临床药理学--第13章药物相互作用与合理用药.doc

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第 3 次课　 　 　 　 　　 授课时间 200７ 　 　教案完成时间:２007　
课程名称
临床药理学
年 级
2004
专业、层次
本科
授课教师
葛金芳
专业技术职 务
讲师
授课方式
(大、小班)
大班
学时
2
授课题目(章,节）
第１3章 药物相互作用与合理用药
基本教材或主要参考书
临床药理学(第3版) 徐叔云主编
基础与临床药理学　 姚明辉主编
药物不良相互作用手册 P、格里芬主编
教学目得与要求:
了解药物相互作用得定义
了解配伍禁忌得定义及分类
了解发生药物相互作用得高风险人群与药物
熟悉药物效应得协同作用与拮抗作用
掌握药物相互作用对药代动力学、药效动力学得影响
熟悉药物相互作用引起得严重不良反应
药物得相互作用引起得不良反应得预防　
大体内容与时间安排，教学方法:
体外药物相互作用 　 　 　 　10分钟
药代动力学方面药物相互作用 ２5分钟
药效学方面药物相互作用 　 　　 1５分钟
发生药物相互作用得高风险人群与药物　 10分钟
药物相互作用引起得严重不良反应及防治 １0分钟
总结 　 　 　　　 　 　 　 １0分钟
教研室审阅意见:
　 　 　 　　 　　　 　 　 　　 　　 　 　 　 　 (教研室主任签名）
　 　 　 　 　 　 　　 　 　 　 年 　月 　 　 日
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辅助手段与时间分配
第一节 体外药物相互作用
体外药物相互作用 就是指在患者用药之前（即药物尚未进入机体以前），药物相互间发生化学或物理性相互作用,使药性发生变化．即一般所称化学配伍禁忌或物理配伍禁忌,故有称之为物理化学性相互作用。
本类相互作用多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内即可发生．向静脉输液中加入药物就是临床常用得治疗措施.不就是任何药物都可以随意加人任何静脉输液中。在静脉输液中加入药物,必需重视可能由于药物相互作用而产生得沉淀反应、变色与浑浊,特别就是形成得沉淀不明显,易为人们所忽视,注入血管内就能引起意外，这可瞧作为药物中毒得特殊例子,应力求避免发生。
此外,可发生其中一种药物使另一种药物失效现象，从而达不到预期得治疗效果。
1５分钟
讲解体外药物相互作用定义
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第二节 药代动力学方面药物相互作用
药代动力学方面药物相互作用就是指一种药物使另一种并用得药物发生药代动力学得改变,从而使后一种药物得血浆浓度发生改变。
机体对药物得处理就是药物与机体相互作用得一个重要组成部分，药物代谢动力学过程包括药物得吸收、分布、代谢（亦称生物转化)与排泄等四个环节,在这四个环节上均有可能发生药物相互作用。其后果均能影响药物在其作用靶位得浓度，从而改变其作用强度（加强或减弱)。
一、影响药物得吸收
口服就是最常用得给药途径.药物在胃肠道吸收时相互影响得因素有:
（一) pH得影响
药物在胃肠道得吸收主要通过被动扩散得方式，药物得脂溶性就是决定这一被动扩散过程得重要因素。药物得不解离部分脂溶性较高，易扩散通过膜。pH对药物得解离浓度有重要影响:酸性药物在酸性环境以及碱性药物在碱性环境得解离程度低,药物得不解离部分占多数，因而脂溶性较高,较易扩散通过膜被吸收。（离子障作用)
(二）　离子得作用相互作用得部位
含二价或三价金属离子（钙、镁、铁、铋、铝)得化合物能与四环素类抗生素形成难溶络合物,使抗生素在胃肠道得吸收受阻,在体内达不到抗菌有效浓度。
降血脂药考来烯胺就是一种阴离子交换树脂,它对酸性分子有很强亲与力，很容易与阿司匹林、保泰松、洋地黄毒苷、地高辛、华法林、甲状腺素等结合成为难溶解得复合物，妨碍了这些药物得吸收。
（三) 胃肠运动得影响
胃肠运动能影响药物吸收。由于大多数药物在小肠上部吸收，所以
25分钟
重点介绍药物相互作用对药物得吸收、分布、代谢(亦称生物转化)与排泄等四个环节影响
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改变胃排空、肠蠕动速率得因素能明显地影响药物到达小肠吸收部位与药物在小肠滞留时间。
(四） 肠吸收功能得影响
一些药物如新霉素、对氨基水杨酸与环磷酰胺等能损害肠粘膜得吸收功能，引起吸收不良。（空肠吸收障碍综合症）
二、影响药物得分布
影响药物分布得方式可表现为相互竞争血浆蛋白结合部位，改变游离型药物得比例;或者改变药物在某些组织得分布量,从而影响它得消除。
(一） 竞争蛋白结合部位
药物被吸收入血后,有一部分与血浆白蛋白发生可逆性结合,称结合型,另一部分为游离型。结合型药物有以下特性：①不呈现药理活性;②不能通过血脑屏障；③不被肝代谢灭活;④不被肾排泄。只有游离型药物才能起药理作用。药物得血浆蛋白结合率各不相同。
当同时应用一种或多种药物时,它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，结果将使某一药从蛋白结合部位被置换出来变成游离型,加大了游离型得比例，有更多得游离型药物作用于靶位受体,这样在剂量不变得情况下,加大了该药得毒性。阿司匹林、吲哚美辛、氯贝丁酯、保泰松、水合氯醛及磺胺类等都有蛋白置换作用。例如：磺胺类可使甲苯磺丁脲得作用加强, 引起低血糖。表１4—１列举一些药物在这方面得相互作用及后果.
