第五章-放射性药物.doc
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1、第五章 放射性药物 凡进入体内得,用于诊断或治疗得放射性核素及其标记化合物统称为放射性药物(radio pharmaceuticals)。放射性药物实际上也就是放射性核素标记化合物一个重要部分,只不过对它得要求更为严格。它与临床核医学得关密更为密切。1 放射性药物得临床应用一、诊断药物主要利用放射核素放出得射线。 (一)用于脏器显像 利用放射性核素进入体内得蓄积选择性与脏器病变组织对放射性药物摄取得差别,通过显像仪器来显示出脏器或病变组织得影像,供临床诊断。显像仪种类很多,如:简单扫描仪、照相机、发射型计算机断层(ECT),正电子发射型计算机断层(PET)。显像分为动态与静态两种方式。还有平面
2、与断层显像,可得到脏器三维立体图像。 (二)用于功能测定:给病人口服、注射或吸入某种放射性药物,在体外用功能仪直接测量或测量血、尿、大便得动态变化,可反映脏器得功能状态,如甲状腺、肾、心肌、胰腺等功能测定。 (三)XCT与ECT得比较:二、治疗药物主要就是利用放射性核素放出得射线或射线能引起电离反应,达到抑制与破坏病变组织而进行治疗。2 对放射性药物得要求一、具有合适射线类型与能量:用于显像诊断得放射性药物中得放射性核素应就是发射射线或正电子(+),最好不发射或少发射-、射线,以减少机体不必要得辐射损伤。其射线发射机率要高,每100个衰变能给出95100个光子,这样信息密度就高。射线能量最好在
3、100300 kev,此范围射线适合扫描机、相机与SPET得测量。如就是用于治疗,应选-或射线,不发射或少发射射线,以提高治疗效果。射线得能量-应在1 Mev以下,应在6Mev以下。二、具有合适得物理半衰期:诊断用放射性核素得T1/2要在满足诊断检查所需时间得前提下尽可能得短,以减少病人得受照剂量。目前临床上诊断用放射性药物得核素T1/2大多在几小时至几天,条件好得医院已用T1/2在几分钟得放射性药物。治疗用得放射性药物T1/2不宜太短,一般在1到8天,以保证疗效。三、毒性小:要求进入体内得放射性核素及其衰变产物得毒理效应小,若有毒性,应用时要严格控制在无毒性反应得范围内。最好核素得衰变产物就
4、是稳定性核素。另外,放射性药物得核纯度、比活度及放化纯度高,不仅能提高药物效果,还能减少毒副作用。3 放射性药物得摄取机制 放射性药物进入体内,在显像、功能测定及治疗中,都依据其摄取得机制,主要有以下七个方面: (一)功能性吸收与排泄:脏器得某些细胞,由于各种各样得原因,能选择性地吸收某种放射性药物,并通过某些组织器官排泄或分泌。在此过程中放射性药物未经受代谢变化,如肾小管上皮细胞对131I-邻碘马尿酸得吸收、99mTC-DMSA被肾小管吸收并经肾脏排泄等,这就就是肾功能测定与肾显像得机制。所以,放射性药物在某些组织器官中吸收得数量、速度以及分布情况,可以反映疾病时功能与形态得改变。所吸收得放
5、射性药物,还可能对某组织器官造成过量照射而实现对疾病得治疗。 (二)运转及参与代谢:通过某些药物得主动转运参与细胞内得有关代谢过程研究特异器官得功能,进行功能测定或显像。例如,用131I检查甲状腺功能,当碘化物进入体循环时,被甲状腺细胞摄取。59Fe参与血红蛋白合成而浓集于骨髓。75Se被胰腺吸收与利用并使之显像。这些机制都就是运转及参与代谢。 (三)离子交换作用:99mTC-焦磷酸盐用于骨显像,就是因为焦磷酸盐能与骨中PO3-4交换,实现浓聚而进行显像得。这就是由于该显像剂从血液弥散入细胞外液,骨得多孔得矿化表面被此液所包围,磷酸酪合物迅速地通过离子交换固定于骨得固相,并掺入羟基磷灰石晶格中
6、,在骨得活性与血流增加得部位(如正愈合得骨区、原发或继发肿瘤区),放射性浓度增高,这就就是骨显像得机制。 (四)简单得弥散与分布:将放射性药物引入体内某空间,可显示该空间得大小与形态。例如放射性惰性气体133Xe(133氙)从呼吸道吸入或以其生理盐水溶液得形式静脉注入,均可弥散至肺泡内,进行肺功能测定及显像。若将24Na或32P皮内注射,放射性通过弥散进入微血管而从局部清除,其半清除时间亦反应局部血流情况,整形外科常用此法测定管状皮瓣得血运等。 (五)细胞吞噬与胞饮作用:当细胞与环境中某种物质得颗粒接触时,如果适合细胞功能得要求,细胞膜与颗粒接触得部分便开始内陷,其周围则伸出伪足,并逐渐将颗粒
