固相有机合成.pptx
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1、1选题选题1有机硅连接体在固相有机合成中的应用有机硅连接体在固相有机合成中的应用选题选题2组合化学的高通量合成策略组合化学的高通量合成策略选题选题3高分子载体上的固相合成高分子载体上的固相合成2固相有机合成经历了几个重要的发展时期固相有机合成经历了几个重要的发展时期:1、20世纪世纪50年代年代离子交换树脂的发展与应用;离子交换树脂的发展与应用;2、20世纪世纪60年代年代固相肽合成的提出与发展;固相肽合成的提出与发展;3、20世纪世纪70年代年代固相过渡金属催化剂的应用;固相过渡金属催化剂的应用;3、20世纪世纪80年代年代各类寡聚型化合物的固相合成,各类寡聚型化合物的固相合成,固相多重合成
2、,固相自动合成仪的应用,分固相多重合成,固相自动合成仪的应用,分-混法合混法合成成OBOP型肽库;型肽库;5、20世纪世纪90年代年代组合化学的全面发展,有机小组合化学的全面发展,有机小分子的固相合成,固相有机试剂以及固相清除剂的分子的固相合成,固相有机试剂以及固相清除剂的应用,天然产物的固相合成,新型固相载体以及应用,天然产物的固相合成,新型固相载体以及Linker多样性的发展,多通道固相自动合成仪的应多样性的发展,多通道固相自动合成仪的应用。用。3 1963 年年Merrifield 发表了肽的固相合成研究,发表了肽的固相合成研究,打破了传统的均相溶液中反应的方法,以固相高打破了传统的均相
3、溶液中反应的方法,以固相高分子支持体作为合成平台,在合成中使用大大过分子支持体作为合成平台,在合成中使用大大过量的试剂,反应结束后通过洗涤除去多余的试剂,量的试剂,反应结束后通过洗涤除去多余的试剂,实现了肽的快速合成,他本人因为此项杰出的工实现了肽的快速合成,他本人因为此项杰出的工作获得了作获得了1984 年的诺贝尔化学奖。固相有机合成年的诺贝尔化学奖。固相有机合成反应产物分离、提纯方法简单,环境污染小,是反应产物分离、提纯方法简单,环境污染小,是一种较理想的合成方法。一种较理想的合成方法。4固相有机合成(固相有机合成(solid-phase organic synthesis,简,简称称SP
4、OS),就是把),就是把反应物或催化剂键合在固相高反应物或催化剂键合在固相高分子载体上分子载体上,生成的,生成的中间产物再与其它试剂进行中间产物再与其它试剂进行单步或多步反应单步或多步反应,生成的化合物连同载体过滤、,生成的化合物连同载体过滤、淋洗,与试剂及副产物分离,这个过程能够多次淋洗,与试剂及副产物分离,这个过程能够多次重复,可以连接多个重复单元或不同单元,重复,可以连接多个重复单元或不同单元,最终最终将目标产物通过解脱试剂从载体上解脱出来将目标产物通过解脱试剂从载体上解脱出来(产(产物脱除反应)。其基本原理如下图所示:物脱除反应)。其基本原理如下图所示:一、固相有机合成基本原理和特点一
5、、固相有机合成基本原理和特点5固相有机合成反应总体上可以分为固相有机合成反应总体上可以分为3类类:(1)反应底物反应底物以共价键和高分子支持体相连以共价键和高分子支持体相连,溶液中溶液中的反应试剂和底物反应的反应试剂和底物反应。反应后反应后产物产物保留在支持体保留在支持体上上,通过过滤、洗涤与反应体系中的其它组分分离,通过过滤、洗涤与反应体系中的其它组分分离,最后将产物从支持体上解离下来得到最终产物最后将产物从支持体上解离下来得到最终产物;(2)反应试剂反应试剂与支持体连接形成固相合成试剂与支持体连接形成固相合成试剂,反应反应底物溶解在溶液相中底物溶解在溶液相中,反应后反应后副产物副产物连接在
