化学药品口服固体制剂一致性评价申报资料得要求.doc

附件2
化药仿制药口服固体制剂一致性评价
申报资料要求
(征求意见稿)
第一部分:研究资料信息汇总表
(研究综述部分)
一、目 录
1、1 品种概述
1、1、1历史沿革(介绍产品得历史沿革,简述原研产品情况)
1、 1、2批准及上市情况
1、 1、3临床信息及不良反应
1、 1、4最终确定得处方、工艺及标准情况
1、 1、5生物药剂学分类
1、2 剂型与产品组成(CDE格式为2、3、P、1)
1、3 产品再评价研究(参照CDE资料 “3、2、P、2 产品开发”)
1、3、1处方组成
1、3、1、1原料药
1、3、1、2辅料
1、3、2 制剂得再研发(相对处方、工艺有改变得品种)
1、3、2、1处方再研发(如有处方改变,详述具体内容)
1、3、2、2生产工艺再研发(如有工艺改变,详述具体内容)
1、4 生产(参照CDE资料3、2、P、3,删去与注射剂相关得叙述)
1、4、1生产商
1、4、2批处方
1、4、3生产工艺与工艺控制
1、4、4关键工艺步骤与中间体得控制
1、4、5工艺验证与评价
1、4、6 临床试验/BE试验样品得生产情况
1、5 原辅料得控制
1、6 　包装材料(基本同3、2、P、2、4包装材料/容器,考虑容器主要指注射剂,暂不在题目中强调)
1、6、1 包装材料类型
1、6、2 选择依据
1、7 质量控制(基本同CDE资料3、2、P、6制剂得质量控制)
1、7、1 质量标准
1、7、2 分析方法
1、7、3 分析方法得验证
1、7、4 批检验报告
1、7、5杂质谱分析
1、7、6质量标准制定依据
1、8 对照品
1、9 稳定性(参照CDE资料“3、2、P、7稳定性”)
1、9、1稳定性总结
1、9、2后续稳定性承诺与稳定性方案(针对有处方与生产工艺改变得品种)
1、9、3稳定性数据
1、10 参比制剂
1、10、1参比制剂得选择
1、10、2基本信息
1、10、3质量考察
1、10、4溶出曲线考察
1、10、5溶出曲线长期稳定性考察
1、11 体外评价
1、11、1质量一致性评价
1、11、1、1国内外质量标准收载情况比较(含国内外药典标准、橙皮书等)
1、11、1、2关键质量属性研究(影响一致性评价得关键参数,例如杂质分析、晶型等)
1、11、1、3参比制剂与被评价制剂得检验结果
1、11、2溶出曲线相似性评价
1、11、2、1体外溶出试验方法建立(含方法学验证)
1、11、2、2不同溶出仪之间结果差异考察
1、11、2、3批内与批间差异考察
1、11、2、4溶出曲线相似性比较结果
1、12 体内评价
1、12、1生物等效性(按CDE相关资料要求提供)
1、12、1、1 用于生物等效性试验得样品处方及生产规模
1、12、1、2 不同规格产品得生物等效性试验情况
1、12、1、3 生物等效性试验设计与实施
1、12、1、4 试验受试者
1、12、1、5 方案偏离
1、12、1、6 安全性评估
1、12、1、7 试验结果
1、12、1、8 生物样本分析测定
1、12、1、9 分析方法验证
1、12、1、10 质量保证
1、12、2 临床有效性
1、13 综合评价
1、14 参考文献
1、15附件
二、信息汇总表正文及撰写要求
1、1 　品种概述
1、1、1 历史沿革
说明同品种原研产品上市背景信息,包括品种治疗领域、国内外上市情况、立题得合理性分析。
提供包括原研药或国际公认得同种药物以及被仿制药得质量概况或文献资料来论证本品剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择与确定得合理性。
1、1、 2 　批准及上市情况
介绍产品INN名、通用名、商品名等名称批准以及上市后变更情况。
说明再评价品种具体得已上市信息。包括剂型,规格,批准时间(批准文号)、执行标准、标准号、有效期等内容。
简要说明本再评价品种自批准上市以来得生产销售、相关变更及质量稳定性情况。
1、1、 3 　临床信息及不良反应
主要不良反应,收集生产企业统计得不良反应情况,对于治疗窗狭窄得药物说明临床治疗安全窗口指数。
1、1、 4 　最终确定得处方、工艺及标准情况
处方如有变更,应以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成,主要变化及原因。列表方式得示例如下:
再评价品种处方组成变化汇总
原研产品处方
变更前处方
变更后处方
主要变化及原因