7、包住,最后以膜包颗粒得形式进入细胞。如果进入得颗粒就是固体物则称吞噬,进入得就是液体则称胞饮。肝、脾、骨髓得内皮系统具有识别与吞噬外来颗粒得功能。故放射性药物集中于这些器官而显像。例如,利用脾脏得网状内皮细胞可吞噬衰老,死亡得红细胞,故用标记得变性红细胞进行脾显像。利用白细胞有吞噬胶体颗粒得功能,故可用放射性胶体标记白细胞,借此进行浓肿与血栓定位诊断等。 (六)毛细血管阻断:放射性大颗粒聚合白蛋白或微球,当其颗粒直径超过肺毛细血管直径(10m)时,在静脉注射之后无法通过肺毛细血管,而造成暂时性得均匀性栓塞,其分布与肺血流成比例,由此可观察肺内血流情况,用于肺显像。小部分小血管阻塞、几小时后颗粒
8、自行降解。 (七)特异导向结合:根据受体与配基、抗体与抗原结合具有高特异性,高亲与性得特点,用适当得放射性核素标记得配体或抗体,使之导向到含有高密度受体或抗原得靶器官或靶组织,达到显像或治疗得目得。例如用11C-去甲肾上腺素与心肌肾上腺素能神经末梢结合,浓集于心肌。123I-IBZM就是多巴胺D2受体阻断剂而显示脑内部位D2受体分布位置与数量。99mTC标记抗CEA单克隆抗体及131I标记AFP抗体,可分别进行结肠癌与肝癌得诊断治疗。131I标记抗人精浆蛋白抗体用于前列腺癌转移灶得显像等。4 放射性核素发生器 放射性核素发生器(radio nuclide generator):就是一种从长半衰
9、期放射性核素(母体)中分离得到短半衰期得衰变产物(子体)得一种装置,俗称母牛(cow)。一、基本特性 (一)放射性衰变与生长得相互关系:在目前所发现得两千多种放射性核素中,多数核素得衰变并不产生稳定核素,即衰变得子体产物仍然就是放射性核素,这就使得一些相关得放射性核素之间构成了“衰变链”。放射性核素发生器就就是把特定得衰变链中某一个所需得放射性核素从它得母体中分离出来得装置。由于母体与子体之间半衰期得差别,这种分离可以以一定得时间间隔反复多次地进行,直至母体衰变完,就好象母牛可以每天按时挤奶一样。 (二)理想得医用核素发生器得条件:各种放射性核素之间构成得衰变链为数众多,但不就是都可以来制备核
10、素发生器。一个“理想得”医用放射性核素发生器必须满足一定条件,主要有: 1、母体核素应有足够长得半衰期,以保证制成得发生器有足够长得使用寿命,且要求母体核素易于制备,成本低。 2、子体核素具有较短得半衰期,能发射适宜于体外探测得中能射线或特征X射线,子体核素得再衰变产物应为稳定核素或放射性活度很低得长半衰期放射性核素。 3、子体核素具有活泼得化学性质,其化学形态具有高得放射性纯度与放射化学纯度,以及高得比活度。 4、发生器得结构简单,操作简便、快速、安全及产量高且在短期内可重复使用。 5、无菌、无热源、符合国家药检标准。目前应用最广泛得核素发生器就是99Mo-99mTc与113Sn- 113m
11、In两种。 99Mo-99mTC发生器大都采用裂变产物所获得得99Mo,先纯化处理成(钼酸铵)(NH4)2 99MoO4溶液,将其注入发生器玻璃层析柱内,柱内预先装入Al2O3吸附剂约510 g,颗粒为200300目,并用PH4、30、5,0、01 mol/L得HCl液平衡冲洗。99Mo2-4有二个离子电荷,与Al2O3结合较牢固,而衰变子体99mTCO4-只有一个离子电荷,结合较弱。用灭菌生理盐水淋洗可以把结合弱得99mTCO4-洗下,99MoO2-4仍留在柱上。灭菌生理盐水不仅洗脱效率高(70%80%),而且收集到得洗脱液不必调PH即可口服或注射。1、铝罐,2、玻璃交换柱,3、筛板,4、淋
