第二十八章胰岛素及降血糖药.ppt

第二十八章第二十八章 胰岛素及降血糖药胰岛素及降血糖药第一页，共四十二页。胰 腺第二页，共四十二页。胰岛胰岛第三页，共四十二页。1.A 1.A 高血糖素高血糖素 升血糖升血糖2.2.B B 胰岛素胰岛素 降血糖降血糖3.3.D D 生长抑素生长抑素 调节调节(tioji)(tioji)(tioji)(tioji)A AB B等细胞等细胞4.PP4.PP 胰多肽胰多肽 抑制抑制 胃肠运动胃肠运动 胆囊收缩胆囊收缩 胰液分泌胰液分泌胰岛细胞胰岛细胞(xbo)(xbo)第四页，共四十二页。第五页，共四十二页。糖尿病糖尿病 糖尿病是一种全身慢性代谢性疾病。糖尿病是一种全身慢性代谢性疾病。在遗传和环境因素共同作用下，是由在遗传和环境因素共同作用下，是由于胰岛素分泌绝对或于胰岛素分泌绝对或/和相对不足，胰和相对不足，胰岛素的生物效应降低，引起的以岛素的生物效应降低，引起的以高血糖高血糖为为特征的一组代谢特征的一组代谢(dixi)(dixi)病。病。持续的高血糖会引起多器官的损害、功能持续的高血糖会引起多器官的损害、功能异常或衰竭，如眼、肾脏、神经、心、脑、异常或衰竭，如眼、肾脏、神经、心、脑、肾及血管等的病理改变。肾及血管等的病理改变。第六页，共四十二页。病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变(g(g ibin)ibin)有关有关有关有关 症状症状症状症状(zhngzhung)(zhngzhung)是是是是“三多一少三多一少三多一少三多一少”，即多饮、多尿、多食及消瘦。，即多饮、多尿、多食及消瘦。，即多饮、多尿、多食及消瘦。，即多饮、多尿、多食及消瘦。临床特征临床特征临床特征临床特征 糖耐量降低，血糖过高，糖尿等糖耐量降低，血糖过高，糖尿等糖耐量降低，血糖过高，糖尿等糖耐量降低，血糖过高，糖尿等 第七页，共四十二页。型糖尿病-胰岛素依赖性糖尿病（insulin dependent diabetes mellitus，IDDM）型糖尿病-非胰岛素依赖型糖尿病non-insulin dependent diabetes mellitus NIDDM）第八页，共四十二页。第九页，共四十二页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)原原则则合理控制血糖合理控制血糖有效有效(yuxio)(yuxio)预防治疗并发症预防治疗并发症第十页，共四十二页。第一节第一节 胰岛素胰岛素 由胰岛由胰岛B B细胞分泌，由两条多肽链组细胞分泌，由两条多肽链组成的酸性蛋白质。成的酸性蛋白质。药用胰岛素多从猪、牛的胰腺药用胰岛素多从猪、牛的胰腺(yxin)(yxin)提取。可成提取。可成 为抗原引起过敏反应。为抗原引起过敏反应。目前通过目前通过DNADNA重组技术人工合成胰岛重组技术人工合成胰岛素，也可将猪胰岛素改造获得人胰岛素。素，也可将猪胰岛素改造获得人胰岛素。皮下注射为主皮下注射为主第十一页，共四十二页。【药动学药动学】第十二页，共四十二页。靶器官：靶器官：肝脏肝脏(gnzng)(gnzng)骨骼肌骨骼肌 脂肪组织脂肪组织糖代谢糖代谢脂肪代谢脂肪代谢蛋白质代谢蛋白质代谢长时间作用长时间作用其他其他【药理作用药理作用】第十三页，共四十二页。1.1.胰胰岛岛素素能能使使GLUTGLUT从从细细胞胞内内重重新新分分布布到到细细胞胞膜膜，增增加加转转运运体体的的合合成成并并且且提提高高其其活活性性，促促进进全全身身组组织织对对葡葡萄萄糖糖的的摄摄取取(shq)(shq)(shq)(shq)和和利利用用，抑抑制制糖糖原原分分解和糖异生，使解和糖异生，使血糖降低。食物食物 氧化分解氧化分解 肝糖原肝糖原 糖原合成糖原合成 糖异生糖异生 转变成脂肪、氨基酸转变成脂肪、氨基酸血糖80120 mg%糖原分解和糖异生 葡萄糖酵解和氧化葡萄糖转运糖原合成糖转变为脂肪血糖去路 血糖来源血糖血糖第十四页，共四十二页。2.2.