6、树脂上,连接在树脂上,而产物留在溶液中而产物留在溶液中,通过过滤、洗涤、浓缩得,通过过滤、洗涤、浓缩得到最终产物到最终产物;(一)固相有机合成反应的分类(一)固相有机合成反应的分类:6(3)将将催化剂催化剂连接在支持体上,得到固相高分子催连接在支持体上,得到固相高分子催化剂化剂。使用这种催化剂可以在反应的任何阶段把催。使用这种催化剂可以在反应的任何阶段把催化剂分离出来,从而控制反应进程,而且这种催化剂分离出来,从而控制反应进程,而且这种催化剂通常还具有更好的稳定性和可循环使用性,因化剂通常还具有更好的稳定性和可循环使用性,因而降低了成本。而降低了成本。(二)固相合成方法的优越性(二)固相合成方
7、法的优越性:(2)易于实现自动化易于实现自动化:固相树脂对于重复性反应步:固相树脂对于重复性反应步骤可以实现自动化,具有工业应用前景骤可以实现自动化,具有工业应用前景;(1)后处理简单后处理简单:通过过滤、洗涤就可以将每一步:通过过滤、洗涤就可以将每一步反应的产物和其它组分分离反应的产物和其它组分分离;7(3)高转化率高转化率:可以通过增大液相或固相试剂的量来:可以通过增大液相或固相试剂的量来促进反应完成或加快反应速率,而不会带来分离操促进反应完成或加快反应速率,而不会带来分离操作的困难;作的困难;(4)催化剂可回收和重复利用催化剂可回收和重复利用:稀有贵重材料:稀有贵重材料(如稀如稀有金属催
8、化剂有金属催化剂)可以连接到固相高分子上来达到回可以连接到固相高分子上来达到回收和重复利用的目的;收和重复利用的目的;(5)控制反应的选择性控制反应的选择性:某些情况下,高分子骨架的:某些情况下,高分子骨架的化学和空间结构可以为连接在高分子上的活性基团化学和空间结构可以为连接在高分子上的活性基团提供特殊的微环境,例如,利用高分子本身的侧链提供特殊的微环境,例如,利用高分子本身的侧链作为取代基团,或利用高分子孔径的结构和大小等,作为取代基团,或利用高分子孔径的结构和大小等,控制反应的立体和空间选择性。控制反应的立体和空间选择性。8二、固相载体二、固相载体固相合成中的组成要素为固相合成中的组成要素
9、为固相载体固相载体、目标化合物目标化合物和和连接体连接体。固相有机合成的研究包括四个方面:固相有机合成的研究包括四个方面:(1)载体载体(support)的选择和应用的选择和应用;(2)载体的载体的功能基化功能基化及其与反应底物结合的及其与反应底物结合的连接基连接基(linker);(3)固相载体上的固相载体上的化学反应及条件优化化学反应及条件优化;(4)产物从固相载体上解离的方法产物从固相载体上解离的方法。9在进行固相有机合成之前,要选择和寻找适宜在进行固相有机合成之前,要选择和寻找适宜的固相载体。通常对载体的要求有以下几点的固相载体。通常对载体的要求有以下几点(一)固相载体的要求(一)固相
10、载体的要求(1)不溶于普通的有机溶剂;不溶于普通的有机溶剂;(2)有一定的刚性和柔性;有一定的刚性和柔性;(3)要能比较容易功能基化,有较高的功能基化要能比较容易功能基化,有较高的功能基化度,功能基的分布较均匀;度,功能基的分布较均匀;(4)聚合物功能基应容易被试剂分子所接近聚合物功能基应容易被试剂分子所接近;(5)在固相反应中不发生副反应;在固相反应中不发生副反应;(6)机械稳定性好,不易破损;机械稳定性好,不易破损;(7)能通过简单、经济和转化率高的反应进行再能通过简单、经济和转化率高的反应进行再生,重复使用。生,重复使用。10(二)载体材料的类型(二)载体材料的类型根据骨架的主要成分可分