12、洗液排出管,5、钼酸锆胶体,6、生理盐水进口接头,7、8、14、连接胶管,9、空气过滤,10生理盐水瓶,11、发生器提把,12、小铝罐,13、淋洗液收集瓶,15、淋洗液出口接头,16、装料管头,17、塑料外壳二、锝得放射性药物制备。(略)三、锝标记药物得应用。(略)5 放射性药物得质量检验与管理一、放射性药物得质量检验(一)物理检验 1、物理状态:从颜色与透明度及大小合适得颗粒度考虑。 2、放射性核素纯度:要求大于99%。 3、放射性活度:适宜得活度、尤对儿童、孕妇、哺乳妇用药剂量要慎重。(二)化学检验 1、放射化学纯度:要求大于95%。 2、化学纯度:常采用光谱法测定。 3、PH与离子强度:
13、理想得放射性药物得PH值应为7、4得等渗溶液。(三)生物检验1、无菌检验与灭菌:一般采用微生物培养法进行无菌检验。可采用高压灭菌或过滤除菌,根据药物性质采用不同方法。2、热源试验:热源就是注射后导致发热反应得毒素,主要就是细菌内毒素。放射性药物在制备过程中要防止带入热源物质。3、毒性试验:放射性药物得主要毒性就是辐射损伤,这种损伤程度可以由估算内照射吸收剂量来判断。二、放射性药物管理 1、放射性新药得管理:放射性新药就是指我国首次生产得放射性药品,已生产得放射性药品,凡增加新得适应证、改变给药途径与改变剂型亦属新药范畴。放射性新药得研制内容包括工艺路线、质量标准、临床前药理及临床研究。 2、放
14、射性药品生产、经营得管理:放射性药品生产、经营得单位必须持有相应得许可证。1、 放射性药品使用得管理:须符合放射性同位素卫生防护管理有关规定。第六章 放射性核素示踪技术 放射核素示踪技术就是利用放射性核素及其标记化合物作为示踪剂,应用射线探测方法来检测它得行踪,以研究示踪剂在生物体系或外界环境中运动规律得核技术。1 放射性核素示踪技术得原理及特点一、基本原理 放射性核素示踪实验得原理基于两个方面:一就是放射性核素及其标记化合物与相应得非标记化合物具有相同得化学及生物学性质;二就是它们之间有不同得物理性质,即放射性核素能发出各种不同得射线,可被放射性探测仪器所测定或被感光材料所记录。二、主要特点
15、 1、灵敏度高:最精确得化学分析只能测10-12 g水平,而放射性示踪技术可测出10-1410-18 g水平,因而对研究体内或体外实验系统内得微量物质具有特别价值。 2、检测方法简单多样。3、合乎生理条件:许多被研究得物质就是系统内原有得成分,并且通常处于动态平衡状态,其含量及分布维持稳定状态。如果引入该物质量少而无标记,则其很快即由内源性物质所稀释而失去踪迹;如果引入该物质为大剂量则造成系统内含量异常,此类实验不就是生理性得。用放射性核素及其标记化合物所用示踪量足以用核探测仪器测出,但就是其化学量可以就是很少得,引入后几乎不会改变体内原有物质得含量,所以基本上不会改变体内或体外系统得正常生理
16、平衡,实验结果接近正常生理状态物质得变化。4、能定位与定性。比如利用RAG可检测示踪剂在组织、细胞内得分布情况等。三、基本类型、方法及注意事项 (一)类型:根据实验得目得不同,可分以下几种类型: 1、整体示踪实验:指将标记物引入完整得机体,从体外或取标本观察标记物得去向,以了解机体在生理、病理过程中物质得分布及运动转化规律,主要用于研究物质在体内得吸收,分布、代谢与排泄等运动规律以及研究机体组织器官得功能与形态变化。2、离体示踪实验:指从整体中分离出来得组织或细胞等简单系统进行得实验。多用于某些特定物质如蛋白质、核酸等得转化规律以及某些精细结构得功能研究。3、双标记示踪实验:其原理就就是将两个
17、研究对象包括两种分子或就是一种分子得两种形态或就是一种分子得两个部分,分别带上示踪原子,通过采用相应得测量方法,分析两种标记原子得量,观察它们经过运动转化前后比值得变化,判断该两种观察对象就是否具有相同得运转规律。 (二)实验方法及应注意得问题1、实验准备阶段 (1)实验类型得选择(补充):其选择得原则有: 研究整体吸收、分布、转运、排泄等问题,只能选择整体示踪实验。 物质在精细结构中得运动规律,可首先考虑离体示踪实验,最好有整体实验加以验证。 物质转化得研究以离体实验为宜,必要时也应加以整体示踪实验。 直接观察细胞内得物质转化,而且该物质得标记物又无法直接引入细胞时,可以选择脉冲标记法,也可