脂肪代谢脂肪代谢：促进合成：促进合成,抑制分解抑制分解游离游离(yul)(yul)(yul)(yul)脂肪酸和酮体生成减少脂肪酸和酮体生成减少3.3.核酸、核酸、蛋白质代谢蛋白质代谢：抑制分解、促进合成：抑制分解、促进合成钾离子转运：激活钾离子转运：激活NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶酶,促促K K+内流内流,增增高细胞内高细胞内K K+浓度。浓度。4.4.长时间作用长时间作用：影响基因转录。：影响基因转录。5 5 其其他他作作用用：加加快快心心率率、加加强强心心肌肌收收缩缩、减减少肾血流少肾血流第十五页，共四十二页。细胞细胞(xbo)外外细胞细胞(xbo)内内IRS-1IRS-1酪氨酸激酶酪氨酸激酶(jmi)(jmi)活性域活性域(内含酪氨酸蛋白激酶内含酪氨酸蛋白激酶tyrosine tyrosine protein kinase,TPK)protein kinase,TPK)ATPTyrTyrP生物效应生物效应ADPP胰岛素结合位点胰岛素结合位点胰岛素胰岛素胰岛素受体结构及信号转导示意图胰岛素受体结构及信号转导示意图PPP作用机制作用机制【作用机制作用机制】第十六页，共四十二页。临床临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)应应用用I I型糖尿病型糖尿病IIII型糖尿病型糖尿病:饮食控制或口服降血糖药无效者。饮食控制或口服降血糖药无效者。发生各种急性或严重并发症的糖尿病发生各种急性或严重并发症的糖尿病合并重度感染、消耗性疾病合并重度感染、消耗性疾病(jbng)(jbng)、妊娠、分娩创伤、妊娠、分娩创伤 等的各型糖尿病。等的各型糖尿病。【临床临床(ln chun)(ln chun)应用应用】1.1.糖尿病糖尿病第十七页，共四十二页。2.其他其他(qt)(qt)：高钾血症高钾血症极化液治疗早期心梗、细胞内低极化液治疗早期心梗、细胞内低K+者：者：防治心梗、心肌缺血等的心律防治心梗、心肌缺血等的心律 失常失常第十八页，共四十二页。表表28-1 P385【制剂制剂(zhj)(zhj)】第十九页，共四十二页。注射注射(zhsh)(zhsh)(zhsh)(zhsh)部位部位选择选择脂肪脂肪(zhfng)(zhfng)(zhfng)(zhfng)组织较多的注射部位。组织较多的注射部位。臀后部臀后部大腿外上方大腿外上方腹部（离脐腹部（离脐1 1厘米之外）厘米之外）臂部臂部第二十页，共四十二页。无针注射器无针注射器无针注射器无针注射器是一种通过压力注是一种通过压力注是一种通过压力注是一种通过压力注射的设备，它的原理是通过高射的设备，它的原理是通过高射的设备，它的原理是通过高射的设备，它的原理是通过高压使液体药品通过一个极细的压使液体药品通过一个极细的压使液体药品通过一个极细的压使液体药品通过一个极细的孔后，产生一个液体柱，穿透孔后，产生一个液体柱，穿透孔后，产生一个液体柱，穿透孔后，产生一个液体柱，穿透皮肤喷射到皮下。它的优点是皮肤喷射到皮下。它的优点是皮肤喷射到皮下。它的优点是皮肤喷射到皮下。它的优点是消除了被注射者对针头消除了被注射者对针头消除了被注射者对针头消除了被注射者对针头(zhntu)(zhntu)的恐惧，消除了疼痛。无针注的恐惧，消除了疼痛。无针注的恐惧，消除了疼痛。无针注的恐惧，消除了疼痛。无针注射技术在欧美国家百年前就已射技术在欧美国家百年前就已射技术在欧美国家百年前就已射技术在欧美国家百年前就已诞生，但没有被大量应用，现诞生，但没有被大量应用，现诞生，但没有被大量应用，现诞生，但没有被大量应用，现在它的体积制造的很小，而且在它的体积制造的很小，而且在它的体积制造的很小，而且在它的体积制造的很小，而且注射效果也大大提高。注射效果也大大提高。注射效果也大大提高。注射效果也大大提高。第二十一页，共四十二页。