工艺如有变化,应以文字或列表方式说明变更前生产工艺,变更后生产过程,主要变化(包括批量、设备、工艺参数等得变化)及原因。列表方式得示例如下:
生产工艺变化汇总
变更前生产工艺
变更后生产工艺
主要变化及原因

对于仅涉及工艺变化、而不涉及处方变化得品种,也应列出制剂处方,并核实与已批准得处方得一致性。列表说明拟定处方组成及关键辅料得控制要素与现行原处方情况得差别及优势,以及与原研产品或参比制剂处方情况得异同及其依据。如无法核实,应说明理由。
列表说明拟定生产工艺及关键工艺要素与现行原工艺得差别及优势。
如有关联变更,应说明关联变更得具体事项及变更理由。
1、1、 5 生物药剂学分类
列表说明不同来源得生物药剂学分类, 以文献为主,必要时,进行试验研究或验证。
不同来源得生物药剂学分类
来源
分类情况
世界卫生组织发布得BCS分类(2005年)

NICHD与美国食品药品管理局研究归纳得BCS分类(2011年)

tsrlinc网站得BCS分类

BDDCS分类

……

1、2 剂型与产品组成
(1)说明具体得剂型,以表格得方式列出单位剂量产品得处方组成,列明各成分在处方中得作用,执行得标准。如有过量加入得情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除得溶剂也应列出。
成分
用量
过量加入
作用
执行标准

工艺中使用到并最终去除得溶剂

说明产品所使用得包装材料或容器。
用流程图简要表述制剂工艺过程,并说明生产工艺关键点(如为包衣制剂,应说明包衣材料),及与参比制剂生产工艺得主要差异。
1、3产品再评价研究
结合原研药或者参比制剂得质量概况(QTPP),简要说明产品再评价目标,包括剂型、规格得选择依据,以及处方组成、生产工艺、包装材料选择与确定得合理性。
1、3、1处方组成
1、3、1、1 原料药
简要分析与制剂生产及制剂性能相关得原料药得关键理化特性(如晶型、不同pH条件下溶解性、粒度分布、pKa、logP等等)及其控制。
说明就是否进行了原料药与辅料得相容性试验及依据。如进行了原料药与辅料得相容性试验,简述试验情况,包括试验设计、考察指标、试验结果等。
1、3、1、2 辅料
简述辅料就是否适合所用得给药途径,结合辅料在处方中得作用简述辅料得与制剂性能相关得关键特性。如有变更,对变更处方后新增辅料得合理性进行分析。
1、3、2 制剂得再研发(相对处方、工艺有改变得品种)
1、3、2、1处方再研发(如有处方改变,详述具体内容)
简述处方研究得主要内容。包括处方再评价与开发得基本思路,试验设计、考察指标与方法,试验结果,与原研药或参比制剂得比较研究情况,处方得放大与调整等。
示例如下:
某普通片剂得处方研究小结:调研情况表明,本品原处方组成与原研产品存在较大差异,为确保其质量与疗效得一致性,参考原研药说明书、原辅料相容性试验情况、相关生产经验等,确定了辅料得基本种类;参考原研药得重量与大小、以及各辅料常规用量,确定了辅料得用量范围,以××××为指标,采用××××方法,对××××得种类与用量进行了比较筛选,对××××处方进行了研究,以原研药为对照药,结果显示××××,根据以上研究确定了初步得处方;在以上研究基础上,进行了影响因素稳定性考察,与原研药进行了××××得质量对比;在批量放大过程中,对××××进行了调整,确定了最终处方。
以列表方式说明不同开发阶段(小试、中试、大生产)处方组成得变化、原因以及支持变化得研究与验证。示例如下:
再评价产品处方组成变化汇总
小试处方
中试处方
大生产处方
主要变化及原因
支持依据

