识别固有免疫对抗原的识别 参与固有免疫应答的效应分子和细胞参与固有免疫应答的效应分子和细胞固有免疫的效应机制固有免疫的效应机制固有免疫对抗原的识别固有免疫对抗原的识别一、病原体相关分子模式一、病原体相关分子模式二、体液中的模式识别分子二、体液中的模式识别分子三、模式识别受体三、模式识别受体四、四、TollToll样受体及其信号转导样受体及其信号转导一、病原体相关一、病原体相关分子模式分子模式1.1.病原体抗原具有的特点病原体抗原具有的特点 免疫应答通常快而强烈免疫应答通常快而强烈;抗原结构相对简单抗原结构相对简单;不同个体和同一不同个体和同一个体在不同时期，免疫应答方式大致相同。个体在不同时期，免疫应答方式大致相同。2.2.病原体相关分子模式病原体相关分子模式 病原体显示的抗原病原体显示的抗原(成分相对单一、共性、共有和变化较少、成分相对单一、共性、共有和变化较少、赖以生存）赖以生存），统称为病原体相关分子，统称为病原体相关分子模式模式 (pathogen-associated molecular pattern,PAMP),PAMP主要包括两类。主要包括两类。（1）以糖类和脂类为主的细菌胞壁成分）以糖类和脂类为主的细菌胞壁成分（2）病毒产物及细菌胞核成分）病毒产物及细菌胞核成分 3.3.脂多糖脂多糖(lipopolysacchride,LPS)Different immunological mechanisms have evolved to destroy the cell-wall structure of the different group of bacteria.All types have an inner cell membrane and a peptidoglycan wall.Bacterial cell walls病原相关分子模式病原相关分子模式 Excessive release of cytokines,often triggered by the endotoxin(LPS)of Gram-negative bacteria,can lead to diffuse intravascular coagulation with consequent defective clotting,changes in vascular permeability,loss of fluid into the tissue,a fall in blood pressure,circulatory collapse,and haemorrhagic nacrosis,particularly in the gut.Endotoxin shock(lipopolysacchride,LPS)TLR-4二、体液中的模式识别分子二、体液中的模式识别分子1.1.五聚体蛋白五聚体蛋白2.2.甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素3.3.脂多糖识别蛋白脂多糖识别蛋白4.4.识别糖类的预成抗体识别糖类的预成抗体 模模 式式 识识 别别 分分 子子（pattern-recognition molecule,PRM）又又称称为为模模式式识识别别受受体体的的游游离离形形式式，对对抗抗原原的的识识别别同时大多数具有效应功能，参与炎症反应和对病原体清除。同时大多数具有效应功能，参与炎症反应和对病原体清除。胶原主茎CRD45A 螺旋 细菌胞壁五聚体蛋白五聚体蛋白甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素三、模式识别受体三、模式识别受体1.1.甘露糖受体甘露糖受体2.2.清道夫受体清道夫受体3.3.N N甲酰甲硫氨酰肽受体甲酰甲硫氨酰肽受体4.Toll4.Toll样受体和其它相关样受体和其它相关 的胞质模式识别受体的胞质模式识别受体 模式识别受体模式识别受体(pattern-recognition receptor,PRR)和适应性免疫中淋巴细胞受体相比较，和适应性免疫中淋巴细胞受体相比较，PRR有四个特点。全部由胚系基因编码有四个特点。全部由胚系基因编码、普遍表达、普遍表达、引起快速应答和能够识别各种病原体。引起快速应答和能够识别各种病原体。细胞表面的受体分子至少具备两种功能细胞表面的受体分子至少具备两种功能1)与配体的专一性结合和传递识别信号。与配体的专一性结合和传递识别信号。2)信号转导、基因的转录激活产生并分泌多种促信号转导、基因的转录激活产生并分泌多种促炎症因子，放大抗病原体感染的效应。