另外,血浆蛋白含量低得患者结合药物得容量减少，在应用常用剂量药物时,其游离型数量增多，有可能发生不良反应。例如:血浆蛋白水平低于2、5ｇ得患者应用泼尼松(强得松)得不良反应发生率比正常者高一倍。
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（二） 改变组织分布量 　
一些作用于心血管系统得药物能改变组织得血流量.例如，去甲肾上腺素减少肝血流量,减少了利多卡因在其主要代谢部位肝中得分布量,从而减少该药得代谢,结果使血中利多卡因浓度增高,异丙肾上腺素则相反。
三、影响生物转化过程
大部分药物主要在肝中被微粒体酶(又称药酶)催化而代谢,使脂溶性药物转化为极性较高得水溶性代谢物,再经肾排出体外,其作用形式有两种：
（一） 酶诱导
一些药物能增加肝微粒体酶合成,即酶诱导，它们通过这种方式加速另一种药得代谢而干扰该药得作用.不少药物具有酶诱导作用,如表1４—2所示。由于大多数药物在体内经过生物转化后，它们得代谢物失去药理活性，因此酶诱导结果将使受影响药物得作用减弱或缩短。例如:患者在口服抗凝血药双香豆素期间加服苯巴比妥，后者使血中双香豆素得浓度下降,抗凝作用减弱,表现为凝血酶原时间缩短.因此，如果这类药物同时合用，必须应用较大剂量才能维持其治疗效应。癫痫患儿长期服用苯巴比妥与苯妥英钠易出现佝偻病,因为二药均有酶诱导作用，提高维生素D得代谢率,影响钙得吸收,因此应注意补充维生素Ｄ。服用泼尼松已经控制哮喘发作得患者,在加服苯巴比妥之后,哮喘发作次数增加，可能就是苯巴比妥增加泼尼松得代谢,降低其浓度使疗效降低。器官移植患者应用免疫抑制剂环孢菌素与泼尼松，利福平得酶诱导作用增加上述二药得代谢灭活,使机体出现排斥反应;合用利福平使服用口服避孕药得人避孕失败．
在个别情况下，药物被代谢转化为毒性代谢性，如异烟肼产生
肝毒性代谢物,若与卡马西平合用,后者酶诱导作用将加重异烟肼得
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肝毒性。
　(二） 酶抑制
肝微粒体酶得活性能被某些药物抑制,称酶抑制。该酶被抑制得结果，将使另一药物得代谢减少,因而加强或延长其作用，具有酶抑制作用得常用药物如表14—2所示。例如口服甲苯磺丁脲得患者在同服氯霉素后发生低血糖休克,氯霉素与双香豆素合用,明显加强双香豆素得抗凝血作用,由于氯霉素抑制肝微粒体酶，使双香豆素得半衰期延长2~４倍.另外，雷尼替丁抑制肝微粒体酶,可提高华法林得浓度及增强其抗凝血作用。
有些药物在体内通过各自得灭活酶而被代谢，若这些灭活酶被抑制,将加强相应药物得作用．食物中得酪胺在吸收过程中被肠壁与肝得单胺氧化酶所灭活,因而不呈作用。在服用单胺氧化酶抑制剂期间若食用酪胺含量高得食物如奶酪、红葡萄酒、扁豆等,由于肠壁及肝得单胺氧化酶已被抑制，被吸收得酪胺不经破坏大量到达肾上腺素能神经末梢，引起末梢中得 去甲肾上腺素大量释放出来,使动脉血压急剧上升,产生高血压危象，危及患者生命。在静脉滴注普鲁卡因进行全身麻醉期间，加用骨骼肌松弛药，琥珀胆碱,要特别慎重,因二者均被胆碱酯酶代谢灭活,大量滴注进人体内得普鲁卡因,将竞争灭活酶,影响琥珀胆碱水解,加重对后者呼吸肌得抑制作用.