11、为:根据骨架的主要成分可分为:有机载体:有机载体:苯乙烯苯乙烯-二乙烯基苯交联树脂:二乙烯基苯交联树脂:PS-DVB,简称聚苯,简称聚苯乙烯树脂;乙烯树脂;TentaGel 树脂树脂:在交联聚苯乙烯:在交联聚苯乙烯PS树脂上接枝聚乙树脂上接枝聚乙二醇二醇PEG,得到的这种树脂称为,得到的这种树脂称为TentaGel树脂,树脂,TentaGel树脂可在末端羟基位上引入带有各种功能树脂可在末端羟基位上引入带有各种功能基的连接桥,形成一个系列载体基的连接桥,形成一个系列载体;PolyHIPE 树脂树脂:高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接:高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多孔枝的多孔PSDVB树脂;树脂
12、;聚丙烯酰胺树脂聚丙烯酰胺树脂;PEGA 树脂树脂:丙烯酰胺丙基:丙烯酰胺丙基-PEG-N,N-二甲基丙烯二甲基丙烯酰胺;酰胺;11 在有机类载体中,由于聚苯乙烯树脂具有价廉在有机类载体中,由于聚苯乙烯树脂具有价廉易得、易于功能基化、稳定性好等诸多优势而成为易得、易于功能基化、稳定性好等诸多优势而成为目前应用最多的高分子载体。目前应用最多的高分子载体。无机载体:无机载体:包括包括硅胶、氧化铝硅胶、氧化铝等。等。根据载体的物理形态,又可分为:根据载体的物理形态,又可分为:线型、交联凝胶型、大孔大网型线型、交联凝胶型、大孔大网型等。等。12131、聚苯乙烯(聚苯乙烯(PS)类载体)类载体Merri
13、field 树脂就属于此类。它是一种低交联的树脂就属于此类。它是一种低交联的凝胶型珠体。凝胶型聚苯乙烯树脂通常用凝胶型珠体。凝胶型聚苯乙烯树脂通常用1%或或2%二乙烯苯交联。一般说来,二乙烯苯交联。一般说来,凝胶型聚苯乙烯凝胶型聚苯乙烯树脂树脂在在有机溶剂中有机溶剂中有较好的溶胀性并具有较高有较好的溶胀性并具有较高的负载量的负载量,但是,但是机械性能和热稳定性较差机械性能和热稳定性较差,所,所以它们不适合连续装柱方式操作,反应温度不以它们不适合连续装柱方式操作,反应温度不能超过能超过100。另外还有另外还有大孔型树脂大孔型树脂,它具有,它具有较高的交联度,较高的交联度,机械稳定性好机械稳定性好
14、,在溶剂中溶胀度低,但是负载在溶剂中溶胀度低,但是负载量较小。量较小。1415 为了使固液非均相反应能顺利进行,为了使固液非均相反应能顺利进行,载体树载体树脂需要在溶剂中具有足够的溶胀性脂需要在溶剂中具有足够的溶胀性,交联度过高,交联度过高的的PS-DVB 树脂显然不能满足固液反应对树脂溶胀树脂显然不能满足固液反应对树脂溶胀性的要求,所以性的要求,所以低交联度的聚苯乙烯低交联度的聚苯乙烯(1%2%二二乙烯苯交联乙烯苯交联)最适宜作固相合成载体最适宜作固相合成载体。此交联度的。此交联度的聚苯乙烯树脂在很多溶剂聚苯乙烯树脂在很多溶剂(如甲苯、二氯甲烷、如甲苯、二氯甲烷、DMF 等等)中的溶胀性都很
15、好。中的溶胀性都很好。交联聚苯乙烯树脂一般采用悬浮聚合法合成,交联聚苯乙烯树脂一般采用悬浮聚合法合成,通过控制工艺参数如反应器的几何尺寸、搅拌方通过控制工艺参数如反应器的几何尺寸、搅拌方式和搅拌速率等,可以得到合适粒径的珠状颗粒,式和搅拌速率等,可以得到合适粒径的珠状颗粒,无需任何后续形状加工,即可直接用作固相合成无需任何后续形状加工,即可直接用作固相合成载体树脂。载体树脂。16在固相合成过程中,要将目标化合物连接到固相在固相合成过程中,要将目标化合物连接到固相载体上,高聚物骨架上必须带有活性化学官能团。载体上,高聚物骨架上必须带有活性化学官能团。在聚苯乙烯骨架上引入活性化学官能团的方法主在聚