炎症因子，放大抗病原体感染的效应。固有免疫和适应性免疫受体的特性比较固有免疫和适应性免疫受体的特性比较 胚系基因编码胚系基因编码 普遍表达普遍表达 引起快速反应引起快速反应 识别各种病原体识别各种病原体固有免疫固有免疫 适应性免疫适应性免疫 多基因片段编码多基因片段编码 基基因重排因重排 克隆形式分布克隆形式分布 识别多种分子结构识别多种分子结构固有免疫固有免疫 适应性免疫适应性免疫 四、四、TollToll样受体及其信号转导样受体及其信号转导1.1.结构和分布特点结构和分布特点2.TLR2.TLR启动的信号转导启动的信号转导 Toll-like receptors(TLR)and ligandsHolger Kanzler,et al.2007,NATURE MEDICINE,Vol13(5):552-5591.1.结构和分布特点结构和分布特点表达于各种免疫细胞，主要为表达于各种免疫细胞，主要为APCAPC和某些和某些T T细胞细胞。TLR TLR 部位部位 配体配体 配体来源配体来源TLR1 TLR1 胞膜胞膜 三酰脂肽三酰脂肽 分支杆菌分支杆菌TLR2 TLR2 胞膜胞膜 肽聚糖肽聚糖 革兰阳性菌革兰阳性菌 GPIGPI连接蛋白连接蛋白 锥虫锥虫 脂蛋白脂蛋白 分支杆菌分支杆菌 酵母多糖酵母多糖 酵母菌，真菌酵母菌，真菌TLR3 TLR3 胞质胞质 双链双链RNARNA（dsRNAdsRNA）病毒病毒TLR4 TLR4 胞膜胞膜 LPS LPS 革兰阴性菌革兰阴性菌 F F蛋白蛋白 呼吸道合胞病毒（呼吸道合胞病毒（RSVRSV）TLR5 TLR5 胞膜胞膜 鞭毛素鞭毛素 细菌细菌TLR6 TLR6 胞膜胞膜 二酰基脂肽二酰基脂肽 分支杆菌分支杆菌 酵母多糖酵母多糖 酵母菌，真菌酵母菌，真菌TLR7 TLR7 胞质胞质 单链单链RNARNA（ssRNAssRNA）病毒病毒TLR8 TLR8 胞质胞质 单链单链RNARNA（ssRNAssRNA）病毒病毒TLR9 TLR9 胞质胞质 非甲基化非甲基化CpG DNA CpG DNA 细菌细菌*TLR10TLR10和和TLR11TLR11特性未明，未列入表中。特性未明，未列入表中。人人TLR及其主要配体及其主要配体*TLR启动的信号转导途径启动的信号转导途径 TLR与PAMP结合使带有TIR结构域的衔接蛋白MyD88与TLR胞内段TIR结合，并通过同型互作招募IRAK4，后者使IRAK1发生磷酸化并结合TRAF6，形成与胞膜相连的TLR-MyD88-IRAK4-IRAK1-TRAF6复合结构。IRAK1-TRAF6与复合结构分离，结合蛋白激酶复合体TAK1-TAB1-TAB4。活化的TAK1与IRAK1解离使复合体TRAF6-TAK1-TAB1-TAB4 进入胞质溶胶。在泛素连接酶UEV1A和UBC13作用下，TRAF6因泛素化而降解，由三分子组成的复合物TAK-TAB1-TAB4 分别通过磷酸化启动两条信号转导途径。TAK1使IKK复合体磷酸化,后者再使I-B 磷酸化后降解,释放NF-B。NF-B 转位至胞核，激活NF-B依赖性基因。TAK1使MAP 激酶信号途径成份磷酸化后激活转录因子Jun和Jos。Jun和Fos转位至胞核，形成转录因子AP-1,激活MAPK依赖性基因。p56 p50UbMAP激酶JunFosTIRMyD88IRAK4IRAK1TRAF6TAK1IKK复合体复合体p56 p50NF-BI-B泛素化降解泛素化降解TLR AP-1PAMPTIRDDTAK1TAB1 TAB4TRAF6泛素连接酶泛素连接酶IRAK1-TAB1-TAB4复合体复合体2.TLR2.TLR启动的信号转导启动的信号转导 TLR4相关的两种信号途径以及与相关的两种信号途径以及与NLR家族分子家族分子NOD2的相互作用的相互作用 TLR4同源二聚体和IL-14及MD2分子共同组成识别LPS的受体。LPS需先和LPS结合蛋白(LBP)形成复合物再和上述受体结合。带有TIR结构域的衔接蛋白MyD88、TRAM和TRIF可分别与TLR4胞内段TIR结构域以同型互作方式结合，分别启动MyD88依赖性和非依赖性信号转导途径，诱导促炎症细胞因子基因和TNF-基因等激活。MyD88依赖途径还可以与胞质溶胶中NOD样受体（NLR）家族的NOD2分子相互作用，增强对促炎症细胞基因的转录激活。NLR相关信号转导参见图7-9。RICK：受体相互作用丝苏氨酸激酶；IRF3:干扰素节因子；调TRIF:带Toll/IL-1R因子结构域可诱导IFN-的衔接蛋白；TRAM:TRIF相关衔接分子。