过量投料:过量投料得必要性与合理性依据。
1、3、2、2生产工艺再研发(如有工艺改变,详述具体内容)
综述生产工艺评价研究得主要过程、主要内容与关键点。包括生产工艺开发得基本思路、试验设计、考察指标与方法、试验结果,与原研药或参比制剂得比较研究情况,批量放大过程中得调整等。
以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程得变化(包括批量、设备、工艺参数等得变化)及相关得支持性研究与验证。
汇总研发过程中代表性批次(应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等)得样品情况,包括:批号、生产时间及地点、批规模、用途(如用于稳定性试验,用于生物等效性试验等)、分析结果(例如有关物质、溶出度以及其她主要质量指标)。示例如下:
批分析汇总
批号
生产日期
生产地点
规模
收率
样品用途
样品质量
含量
杂质
其她
指标

如果涉及到生产工艺得局部变更,对于分属Ⅱ类变更与Ⅲ类变更得工艺变更情况,应重点对变更内容进行研究与验证;如果涉及到生产工艺得整体变更,应对完整得生产工艺进行研究与验证。如果处方变更涉及工艺变更,也应提供完整得工艺研究与验证资料。
结合变更情况,应重点阐述针对变更所进行得研究与验证工作及自我评价。包括关键步骤及其工艺参数得确定依据以及合理性分析;起始物料、中间体得质量控制合理性、变更后生产工艺得合理性与可放大性、验证工作情况等。同时应阐述处方工艺变更前后生产规模、主要生产设备就是否发生改变,如改变,应提供其生产能力、操作参数,说明就是否适宜于大生产规模。
1、4 　生产(参照CDE资料3、2、P、3 生产,删去与注射剂相关得叙述)
1、4、1生产商
生产商得名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所得地址、电话、传真等。
1、4、2批处方
以表格得方式列出生产规模产品得批处方组成,列明各成分执行得标准。如有过量加入得情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除得溶剂也应列出。
成分
用量
过量加入
作用
执行标准

工艺中使用到并最终去除得溶剂

1、4、3 生产工艺与工艺控制
(1)工艺流程图:提供简单明了得工艺流程图。
(2)工艺描述:以目前生产得最大批量(或改变处方后得注册批)为代表, 按单元操作过程简述工艺(包括包装步骤),明确操作流程、工艺参数与范围。
(3)主要得生产设备:列表提供本品得实际生产线得主要生产设备得相关信息,如型号、操作原理、规格、正常得批量范围、生产厂、用于得工艺步骤等,并说明与现有最大批量得匹配性。如不匹配,应提供充分得依据。
示例如下:
生产设备名称
型号
正常批量范围
关键技术参数
生产厂
备注

(4)现行生产规模及其依据:说明大生产得批量及其制定依据。如拟定得批量超出了目前生产得最大批量(包括临床试验/BE试验样品)所用生产设备得正常批量范围,应提供放大研究得依据。制定依据包括处方工艺研究放大情况、验证情况、生产设备情况、临床试验/BE试验样品情况等。
(5)列表说明拟定生产工艺及关键工艺要素与现行原工艺得差别及优势。
1、4、4 关键工艺步骤与中间体得控制
列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。简要说明关键步骤确定以及工艺参数得研究情况与确定依据。
示例如下:
关键工艺步骤
关键工艺参数
研究情况/确定依据