16、苯乙烯骨架上引入活性化学官能团的方法主要有两种要有两种:(1)对高聚物骨架进行化学修饰对高聚物骨架进行化学修饰;(2)用带有化学活性基团的单体与苯乙烯、二乙烯用带有化学活性基团的单体与苯乙烯、二乙烯苯共聚苯共聚。17通常所用的通常所用的Merrifield 树脂是将树脂是将PS-DVB 树脂中苯树脂中苯环进行环进行氯甲基化氯甲基化后得到的树脂,其制备方法是在后得到的树脂,其制备方法是在四氯化锡或二氯化锌的催化下,用氯甲醚处理四氯化锡或二氯化锌的催化下,用氯甲醚处理PS-DVB 树脂即可实现氯甲基化树脂即可实现氯甲基化(见图见图2)。但是,氯甲基化试剂氯甲醚有致癌作用,且氯甲基但是,氯甲基化试剂
17、氯甲醚有致癌作用,且氯甲基化过程难于控制氯含量,是一种潜在的麻烦。化过程难于控制氯含量,是一种潜在的麻烦。18改进的氯甲基化方法是:改进的氯甲基化方法是:采用适量的采用适量的p-氯甲基苯乙氯甲基苯乙烯作为官能团衍生单体,用过氧化苯甲酰作为引发烯作为官能团衍生单体,用过氧化苯甲酰作为引发剂,与苯乙烯、二乙烯苯于剂,与苯乙烯、二乙烯苯于80 左右悬浮共聚左右悬浮共聚(见见图图3)。该方法克服了用氯甲醚氯甲基化的缺点。该方法克服了用氯甲醚氯甲基化的缺点,同时可以有效地控制苄基氯的含量。同时可以有效地控制苄基氯的含量。其它比较常用的其它比较常用的PS-DVB 类树脂还有氨甲基树脂和类树脂还有氨甲基树脂
18、和羟甲基树脂等,两者皆从羟甲基树脂等,两者皆从Merrifield 树脂衍生得到树脂衍生得到19聚苯乙烯载体由于骨架结构完全疏水,在合成水溶聚苯乙烯载体由于骨架结构完全疏水,在合成水溶性多肽时,随肽链长度的增长,兼容性越来越差,性多肽时,随肽链长度的增长,兼容性越来越差,肽链间容易形成氢键使肽链折迭,造成缺序和截序。肽链间容易形成氢键使肽链折迭,造成缺序和截序。因此一般因此一般只适用于合成五个氨基酸残基以下的肽只适用于合成五个氨基酸残基以下的肽。20TentaGel 树树脂脂是是德德国国聚聚合合物物公公司司Rapp Polymer Gmbh 的的一一类类固固相相合合成成树树脂脂产产品品的的商商
19、标标。事事实实上上,TentaGel 树树脂脂是是聚聚乙乙二二醇醇(PEG)接接枝枝改改性性的的PS-DVB 树树脂脂,结结构构见见图图8,其其PEG链链末末端端包包含含具具有有反反应应活活性性的的 基基 团团,可可 以以 作作 为为 固固 相相 载载 体体 的的 衍衍 生生 官官 能能 团团2、TentaGel 树脂树脂21POEPOE是乙烯是乙烯-辛烯共聚体,最常用的增韧剂。辛烯共聚体,最常用的增韧剂。22聚乙二醇(聚乙二醇(PEG)树脂很早就被用作载体来合成多)树脂很早就被用作载体来合成多肽,聚乙二醇在许多溶剂中可溶,从而形成均相反肽,聚乙二醇在许多溶剂中可溶,从而形成均相反应体系,但产
20、物不易分离提纯。应体系,但产物不易分离提纯。它在水、甲醇、乙腈、二氯甲烷和它在水、甲醇、乙腈、二氯甲烷和DMF 中有相当高中有相当高的溶胀体积(的溶胀体积(46ml/g)。)。烷烃和醚烷烃和醚可以破坏它的凝可以破坏它的凝胶相。在固相有机合成多肽库中使用较多。这种树脂胶相。在固相有机合成多肽库中使用较多。这种树脂增加了极性试剂的可接近性(增加了极性试剂的可接近性(accessibility)。)。反应大反应大多数在无水介质中进行。多数在无水介质中进行。该树脂在高压下稳定,该树脂在高压下稳定,适于适于装柱进行流动反应装柱进行流动反应,但其,但其在强酸和强亲核试剂中及高在强酸和强亲核试剂中及高温下侧