MD2TLR4LPSIL-14LBPp65p50p65p50TRIFTRAM促炎症细胞因子NOD2NOD2-RICKIRF3MDPIFN-,IFN诱导基因 MyD88非依赖性应答 MyD88依赖性应答早时相NF-B晚时相NF-BMyD88TIR结构域 Excessive release of cytokines,often triggered by the endotoxin(LPS)of Gram-negative bacteria,can lead to diffuse intravascular coagulation with consequent defective clotting,changes in vascular permeability,loss of fluid into the tissue,a fall in blood pressure,circulatory collapse,and haemorrhagic nacrosis,particularly in the gut.Endotoxin shock(lipopolysacchride,LPS)TLR-4TLR7 and TLR9 signalling in plasmacytoid dendritic cells(PDC)C.Guiducci,et al.Journal of Internal Medicine 2008,265;4357参与固有免疫应答的效应分子和细胞参与固有免疫应答的效应分子和细胞一、抗菌蛋白和抗菌肽一、抗菌蛋白和抗菌肽二、补体二、补体三、细胞因子和趋化因子三、细胞因子和趋化因子四、胞内杀菌物质四、胞内杀菌物质五、参与固有免疫应答的细胞五、参与固有免疫应答的细胞一、抗菌蛋白和抗菌肽一、抗菌蛋白和抗菌肽1.1.防御素防御素2.2.溶菌酶溶菌酶3.3.其它的抗菌蛋白和抗菌肽其它的抗菌蛋白和抗菌肽 杀菌肽（杀菌肽（cecropin）又名天蚕素）又名天蚕素 和天蚕抗菌肽（和天蚕抗菌肽（attacin）等）等 病原体 防御素电 场CBCNA片层螺旋环A.昆虫防御素三维结构图。B.吞噬细胞摄入病原体后，包裹防御素的胞质颗粒与吞噬细胞胞膜融合,高浓度防御素释放到胞外间隙中，直接与病原体接触，并行使效应功能。C.大部分防御素为双极分子，藉助其中带阳电的氨基酸侧链（红色）和憎水的氨基酸侧链（色），可在细菌膜生物电场作用下进入质膜。防御素在质膜中聚合并发生构象改变，使质膜张力下降，形成孔洞，病原体因质膜受损而裂介。防御素防御素(defensin)广广泛泛地地存存在在于于各各种种动动物物，对对细细菌菌、真真菌菌和和某某些些有有包包膜膜病毒有杀伤作用。病毒有杀伤作用。溶菌酶溶菌酶(lysozyme)主要溶解主要溶解+菌胞壁。在抗体和补体存在条件下也能溶解菌胞壁。在抗体和补体存在条件下也能溶解-菌胞壁菌胞壁。溶菌酶溶菌酶二、补体二、补体1.1.补体级联反应中的前期事件补体级联反应中的前期事件2.2.补体的效应功能和补体级联反应中补体的效应功能和补体级联反应中的后期事件的后期事件 3.3.补体受体及其生物学功能补体受体及其生物学功能1.1.补体级联反应中的前期事件补体级联反应中的前期事件2.2.补体的效应功能和补体级补体的效应功能和补体级联反应中的后期事件联反应中的后期事件 （1）介导炎症反应）介导炎症反应（2）调理作用）调理作用（3）杀伤作用）杀伤作用受体受体 CDCD命名命名 结构结构 配体配体 细胞分布细胞分布 功能功能CR1 CR1 CD35 160-250kD C3bC4biC3b Mo,MCD35 160-250kD C3bC4biC3b Mo,M,N,B,T,N,B,T,吞噬吞噬,清除免疫复合物清除免疫复合物,多个多个CCPR MBL Er,Eo,FDC CCPR MBL Er,Eo,FDC 促进裂介促进裂介C3bC3b和和C4bC4bCR2 CD21 145kD C3d,C3dgiC3b B,FDC,BCR2 CD21 145kD C3d,C3dgiC3b B,FDC,B激活辅助受体激活辅助受体,EBV,EBV受体受体,多个多个CCPR EBV CCPR EBV 鼻咽上皮细胞鼻咽上皮细胞 生发中心捕获生发中心捕获AgAgCR3 CD11b/CD18 CR3 CD11b/CD18 链链165kD165kD，iC3b,ICAM-1,Mo,MiC3b,ICAM-1,Mo,M,N,NK ,N,NK 吞噬吞噬;作为整合素通过作为整合素通过 2 2链链95kD 95kD 微生物微生物 ICAM-1ICAM-1使白细胞黏附于内使白细胞黏附于内 皮细胞皮细胞CR4 CD11c/CD18 CR4 CD11c/CD18 链链150kD150kD，iC3b Mo,MiC3b Mo,M,N,NK ,N,NK 吞噬，细胞黏附？