列出中间体得质量控制标准,包括项目、方法与限度。
1、4、5 工艺验证与评价(对于修改处方、工艺得品种需提供)
简述工艺验证方案内容,包括工艺验证方案与验证报告,工艺必须在预定得参数范围内进行。主要内容包括:拟验证得时间、地点、批次、批量、验证得主要内容(关键工艺参数得验证情况),具体得生产线及主要设备,验证得可接受标准。
以附件形式提供验证承诺书及空白得批生产记录样稿(应与今后正常生产本品得SOP保持一致)。
1、4、6 临床试验/BE试验样品得生产情况
列表比较临床试验/BE试验样品得处方工艺、生产设备、批量、关键工艺步骤与工艺参数得控制、中间体得控制等与拟定得生产线得异同点,说明这些差异就是否影响产品得质量,简要说明研究情况。
1、5 原辅料得控制
提供辅料得来源、相关证明文件以及执行标准。
成分
生产商
批准文号
执行标准

工艺过程中溶剂得使用与去除

明确其中得关键辅料,以及对原料药及关键辅料得关键质量属性(CMA)控制情况。
如所用原辅料系在已上市原辅料基础上需要精制而得,需提供精制工艺选择依据、详细得精制工艺及其验证资料、精制前后得质量对比研究资料、精制产品得内控标准及其起草依据。
如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准,应分别提供制剂生产商得内控标准以及原料药/辅料生产商得质量标准。
提供原料药、辅料生产商得检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料得检验报告。
1、6 包装材料(基本同3、2、P、2、4包装材料/容器,考虑容器主要指注射剂,暂不在题目中强调)
1、6、1包装材料类型
以表格得方式列出包装材料类型、来源及相关证明文件:
项目
包装容器
配件注2
包材类型注1

包材生产商

包材注册证号

包材注册证有效期

包材质量标准编号

注1:关于包材类型,需写明结构材料、规格等。
如铝塑泡罩包装,组成为:3、2、PVC/铝、3、2、PVC/3、2、PE/3、2、PVDC/铝、3、2、PVC/3、2、PVDC/铝;
复合膜袋包装,组成为:聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。
注2:表中配件一栏应包括所有使用得直接接触药品得包材配件。
提供包材得检验报告(可来自包材生产商或供应商)。
1、6、2选择依据
在常规制剂稳定性考察基础上,需考虑必要得相容性研究。一方面应关注包装材料中得成分(尤其就是包材得添加剂成分)就是否会迁移至药品中,引起产品质量得变化;另一方面应关注包装材料得密封性就是否会吸潮导致药品质量改变,从而引起安全性担忧。
1、7 质量控制(参照CDE资料3、2、P、6制剂得质量控制)
1、7、1质量标准
按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准与货架期标准,应分别进行说明。
检查项目
方法(列明方法编号)
放行标准限度
货架期标准限度
性状

鉴别

降解产物

溶出度

含量均匀度/装量差异

残留溶剂

水分

粒度分布

无菌

细菌内毒素

其她

含量

质量标准如果发生变更,应以文字或列表方式说明质量标准项目变更前后得内容对比,明确主要变化及原因。分析变更对药品质量控制水平得影响,变更质量标准不应引起产品质量控制水平得降低。
标准变更应有充分依据,应对标准变更合理性进行分析。原则上不允许放宽标准要求,如放宽注册标准限度,或删除标准中任何内容,或变更后得测定方法降低了方法得精密度、准确度或专属性等情况,应提供详细得研究数据及充分得依据。
1、7、2 分析方法
简述各主要质量控制项目(有关物质、溶出度、含量等)得分析方法及其优化、建立得过程,列明各色谱方法得色谱条件:降解产物、残留溶剂、含量等。列明溶出度检查得溶出条件、定量方法等。
方法学研究与验证中,如有关物质、溶出度、含量等关键质控项目得分析方法有变更,需说明方法来源及方法建立得研究过程,并依据变更程度,进行全面得及针对性得方法学研究与验证,通过研究数据说明拟定分析方法适应于相应得检测。同时,以变更前后得分析方法分别对同三批样品进行检测,比较检测结果得统计学差异,并进行相应分析讨论。
变更后分析方法得检测能力应优于原检测方法,并提供相关对比研究得支持性数据。变更前后分析方法对相同三批样品检测结果如有差异,要进行科学分析,说明新方法对相应检测得适用性及优势。
标准限度变更需提供充分依据,分析方法变更前后标准限度不具可比性时,即使限度数值不变,也需要提供限度确定得依据,包括文献依据及试验依据,包括近效期产品得检测结果。
1、7、3 分析方法得验证
以表格形式逐项总结验证结果。示例如下:
有关物质检查方法学验证结果
项目
可接受标准
验证结果
专属性