胰岛素应用胰岛素应用(yngyng)(yngyng)的注意事项的注意事项餐前餐前2030分钟注射分钟注射注射后注射后30分钟必须分钟必须进食进食经常经常更换更换(gnhun)(gnhun)注射部位注射部位注射剂量要注射剂量要准确准确养成养成监测监测血糖的好习惯血糖的好习惯第二十二页，共四十二页。1.1.低血糖反应低血糖反应低血糖反应低血糖反应 最重要和最常见的不良反应最重要和最常见的不良反应最重要和最常见的不良反应最重要和最常见的不良反应.胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素-过量、未按时进餐或运动过多所致。过量、未按时进餐或运动过多所致。过量、未按时进餐或运动过多所致。过量、未按时进餐或运动过多所致。-血糖血糖血糖血糖3.5mmol/L3.5mmol/L3.5mmol/L3.5mmol/L，饥饿、出汗、心悸、头痛，饥饿、出汗、心悸、头痛，饥饿、出汗、心悸、头痛，饥饿、出汗、心悸、头痛，情绪情绪情绪情绪(qng x)(qng x)(qng x)(qng x)不稳不稳不稳不稳 -及早发现，严重者立即注射及早发现，严重者立即注射及早发现，严重者立即注射及早发现，严重者立即注射50%50%50%50%葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖 -鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷病昏迷病昏迷病昏迷【不良反应不良反应】第二十三页，共四十二页。2.2.2.2.过敏反应过敏反应过敏反应过敏反应：异源蛋白和制剂不纯所致异源蛋白和制剂不纯所致异源蛋白和制剂不纯所致异源蛋白和制剂不纯所致 3.3.3.3.胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)(dkng)(dkng)(dkng)定义定义定义定义 分类分类分类分类 急性型急性型急性型急性型 慢性型慢性型慢性型慢性型第二十四页，共四十二页。胰岛素抵抗(dkng)(dkng)（又称耐受性）急性抵抗性（急性抵抗性（acute resistanceacute resistance）：）：常由于机体处于应激状态所致(su zh)。-血中抗胰岛素物质。-pH胰岛素和胰岛素受体亲和力。-酮症酸中毒妨碍葡萄糖的摄取和利用，胰岛 素作用锐减，需短时间增加胰岛素剂量数百 甚至数千单位。-治疗：消除诱因并在短时间内增加Ins用量第二十五页，共四十二页。慢性抵抗性（慢性抵抗性（慢性抵抗性（慢性抵抗性（chronic resistancechronic resistancechronic resistancechronic resistance）：）：）：）：临床上常指每日需用临床上常指每日需用Ins200U Ins200U 以上，且无并发症者以上，且无并发症者 -受体前异常受体前异常(ychng)(ychng)（抗体产生）：体内产生了抗（抗体产生）：体内产生了抗InsIns抗抗 体，其与体，其与InsIns结合后，妨碍结合后，妨碍InsIns向靶位转运。向靶位转运。可用免疫抑制剂或改用人胰岛素可用免疫抑制剂或改用人胰岛素 -受体数目减少：高受体数目减少：高InsIns血症、老年，肥胖，肢血症、老年，肥胖，肢 端肥大症及尿毒症时，靶细胞上的端肥大症及尿毒症时，靶细胞上的InsIns受体数受体数 目减少；酸中毒时受体与目减少；酸中毒时受体与InsIns亲和力下降。亲和力下降。-受体后失常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统以及受体后失常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统以及 某些酶系统失常。某些酶系统失常。-可换用其它动物可换用其它动物InsIns或改用高纯度或改用高纯度InsIns，并适当，并适当 调整剂量。调整剂量。第二十六页，共四十二页。4.4.其他其他脂肪(zhfng)(zhfng)萎缩第二十七页，共四十二页。