21、链易裂解温下侧链易裂解。另外,此树脂与普通。另外,此树脂与普通PS 树脂相比,树脂相比,负载量低、价格贵、机械强度低负载量低、价格贵、机械强度低。23 由于由于PS-DVB 树脂在极性溶剂中的溶胀性不好,树脂在极性溶剂中的溶胀性不好,限制了其在固相有机合成中的应用范围。为此,限制了其在固相有机合成中的应用范围。为此,基于基于PEG有较宽的溶解度分布,通过引入有较宽的溶解度分布,通过引入PEG链链接枝改性后得到的接枝改性后得到的TentaGel 树脂在大多数溶剂树脂在大多数溶剂(如如二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、DMF、甲醇、甲醇、水等水等)中的溶胀性都很好。中
22、的溶胀性都很好。在在PS-DVB 树脂上接枝树脂上接枝PEG链可以起到以下三链可以起到以下三方面的作用:方面的作用:(1)改善改善PS-DVB 树脂在极性溶剂中的溶胀性树脂在极性溶剂中的溶胀性;(2)作为隔离单元作为隔离单元(Spacer),使一系列的固相合成,使一系列的固相合成反应远离聚苯乙烯骨架,减小固相载体对化学反反应远离聚苯乙烯骨架,减小固相载体对化学反应的影响应的影响;(3)改变聚苯乙烯骨架复杂的电子效应,从而改变改变聚苯乙烯骨架复杂的电子效应,从而改变切割步骤的反应条件切割步骤的反应条件2425虽然虽然TentaGel 树脂作为固相载体具有诸多优点,但研究发树脂作为固相载体具有诸多
23、优点,但研究发现产物很现产物很容易受到容易受到PEG碎片的污染碎片的污染。为此,人们寻求结构。为此,人们寻求结构更具稳定刚性的接枝更具稳定刚性的接枝PEG链的聚苯乙烯树脂,链的聚苯乙烯树脂,ArgoGel 树树脂脂(见图见图9a)和和NovaGel 树脂树脂(见图见图9b)就是这样的例子。它们就是这样的例子。它们的结构与的结构与TentaGel 树脂略有不同,树脂略有不同,ArgoGel 树脂树脂的的PEG链链通过稳定的叔碳原子与聚苯乙烯链连接通过稳定的叔碳原子与聚苯乙烯链连接,而,而NovaGel 树脂树脂PEG接枝率接枝率较低。较低。263、PolyHIPE 树脂树脂PolyHIPE 树脂
24、是高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多树脂是高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多孔孔PS-DVB 树脂,其结构是树脂,其结构是PS-DVB 与聚丙烯酰胺材料键合,与聚丙烯酰胺材料键合,得到负载量达得到负载量达5mmol/g 的双骨架树脂。它的骨架多孔率达的双骨架树脂。它的骨架多孔率达90%,目的是为了满足连续流动合成的需要。,目的是为了满足连续流动合成的需要。4、聚丙烯酰胺树脂、聚丙烯酰胺树脂以以N,N-二甲基丙烯酰胺为骨架,以二甲基丙烯酰胺为骨架,以N,N-双烯丙酰基乙二胺双烯丙酰基乙二胺为交联剂,并进行官能团化得到一种带伯胺功能基的树脂。这为交联剂,并进行官能团化得到一种带伯胺功能基的树脂
25、。这种树脂种树脂可在极性溶剂中溶胀,而在极性较小的溶剂如二氯甲烷可在极性溶剂中溶胀,而在极性较小的溶剂如二氯甲烷中则溶胀很小中则溶胀很小。用更加亲脂性的。用更加亲脂性的N-丙烯酰基吡咯烷酮取代丙烯酰基吡咯烷酮取代N,N-二甲基丙烯酰胺制备的聚合物,可在甲醇,乙醇,二甲基丙烯酰胺制备的聚合物,可在甲醇,乙醇,2,2,2-三三氟乙醇,异丙醇,乙酸和水中溶胀,在氟乙醇,异丙醇,乙酸和水中溶胀,在CH2Cl2 中也溶胀得很中也溶胀得很好好275、PEGA 树脂(丙烯酰胺丙基树脂(丙烯酰胺丙基-PEG-N,N-二甲基丙二甲基丙烯酰胺)烯酰胺)这是这是PEG 树脂的衍生物,它有一个高度支化的高分子骨架,树
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