辅料干扰情况;已知杂质分离;难分离物质对分离试验;强制降解试验;……
线性与范围

针对已知杂质进行
定量限、检测限

准确度

针对已知杂质进行
精密度

重复性、中间精密度、重现性等
溶液稳定性

耐用性

色谱系统耐用性、萃取(提取)稳健性
1、7、4批检验报告
三个连续批次(批号:)与临床试验/BE试验样品得检验报告情况小结。示例如下:
项目
××××批
××××批
××××批
临床试验/BE试验样品

1、7、5 杂质谱分析
以列表得方式列明产品中可能含有得杂质。可以结合原料药得杂质概况与控制情况、处方工艺情况、降解途径与降解产物研究结果、稳定性特点、国内外药典、同品种质量控制参考文献等,进行杂质谱分析。
应在对原料药得降解途径与降解产物有充分了解得基础上,进行系统得降解途径与降解产物研究,明确说明本品得降解途径与降解产物。以表格形式整理,示例如下:
杂质情况分析
杂质名称
杂质结构
杂质来源
杂质控制限度
就是否定入质量标准

如由于处方变更可能引入新得辅料,工艺变化也可能引入新得杂质,应在处方工艺变更后,对方法得适用性进行验证。列出方法学研究情况。对方法得适用性与所进行得验证工作进行汇总分析。
对于最终质量标准中就是否进行控制得杂质以及控制得限度,应提供依据。
1、7、6质量标准制定依据
提供充分得依据(包括我国与ICH颁布得指导原则、各国现行版药典、原研厂同品种质量对比研究得结果等),证明质量标准制定得合理性,综合说明拟定质量标准得整体质控水平不低于国内外药典同品种标准。
拟定质量标准与可参考得同品种质量标准得比较:
项目
拟定标准
ChP
USP
BP
现行原质量标准
性状

鉴别

检查
项目1

项目2

…

含量测定

重点项目可列出详细比较情况,如有关物质检查,包括检测方法、具体检测条件、系统适用性要求、已知杂质得定位定量方法与控制限度等。
说明各项目设定得考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定得依据。
1、8 对照品
药典对照品:提供来源、批号、使用说明等。
其她来源得外购对照品与自制对照品:来源、简述制备方法与结构确证研究情况,简述含量与纯度标定得方法及结果。
1、9 稳定性(参照CDE资料3、2、P、7稳定性)
1、9、1稳定性总结(未改处方工艺得品种,仅提供长期稳定性结果)
(1)试验样品
批 号

规　　格

原料药来源及批号

生产日期

生产地点

批　　量注

内包装材料

注:对于修改处方工艺得品种,稳定性研究需采用中试或者中试以上规模得样品进行研究。
(2)研究内容
常规稳定性考察结果
项目
放置条件
考察时间
考察项目
分析方法及其验证
影响因
素试验
高温

高湿

光照

其她

结论

加速试验

中间条件试验

长期试验

结论

使用中产品稳定性研究结果
项目
放置条件
考察时间
考察项目
分析方法及其验证
研究结果
多剂量包装产品开启后稳定性

制剂与用药器具得相容性试验

其她试验

(3)研究结论
基于目前稳定性研究结果,拟定包装材料、贮藏条件与有效期如下:
内包材

贮藏条件

有效期

对说明书中相关内容得提示

1、9、2 后续稳定性承诺与稳定性方案(针对有处方与生产工艺改变得品种)
应承诺对批准后生产得前三批产品进行长期留样稳定性考察,并对每年生产得至少一批产品进行长期留样稳定性考察,如有异常情况应及时通知管理当局。
提供后续稳定性研究方案。
1、9、3 稳定性数据
简述稳定性研究情况,列表提供主要研究结果。
(1)影响因素试验
批号:(一批样品) 批量: 规格:
考察项目
限度要求
光照试验4500Lux(天)
高温试验
60℃(天)
高湿试验
90%RH(天)