第二节第二节 口服口服(kuf)(kuf)降糖药降糖药第二十八页，共四十二页。糖尿病口服药物治疗糖尿病口服药物治疗(zhlio)(zhlio)的种类的种类增加胰岛素分泌量和速度：增加胰岛素分泌量和速度：磺脲类、非磺脲类胰磺脲类、非磺脲类胰岛素促泌剂岛素促泌剂 减少减少(jinsho)(jinsho)肝糖产生：肝糖产生：双胍类双胍类 改变营养物质在消化道的吸收：改变营养物质在消化道的吸收：糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 增加胰岛素敏感性：增加胰岛素敏感性：噻唑烷二酮类、双胍类、微量元噻唑烷二酮类、双胍类、微量元素素 减少胰岛素的降解：减少胰岛素的降解：胰岛素降解抑制剂胰岛素降解抑制剂第二十九页，共四十二页。口服(kuf)(kuf)降糖药物 磺脲类磺脲类 双胍类双胍类 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂 其他：微量元素、胰岛素降解抑制剂、胰岛素分其他：微量元素、胰岛素降解抑制剂、胰岛素分泌强化药、脂质代谢调节泌强化药、脂质代谢调节(tioji)(tioji)药、减肥药、升糖药、减肥药、升糖激素拮抗药、中草药等激素拮抗药、中草药等第三十页，共四十二页。各类口服降糖药的作用(zuyng)(zuyng)部位诺诺和和龙龙(瑞瑞格格列列奈奈)磺脲类磺脲类胰胰 腺腺(yxin(yxin)胰胰岛岛素素分分泌泌(fnm)(fnm)受损受损葡萄糖葡萄糖葡葡萄萄糖糖苷苷酶抑制剂酶抑制剂 肠道肠道高血糖高血糖HGPHGP肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂第三十一页，共四十二页。理想(lxing)(lxing)降糖药 促进胰岛素的分泌，而不增加促进胰岛素的分泌，而不增加B B细胞胰岛素的合成细胞胰岛素的合成（主要机制（主要机制(jzh)(jzh)）。）。长期治疗有改善周围组织胰岛素敏感性、增加胰岛素长期治疗有改善周围组织胰岛素敏感性、增加胰岛素受体数量和胰岛素与其受体的结合。受体数量和胰岛素与其受体的结合。增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性，增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性，减少肝糖产生。减少肝糖产生。第三十三页，共四十二页。一、促胰岛素分泌一、促胰岛素分泌(fnm)(fnm)剂剂（一）磺酰脲类（一）磺酰脲类（一）磺酰脲类（一）磺酰脲类 1942194219421942年年年年JanbonJanbonJanbonJanbon及同事注意到某些磺胺药可使实验动物及同事注意到某些磺胺药可使实验动物及同事注意到某些磺胺药可使实验动物及同事注意到某些磺胺药可使实验动物产生低血糖。这些观察很快展开，产生低血糖。这些观察很快展开，产生低血糖。这些观察很快展开，产生低血糖。这些观察很快展开，1-1-1-1-丁基丁基丁基丁基-3-3-3-3磺酰脲磺酰脲磺酰脲磺酰脲（氨磺丁脲）成为第一个治疗糖尿病的临床有效（氨磺丁脲）成为第一个治疗糖尿病的临床有效（氨磺丁脲）成为第一个治疗糖尿病的临床有效（氨磺丁脲）成为第一个治疗糖尿病的临床有效的磺酰脲类药物。该药物后来由于的磺酰脲类药物。该药物后来由于的磺酰脲类药物。该药物后来由于的磺酰脲类药物。该药物后来由于(yuy)(yuy)(yuy)(yuy)对骨髓的对骨髓的对骨髓的对骨髓的不良反应而停用。但它却导致整个磺酰脲类的发不良反应而停用。但它却导致整个磺酰脲类的发不良反应而停用。但它却导致整个磺酰脲类的发不良反应而停用。但它却导致整个磺酰脲类的发展。该类药物中第一个广泛应用的甲苯磺丁脲，展。该类药物中第一个广泛应用的甲苯磺丁脲，展。该类药物中第一个广泛应用的甲苯磺丁脲，展。该类药物中第一个广泛应用的甲苯磺丁脲，在在在在20202020世纪世纪世纪世纪50505050年代早期开始用于年代早期开始用于年代早期开始用于年代早期开始用于2 2 2 2型糖尿病。