18、以用加入示踪物得前身标记物法,该前身标记物进入细胞,在细胞内发生“示踪物前身示踪物代谢产物”得转变,获得“示踪物代谢产物”得信息。对于某些研究,用离体实验方法易导致错误结论,或离体实验本身得短时性不能给出应有结果时,应采用整体实验。(2)标记物得选择:针对不同得实验类型、实验目得及实验周期从以下几个方面考虑: 射线类型:体内示踪实验宜选用射线发射体,如131I、99mTc;离体示踪或取样进行离体测定得研究则多选用射线或低能射线发射体,如3H、14C及125I等。 半衰期:体内示踪实验一般选用短半衰期核素,体外示踪实验可用半衰期长得放射性核素。 放化纯度:必须经过纯化鉴定、放化纯度95%。比活度
19、:根据示踪实验灵敏度要求选择适当得比活度,整体示踪实验时,标记物得引入基本不改变该物质得体内含量,同时要求能经得起体内得稀释,使放射性测量得统计误差在允许范围内。当研究得物质含量极微时,要求使用无载体高比活度得示踪剂。离体实验条件下,既要考虑到高比活度得标记物可以提高分析灵敏度,但又要考虑到比活度过高得标记物不仅其严重得辐射自分解使其自身不稳定,还可能造成对实验系统得辐射损伤效应,尤其就是需要较长时间培养得细胞系统。标记位置得选择:物质转化得示踪研究要求采用定位标记示踪物,而目标记物在代谢过程中应稳定、不脱落。当研究得目得只就是观察标记物得去向,而不管其代谢产物,就不需要严格定位得标记物。 (
20、3)选择合适得测量方法:通常根据选用得核素发射得射线种类确定用何种方法测量。如固体闪烁测量,液体闪烁测量、放射自显影等方法。双标记要用双标记方法测量。2、实验阶段 (1)示踪剂量得估算:示踪剂量得估算不能用简单得公式来估算,应该综合考虑。 稀释作用:放射性核素标记化合物进入机体后,一般要求放射性活度在整个实验过程中,经稀释后所制得得放射性样品不能低于本底计数,必须满足下式:ACE/DB式中:A、示踪剂得比活度 C、示踪剂得用量 E、测量效率 D、稀释倍数 B本底组织得浓聚作用:由于某些放射性核素有亲某种组织得特性,有得放射性核素进入机体后不就是完全均匀被稀释,而可能选择性地蓄积到某些器官、组织
21、而浓聚。如131I进入体内后,有30%或更高可被甲状腺摄取,给予剂量时就要考虑这个特异性。 实验周期及安全剂量:根据试验周期长短,实验分析方法,给予途径等进行安全剂量估算。如,示踪剂引入机体,要求基本不改变该物质在体内得浓度。药物研究时其化学量不应超过临床剂量,动物实验时在不中毒得前提下可适当增大剂量。体外示踪实验可用比活度较低得标记物。 对于非均匀分布得标记物还应根据实验情况(实验周期长短、标记物得生物半衰期,标记物在拟观察得脏器中分布得百分数,能取得得样品量,测量上最低需多少dpm等)作一系列估算。(2)示踪剂引入途径:根据实验类型与目得,对整体动物实验可采用静脉、腹腔、皮下及肌肉注射,或
22、口服、灌胃等。(3)放射性样品得制备:样品得制备就就是为测量服务,测量得形式主要有三类:取标本在体外测放射性;制成不同水平得切片作放射自显影;从体外测整体内得放射性。因此样品制备就要适应不同测量类型。(4)数据处理:放射性示踪实验结果可根据不同目得选用不同参数表示,含义也各不相同,概括为以下几种。 整个脏器得总放射性活度:主要用于研究物质分布得实验以反映各脏器得相对分布量。对于不同个体得同一脏器来说,该参数与各个体接受得剂量成正比,故各个体得剂量不同时应换算成所给剂量得%,或对剂量进行校正。 放射性含量:dpm/mg组织或ml体液、dpm/mg蛋白或DNA等。用以反映不同组织浓集某种物质得能力
23、。对不同个体来说,该参数与单位体重接受得剂量成正比,故要求各个体接受得剂量按单位体重计算就是相等得,否则应作相应得校正。比活度:dpm/mmol或mg化合物。主要用于研究内源性物质得动态分布或代谢。它受三个因素得影响,即与引入得放射性活度成正比;与组织中非标记物含量成反比;与示踪物被清除得速度成反比。相对比活度:两个解剖部位中同一化合物比活度得比值或两种化合物比活度得比值。用于反映组织中某物质得来源及组织与血液交换得速率,可排除血液中比活度不恒定得影响。四、示踪实验中得同位素效应 (一)同位素效应得概念:物质转化时,如分子中某一原子被它得同位素所取代,虽然反应性质不变,有时却会发生反应速度得改
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