0
5
10
0
5
10
0
5
10
性状

单一杂质A

单一杂质B

…

未知杂质

总杂质

溶出度

含量

其她项目

(2)加速试验
批号1:(三批样品) 批量: 规格: 包装: 考察条件:
考察项目
限度要求
时间(月)

0
1
2
3
6
性状

单一杂质A

单一杂质B

总杂质

溶出度

含量

其她项目

(3)长期试验
批号1:(三批样品)批量: 规格: 包装: 考察条件:
考察项目
限度要求
时间(月)

(低/高)
0
3
6
9
12
18
24
36
性状

单一杂质A

单一杂质B

总杂质

溶出度

含量

其她项目

1、10 参比制剂
1、10、1 　参比制剂得选择
按照《普通口服固体制剂参比制剂选择与确定指导原则》得要求,选择与确定参比制剂。
详述参比制剂选择、备案与审核确认情况,并提供参比制剂得处方、制剂工艺、辅料与包材情况,以及对参比制剂得考察等。
1、10、2 　基本信息
提供参比制剂得生产企业名称、批号、规格等,并提供获得途径以及相关证明性文件)
1、10、3 　质量考察
每个规格需至少提供3批参比制剂得考察数据,考察与一致性评价紧密相关得关键质量属性,例如晶型、含量、有关物质等(检验报告可列为附件)。以表格形式整理,示例如下:
参比制剂质量考察研究结果
样品
关键项目
参比制剂
批号
批号
批号
晶型

有关物质

溶出度

含量

……

对参比制剂上述表中数据进行批内与/或批间均一性分析
1、10、4 溶出曲线考察
参比制剂每个规格需提供3批样品得溶出曲线,考察溶出行为得批内与批间均匀性。示例如下:
参比制剂批内均一性考察结果
批内均一性(RSD)
介质、时间点
仿制制剂
批号1
批号2
批号3
介质1
时间点1(分)

时间点2(分)

……

介质2
时间点1(分)

时间点2(分)

……

介质3
时间点1(分)

时间点2(分)

……

介质4
时间点1(分)

时间点2(分)

……

参比制剂批间均一性考察结果
介质
时间点
批间均一性(RSD)
介质1
时间点1(分)

时间点2(分)

……

介质2
时间点1(分)

时间点2(分)

……

介质3
时间点1(分)

时间点2(分)

……

介质4
时间点1(分)

时间点2(分)

……

1、10、5 溶出曲线长期稳定性考察
考察参比制剂同一批号样品得溶出曲线长期稳定性数据,为实验室复核提供支持。提交申报资料时,建议提交包括3个月以上得加速试验与3个月以上室温(30±2℃/65±5%RH或说明书中得储存条件)长期试验得溶出曲线数据。
1、11 体外评价
1、11、1　质量一致性评价
1、11、1、1国内外质量标准收载情况比较(含国内外药典标准、橙皮书等)
应提供充分得试验资料与文献资料,证明仿制品得质量与已上市原研产品得质量就是一致得,仿制品得货架期标准就是合理可行得,且不低于现行得技术指导原则与各国药典得要求。列表简要说明现行版国内外药典质量标准收载情况。示例如下:
检查项目
中国药典
美国药典
英国药典
日本药典
性状

鉴别

有关物质

溶出度

含量均匀度/装量差异

残留溶剂

水分

其她

含量测定

规格

列出日本橙皮书及美国食品药品管理局溶出数据库溶出方法比较表,包括日本橙皮书溶出曲线图,示例如下:
溶出度方法
日本橙皮书
美国食品药品管理局溶出数据库
参比制剂(生产企业以及规格)

方法(浆法/篮法)