四、影响药物得排泄
大多数药物由肾排出体外，药物从肾排泄可通过三种途径：
(一）　肾小球滤过
与血浆蛋白结合得药物不能通过肾小球滤过膜,游离型药物,只要分子大小适当者可经肾小球滤过膜进入原尿。
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(二） 肾小管分泌
　肾小管分泌就是一种主动转运过程,要通过肾小管得特殊转运载体，即酸性药物载体与碱性药物载体,当两种酸性药物或两种碱性药物并用时,可相互竞争载体，出现竞争抑制,使其中一药由肾小管分泌明显减少，有可能增强其疗效或毒性。例如:丙磺舒与青霉素二者均为酸性药,同用时可产生相互作用，青霉素主要以原型从肾排出，其中有９０％通过肾小球滤过到肾小管腔，若同时应用丙磺舒，后者竞争性占据酸性转运系统,阻碍青霉素经肾小管得分泌，因而延缓青霉素得排泄使其发挥较持久得效果。
(三） 肾小管重吸收
肾小管重吸收主要就是被动重吸收。因肾小管上皮亦为类脂质屏障。决定药物被动扩散得因素有药物得脂溶性、解离型与不解离型比例以及肾小管滤液得pH值。当滤液为酸性时，酸性药物大部分不解离而呈脂溶性状态,易被肾小管重吸收;碱性药物则与上述情况相反.例如碳酸氢钠通过碱化尿液促进水杨酸类得排泄,在水杨酸药物中毒时有实际应用价值。
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第三节 药效学方面药物相互作用
药效学方面药物相互作用就是指一种药物增强或减弱另一种药物得生理作用或药物效　 应，而对药物血浓度无明显影响。　
在药效学方面，药物可通过对靶位得影响，以各种方式产生得结果可分为:药物效应得协同作用、药物效应得拮抗作用.
一、药物效应协同作用
药理效应相同或相似得药物,如同时合用可能发生协同作用,表现为联合用药得效果等于或大于单用效果之与.药物得主要作用及副作用均可相加.如：治疗帕金森病(主要作用)得
抗胆碱药物（阿托品等），与具有抗胆碱作用（副作用）得其她药物(如氯丙嗪、抗组胺药，三环类抗抑郁症药、丁酰苯类)合用时，都可产生性质相加得相互作用,引起胆碱能神经功能过度低下得中毒症状,表现为中毒性精神病，回肠无力症,高温环境易中暑等。非甾体抗炎药
抑制血小板功能,降低血浆凝血酶原浓度,从而加强华法林得抗凝血功能，诱发胃出血。二、药物效应得拮抗作用
两种或两种以上药物作用相反,或发生竞争性或生理性拮抗作用，表现为联合用药时得效果小于单用效果之与。药物可在靶位上通过直接竞争特殊受体产生拮抗作用，如在M胆碱受体上阿托晶拮抗乙酰胆碱与受体结合；酚妥拉明拮抗肾上腺素对受体得作用。
二、严重得不良药物相互作用
不良得药物相互作用可发生在许多方面,这里不可能一一叙述,可查阅有关药物相互作用得专著。下面主要列出临床上易见得严重得不良药物相互作用,不加注意可致恶果。
(一)　高血压危象
如上所述单胺氧化酶抑制剂，如帕吉林(优降宁）、呋喃唑酮等与拟肾上腺素药（麻黄碱、间羟胺、哌醋甲酯)、去甲肾上腺素合成前体物(酪
30分钟
详细讲解药物效应得协同作用、药物效应得拮抗作用及其不良反应
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胺、左旋多巴）、三环类抗抑郁症药、胍乙啶及其同类抗高血压药合用，会引起去甲肾上腺素得大量堆积,出现高血压危象。
(二） 严重低血压反应
1．氯丙嗪不宜与氢氯噻嗪、呋塞米、依她尼酸等合用，这些利尿药均有降压作用,可以明显增强氯丙嗪得降压反应,引起严重得低血压．
２.普萘洛尔不宜与氯丙嗪或哌唑嗪合用．普萘洛尔可阻断β肾上腺素受体，氯丙嗪与哌唑嗪则阻滞。肾上腺素受体，两药合用降压效果明显增强。
（三） 心律失常
1.强心苷 不宜与排钾利尿药或糖皮质激素合用，后两者均可促进钾排出，使血钾降低;强心苷不宜与利血平合用,因两药均可使心动过缓,易诱发异位节律。
2.奎尼丁 不宜与氯丙嗪合用,氯丙嗪对心脏具有奎尼丁样作用，两药合用可致室性心动过速。
3。维拉帕米不宜与B受体阻断药合用,静脉注射维拉帕米易引起心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停搏．
(四） 出血 　　
1。香豆素类（包括双香豆素、华法林等)口服抗凝药可与不少药物如消胆胺、氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、西米替丁等药产生相互作用，从而增强药效,引起出血。
2．肝素与阿司匹林、双嘧达莫(潘生丁）合用，应十分谨慎,后两者能抑制血小板聚集,合用后抗凝作用大大增强,有出血得危险．与利尿酸合用更易引起胃肠道出血。
（五） 呼吸麻痹
氨基糖苷类抗生素 具有神经肌肉接点传递阻滞作用，不宜与全身麻醉药(乙醚、硫喷妥钠等)、普鲁卡因、琥珀胆碱或硫酸镁合用,可协同引起呼吸麻痹.