此后约有型糖尿病。此后约有型糖尿病。此后约有型糖尿病。此后约有20202020种此类药物应用于世界范围内。种此类药物应用于世界范围内。种此类药物应用于世界范围内。种此类药物应用于世界范围内。第三十四页，共四十二页。【品种品种(pnzhng)(pnzhng)】甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲糖宁）氯磺丙脲（chlorpropamide,P-607）格列本脲（glibenclamide,优降糖）格列喹酮（gliqridone,糖适平）格列齐特（gliclazide,甲磺吡脲,达美康)格列吡嗪（glipizide,瑞易宁）格列波脲（glibormuride,克糖利）格列美脲（glimepiride）【化学结构化学结构】共同共同(gngtng)(gngtng)的结构是的结构是磺酰脲磺酰脲，只是两端侧链，只是两端侧链不同不同 第三十五页，共四十二页。【药动学药动学】吸收：在胃肠道吸收迅速完全吸收：在胃肠道吸收迅速完全分布：与血浆蛋白结合率高（分布：与血浆蛋白结合率高（9099%9099%）代谢：在肝脏氧化代谢：在肝脏氧化(ynghu)(ynghu)成羟基化合物成羟基化合物排泄：代谢物由尿排出排泄：代谢物由尿排出第三十六页，共四十二页。磺酰脲磺酰脲+SUR+SUR磺酰脲磺酰脲-受体复合物受体复合物阻滞阻滞ATPATP敏感钾通道，阻敏感钾通道，阻止钾外流止钾外流(wili)(wili)(wili)(wili)膜去膜去极化极化钙通道开放钙通道开放钙内流钙内流触发胞吐触发胞吐作用作用胰岛素释放胰岛素释放磺酰脲类磺酰脲类磺酰脲类磺酰脲类 【作用作用(zuyng)机制机制】磺酰脲药物作用(zuyng)机制示意图 SUR:磺酰脲受体第三十七页，共四十二页。磺酰脲类磺酰脲类【药理作用药理作用】降血糖作用：降血糖作用：对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病人有 降血糖作用，严重的糖尿病人疗效亦不佳。-刺激胰岛B细胞释放胰岛素-增强胰岛素作用：肝脏对胰岛素的水解速度；增敏胰 岛对葡萄糖的刺激反应(fnyng)；靶C对胰岛素的敏感性；胰岛素受体数目和亲和力。-降低血清糖原水平。抑制胰高血糖素分泌对水排泄的影响对水排泄的影响：氯磺丙脲促进抗利尿激素分泌抗利尿作用用于尿崩症。但可产生稀释性低血钠症，对糖尿病人不利。对凝血功能的影响对凝血功能的影响：格列齐特、格列波脲减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原合成、恢复纤溶活力。第三十八页，共四十二页。2 2型糖尿病型糖尿病 -用于胰岛功能尚存且单用饮食控制无效者。-用于Ins抵抗患者，可刺激(cj)内源性Ins分泌，减少其用量-能使Ins在脂肪组织的活性，体重，用于非肥胖者。磺酰脲类磺酰脲类【临床临床(ln chun)应用应用】第三十九页，共四十二页。消化道症状(zhngzhung)肝损，氯磺丙脲多见WBC、PLT减少及溶血性贫血持久性低血糖：氯磺丙脲多见，用药期间注意监测肝功能和血象 磺酰脲类磺酰脲类【不良反应不良反应】第四十页，共四十二页。小小 结结1 1 1 1第四十一页，共四十二页。内容(nirng)总结第二十八章 胰岛素及降血糖药。由胰岛B细胞分泌，由两条多肽链组成的酸性蛋白质。极化液治疗早期心梗、细胞内低K+者：防治心梗、心肌缺血等的心律 失常。-鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷。-受体前异常（抗体产生(chnshng)）：体内产生(chnshng)了抗Ins抗。-可换用其它动物Ins或改用高纯度Ins，并适当。格列齐特（gliclazide,甲磺吡脲,达美康)。【化学结构】共同的结构是磺酰脲，只是两端侧链不同。1第四十二页，共四十二页。