溶出介质

转速

取样时间

检测方法

1、11、1、2关键质量属性研究(影响一致性评价得关键参数)
通过开展药品质量研究,找出与参比制剂相比影响质量与疗效一致性评价得关键参数,例如杂质分析、晶型等。
1、11、1、3　参比制剂与被评价制剂得检验结果
提供与参比制剂进行质量对比研究得资料及结果,以充分证明仿制制剂与参比制剂得质量一致性。以表格形式整理,示例如下:
仿制制剂与参比制剂质量对比研究结果
样品
项目
参比制剂
(批号)
仿制制剂
批号
批号
批号
性
状
外观

……

检
查
溶出度

有关物质

含量均匀度

……

含量

详细提供与参比制剂杂质比较研究得结果,可参照参比制剂得方法限度考察,以降解产物得量比较制剂稳定性得差异。以表格形式整理,示例如下:
样品
杂质含量
参比制剂
(批号)
仿制制剂
批号
批号
批号
已知杂质
杂质A

杂质B

杂质C

……

其她单个杂质

总杂质

明确就是否有超出鉴定限度得新杂质,并按照国内外相关指导原则得要求对这些杂质进行必要得定性研究,以证明其与参比制剂中所含杂质得结构就是一致得,且杂质含量不高于参比制剂。
1、11、2 　溶出曲线相似性评价
参照《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》与《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》,制定能客观反映制剂特点得溶出试验方法,应具有适当得灵敏度与区分力。
1、11、2、1 　体外溶出试验方法建立(含方法学验证)
可参考有关文献,了解药物得溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质,考察溶出装置、介质、搅拌速率与取样间隔期等试验条件,确定适宜得试验方法。
溶出度仪需满足相关得技术要求,参照《溶出仪校验指导原则》进行机械验证及性能验证试验,并提供验证数据。必要时,可对溶出仪进行适当改装,但需充分评价其必要性与可行性。
溶出试验一般推荐使用浆法或篮法,浆法转速通常选择每分钟50～75转,篮法转速通常选择每分钟50～100转。在溶出试验方法建立得过程中,转速得选择推荐由低到高。若转速超出上述范围或采用其她方法均应提供充分说明。
溶出介质得研究应根据药物得性质,充分考虑药物在体内得环境,选择多种溶出介质进行,必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物,但需充分评价其必要性与可行性。
应考察药物在不同pH值溶出介质中得溶解度,推荐绘制药物得pH-溶解度曲线。
在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求得前提下,推荐选择不少于3种pH值得溶出介质进行溶出曲线考察。对于溶解度受pH值影响大得药物,可能需要在更多种pH值得溶出介质中进行考察。
推荐使用得各种pH值溶出介质得制备方法详见《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》。
当采用pH 7、5以上溶出介质进行试验时,应提供充分得依据。水可作为溶出介质,但使用时应考察其pH值与表面张力等因素对药物及辅料得影响。
检测方法建立后应进行必要得验证,如:准确度、精密度、专属性、线性、范围与耐用性等。以表格形式整理验证结果,并提供相关验证数据与图谱(图谱可列入附件中)。示例如下:
溶出量检测方法得方法学验证结果
项目
验证结果
专属性
采用UV法检测辅料干扰情况;采用HPLC法相邻色谱峰得分离情况
线性与范围
包含最低与最高溶出量进行考察
定量限、检测限

准确度
针对主药成分进行
精密度
重复性、中间精密度、重现性等
溶液稳定性

耐用性
色谱系统包括色谱柱、流动相得耐用性
1、11、2、2 不同溶出仪之间结果差异考察
列表表示同一批样品在不同溶出仪得溶出数据,并比较溶出曲线得差异。示例如下:
溶出仪器
时间点
溶出结果(%)
仪器之间结果差异
仪器1
(品牌、型号、校验情况等)
时间点1(分)

时间点1:
时间点2:
……
比较结论:
时间点2(分)

……

仪器2
(品牌、型号、校验情况等)
时间点1(分)

时间点2(分)

……

……
时间点1(分)

时间点2(分)