吞噬，细胞黏附？2 2链链95kD95kDMo,MMo,M,N,B,T,Er,Eo,FDC,NK,N,B,T,Er,Eo,FDC,NK分别指单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、分别指单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、B B细胞、细胞、T T细胞、红细胞、嗜酸粒细胞、细胞、红细胞、嗜酸粒细胞、滤泡树突状细胞、自然杀伤细胞。滤泡树突状细胞、自然杀伤细胞。CCPR:CCPR:补体调控蛋白重复序列。补体调控蛋白重复序列。ICAM-1:ICAM-1:胞间黏附分子胞间黏附分子1 1。EBV:EBEBV:EB病毒。病毒。以以C3片段为配体的主要补体受体片段为配体的主要补体受体3.3.补体受体及其生物学功能补体受体及其生物学功能三、细胞因子和趋化因子三、细胞因子和趋化因子细胞因子：IL-1、TNF-、IL-8和IL-6。（见表7-7）四、胞内杀菌物质四、胞内杀菌物质1.1.活性氧中间物对病原体的作用活性氧中间物对病原体的作用2.2.氧依赖性杀菌途径氧依赖性杀菌途径3.3.一氧化氮相关杀菌途径一氧化氮相关杀菌途径O2O2-H2O2O2*superoxidedismutaseFe2+NADPH氧化酶复合体氧分子吞噬体 -OHHIO病原体过氧化物酶髓性过氧化物酶 溶酶体杀伤吞噬细胞Mediators of antimicrobial and cytotoxic activity of macrophages and neutrophilsROIROI系系统统：产产生生超超氧氧阴阴离离子子（O O2-2-），游游离离羟羟基基（OHOH-），过过氧氧化化氢氢（H H2 2O O2 2）和和单单态态氧氧（1 1O2O2）等等强强性性氧氧 物质，通过氧化作用和细胞毒作用杀灭病原微生物。物质，通过氧化作用和细胞毒作用杀灭病原微生物。RNIRNI系统系统：产生胍氨酸和一氧化氮（：产生胍氨酸和一氧化氮（NONO），），NONO对细菌和肿瘤细胞有杀伤和细胞毒性作用。对细菌和肿瘤细胞有杀伤和细胞毒性作用。五、参与固有免疫应答的细胞五、参与固有免疫应答的细胞 执行固有免疫细胞主要包括：执行固有免疫细胞主要包括：吞噬吞噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞(NK)(NK)、NK TNK T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等。碱性粒细胞和肥大细胞等。中性粒细胞和巨噬细胞表达的受体和表面分子中性粒细胞和巨噬细胞表达的受体和表面分子A.中性粒细胞；B.巨噬细胞；C.活化的巨噬细胞CR4 CR3 Fc受体 清道夫 受体 甘露糖 受体 LPS受体(CD14)聚糖受体 甲酰甲硫氨酰肽受体 葡聚糖受体 甘露糖 受体 Toll样受体 CR3 LPS受体(CD14)清道夫受体 B7分子 MHC I 类分子 TNF-CD40 NO O2 TNF受体 MHC II 类分子 ACBCD56dimCD56dimCD16KIRIL-2/15Rc高细胞毒活性产生少量细胞因子CX3CR1PEN5CXCR1CD56 brightCD16dimCD94-NKG2A IL-2RIL-2/15Rc产生大量细胞因子低细胞毒活性c-kitL选择素highCCR7CD56brightCD56 NKCD56 NK细胞两个亚群的表面分子及特征细胞两个亚群的表面分子及特征固有免疫的效应机制固有免疫的效应机制一、防御屏障一、防御屏障二、炎症反应二、炎症反应 Major events in the inflammatory response.A bacterial infection causes tissue damage with release of various vasoactive and chemotactic factors.These factors induce increased blood flow to the area,increased capillary permeability,and an influx of white blood cells,including phagocytes and lymphocytes,from the blood into the tissues.The serum proteins contained in the exudate have antibacterial properties,and the phagocytes begin to engulf the bacteria.