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2.利多卡因可加强琥珀胆碱得骨骼肌松弛作用,合用时可引起呼吸麻痹。
3。环磷酰胺能抑制伪胆碱酯酶得活性,使琥珀胆碱不易灭活,从而加强其骨骼肌松弛作用.
(五)　低血糖反应
1。口服降血糖药 甲苯磺丁脲不宜与长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、峡塞米等合用,这些药物与血浆蛋白结合率高，可将与血浆蛋白结合得甲苯磺丁脲转换出来,使血中游离甲苯磺丁脲浓度升高，降血糖作用明显增强,引起低血糖反应。
2。氯霉素、保泰松能明显抑制肝微粒体酶对甲苯磺丁脲得代谢，使甲苯磺丁脲得血浓度提高,降血糖作用明显增强,引起低血糖反应。
3.降血糖药 不宜与普萘洛尔合用,两者合用除可加重低血糖反应外,并可使降血糖药引起得急性低血糖先兆症象掩盖起来,因而危险性更大.胍乙啶也能加强降血糖药得降血糖作用，合用时降血糖药应减量,否则易引起低血糖反应。
(六） 严重骨髓抑制
1.甲氨蝶呤 　不宜与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用,后者可从血浆蛋白结合部位将甲氨蝶呤置换出来，血中游离型甲氨蝶吟得浓度升高,对骨髓得抑制明显增强，可引起全血细胞减少。
２.别嘌醇 　不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用,别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，使后两药代谢减慢,血浓度提高,对骨髓抑制加强.如需合用，必须把硫唑嘌呤、巯嘌呤得用量减少。别嘌醇亦能加强环磷酰胺对骨髓得抑制得作用，机制不明。
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（七) 听力反应
1.依她尼酸、呋塞米 不宜与氨基糖苷类抗生素合用,两者在听神经损害方面有相加作用,合用后耳聋得发生率明显增加，尤其在尿毒症病人更易发生。
2.氨基糖苷类抗生素 不宜与抗组胺药（尤其就是苯海拉明、茶苯海明）合用,抗组胺药可掩盖这类抗生素得听神经毒性症状，不易及时发觉.
要对一些治疗窗很窄得药物,或者需要保持一定血药浓度得药物(抗凝剂、抗惊厥药、细胞毒药、降血压药、抗感染药、洋地黄苷、降血糖药、免疫抑制药等)应提高警觉，记住那些酶诱导剂(苯妥英、巴比妥类)与酶抑制剂（西咪替丁)。
下列病人容易发生不良药物相互作用：
1、老年病人;
2、服用多种药物得病人；
3、有肝肾疾病得病人；
4、患有急性疾病,如贫血、哮喘、心力衰竭、肺炎等；
5、有不稳定性疾病,如心律失常、糖尿病、癫痫得病人;
6、需要长期应用药物治疗得病人,如阿狄森病、脏器移植患者;
7、服用多个医生处方药物得病人.
“能用一种药物就不要用两种药物”应成为医师开方时遵循得一条原则。
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小　结
通过本章得学习应掌握药物相互作用得定义、掌握药物相互作用得影响、熟悉药物效应得协同作用、药物效应得拮抗作用、药物相互作用得不良反应
复习思考题,作业题
1、药物相互作用得定义
２、药物效应得协同作用
3、药物效应得拮抗作用
实施情况及分析
教学内容充实，逻辑结构安排合理。教学深度适中,时间安排合理，理论板书与临床实例结合恰当．