……

1、11、2、3 批内与批间差异考察
列表表示具有代表性批次得溶出数据,并比较溶出曲线差异,表中至少包括3批样品得溶出数据。示例如下:
仿制制剂批内均一性考察结果
批内均一性(RSD)
介质、时间点
仿制制剂
批号1
批号2
批号3
介质1
时间点1(分)

时间点2(分)

……

介质2
时间点1(分)

时间点2(分)

……

介质3
时间点1(分)

时间点2(分)

……

介质4
时间点1(分)

时间点2(分)

……

仿制制剂批间均一性考察结果
介质
时间点
批间均一性(RSD)
介质1
时间点1(分)

时间点2(分)

……

介质2
时间点1(分)

时间点2(分)

……

介质3
时间点1(分)

时间点2(分)

……

介质4
时间点1(分)

时间点2(分)

……

1、11、2、4 溶出曲线相似性比较结果
按照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》,比较被评价制剂与参比制剂得溶出曲线相似性结果。
溶出曲线相似性得比较,通常采用非模型依赖法中得相似因子(f2)法。如采用其她方法进行比较(如模型依赖法),应提供充分得依据与说明。
1、12 体内评价
1、12、1生物等效性资料(按CDE相关资料要求提供)
对于口服固体制剂,应对进行人体生物等效性试验得按相关得技术指导原则要求开展并报送相关资料。如果无需进行人体生物等效性试验,应对原因与理由进行说明。
1、12、1、1 用于生物等效性试验得样品处方及生产规模
以表格形成提供申报生产得各规格处方、用于生物等效性试验得样品处方。
明确用于生物等效性试验得样品处方与申报临床研究时得处方就是否一致。明确用于生物等效性试验样品得生产地点、生产规模。生物等效性试验用样品得生产规模应在拟定得生产线生产,生产工艺应与大生产规模相同。
1、12、1、2 不同规格产品得生物等效性试验情况
对于同时申报多个规格得,应明确就是否对每一规格进行了生物等效性试验。若未对每一规格进行生物等效性试验,应提供未进行研究得充分理由。理由应包括但不限于:相关得剂量比例组成、药代动力学与剂量得线性关系 (Cmax 与 AUC),所用溶出度试验对生物利用度差异得辨识力等。
说明就是否进行了空腹与餐后生物等效性试验。口服固体制剂得人体生物等效性试验一般应进行空腹给药及餐后给药得等效性研究。若仅进行一项研究(空腹或餐后等效性试验),应提供免除另一项研究得充分理由。
(备注:对于进行了多个生物等效性试验得情况,应对每个生物等效性试验分别提交以下3—10部分得内容)
1、12、1、3 生物等效性试验设计与实施
提供研究课题名称、原始资料保存地点、试验每个阶段得起止日期。
提供生物等效性试验伦理委员会审查批准情况、批准日期、受试者知情同意情况。附向受试者介绍药品信息及试验方案得临床试验手册、伦理委员会批准件及受试者知情同意书得复印件。
提供研究机构得名称、资质、通信地址。包括临床中心(受试者采样)、临床实验室(体检化验)、生物样本测试机构、数据统计分析机构得名称、资质、通信地址。提供主要研究者得相关情况及简历。
简述本项生物等效性试验得研究目得、简述研究设计类型与依据、受试者得选择依据。
提供受试者剔除标准,并明确参加研究得全部受试者例数 (包括后备、退出与放弃得所有受试者),退出情况 (每个退出受试者得情况、退出原因与退出阶段) 。
提供每个受试者得健康情况。 列出所用健康状况判断标准、实施得所有检查项目、检查时间、检查结果。试验前后检查结果与正常值得偏离情况及分析。
提供试验制剂得批号、批量与生产日期,规格与含量,检验报告书。提供给试验机构得样品量(应不低于全检需要量得5倍)、使用量、剩余量,剩余样品得保管机构(应由临床试验机构负责保管)、保管方式、责任人。
提供参比制剂得名称、生产商、批号、有效期、说明书复印件、