一、防御屏障一、防御屏障1.1.基本屏障基本屏障 指防止病原体入侵的物理屏障和解剖学屏障，是机体指防止病原体入侵的物理屏障和解剖学屏障，是机体抗感染的第一道防线。主要由皮肤和黏膜表皮层组成。抗感染的第一道防线。主要由皮肤和黏膜表皮层组成。结膜、消化道、呼吸道、生殖道的黏膜表面由黏膜层及下结膜、消化道、呼吸道、生殖道的黏膜表面由黏膜层及下方的结缔组织层构成。方的结缔组织层构成。2.2.生理屏障生理屏障 温度（体温和发热）胃酸溶菌酶干扰素和补体等。温度（体温和发热）胃酸溶菌酶干扰素和补体等。3.3.吞噬屏障吞噬屏障 吞噬细胞摄入胞外物质主要有两种形式：胞吞和吞噬。吞噬细胞摄入胞外物质主要有两种形式：胞吞和吞噬。Macrophages can ingest and degrade particulate antigens,including bacteria.(a)Scanning electron micrograph of a macrophage.Note the long pseudopodia extending toward and making contact with bacterial cells,an early step in phagocytosis.(b)Phagocytosis and processing of exogenous antigen by macrophages.Most of the products resulting from digestion of ingested material are exocytosed,but some peptide products may interact with class II MHC molecules,forming complexes that move to the cell surface,where they are presented to TH cells.病病原原体体和和抗抗原原性性异异物物被被杀杀伤伤或或破破坏坏后后，在在各各种种水水解解酶酶的的作作用用下下降降解解，大大部部分分通通过过胞胞吐吐排排出出，一一部部分分被被加加工工成成小小分分子子抗抗原原肽肽，经经MHCMHC分分子子提呈给提呈给T T细胞识别，启动特异性免疫应答。细胞识别，启动特异性免疫应答。二、炎症反应二、炎症反应1.1.炎症介质炎症介质（1）血浆酶介质）血浆酶介质（2）脂类炎症介质）脂类炎症介质2.2.炎症反应炎症反应（1）急性炎症性应答）急性炎症性应答（2）慢性炎症应答）慢性炎症应答组织损伤激活Hageman因子激肽系统纤溶酶纤溶系统凝血系统血纤肽激肽释放酶激肽释放酶原激肽原舒缓激肽血纤蛋白降解血管通透性增加,血管舒张,疼痛,平滑肌收缩血管通透性增加,中性粒细胞趋化补体激活凝血酶血浆酶介质及其在炎症反应中的作用血浆酶介质及其在炎症反应中的作用血管收缩血小板凝集血管通透性增加血管扩张中性粒细胞趋化产生慢反应物质气管平滑肌收缩中性粒细胞趋化血小板凝集嗜酸粒细胞趋化中性粒细胞激活凝血烷前列腺素白三烯 C4D4E4白三烯 B4血小板激活因子前列腺素 G2白三烯 A4花生四烯酸血小板溶解激活因子胞膜磷脂磷脂酶脂加氧酶途径环加氧酶途径脂类炎症介质及其在炎症反应中的作用脂类炎症介质及其在炎症反应中的作用2.2.炎症反应炎症反应（1）急性炎症性应答）急性炎症性应答（2）慢性炎症应答）慢性炎症应答（1）急性炎症性应答）急性炎症性应答(局部反应局部反应)（1）急性炎症性应答）急性炎症性应答(全身急性相反应全身急性相反应)慢性炎症反应慢性炎症反应 慢慢性性炎炎症症的的重重要要特特点点是是巨巨噬噬细细胞胞的的积积累累和和激激活活。这这些些巨巨噬噬细细胞胞所所释释放放的的细细胞胞因因子子刺刺激激成成纤纤维维细细胞胞增增殖殖和和产产生生胶胶原原，使使得得慢慢性性炎炎症症部部位位发发生生纤纤维维化化。慢慢性性炎炎症症还还会会诱诱发发肉肉芽芽肿肿(granuloma)。肉肉芽芽肿肿是是大大量量激激活活的的淋淋巴巴细细胞胞包包绕绕着着一一群群激激活活的的巨巨噬噬细细胞胞，后后者者往往往往藉藉助助胞胞间融合，在肉芽肿核心部位形成多核巨细胞。间融合，在肉芽肿核心部位形成多核巨细胞。