第三节-第Ⅰ相的生物转化.doc
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1、第三章 化学结构与药物代谢(Chemical Structure and Metabolism)第三节 第相得生物转化(Phase Biotransformation)药物得第相生物转化就是指体内各种酶对药物分子进行得官能团化反应,主要发生在药物分子得官能团上,或分子结构中活性较高、位阻较小得部位,包括引入新得官能团及改变原有得官能团。本节讲授得主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应与水解反应。一、氧化反应药物代谢中得氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等,就是在CYP450酶系、单加氧酶、过氧化酶等酶得催化下进行得反应。在药物代谢中得氧化反应中,我们主要介绍芳环及碳碳不饱与键得氧化、
2、饱与碳原子得氧化、含氮化合物得氧化、含氧化合物得氧化、含硫化合物得氧化、醇与醛得氧化六个方面得内容。(一)芳环及碳碳不饱与键得氧化1.含芳环药物氧化代谢得特点含芳环药物得氧化代谢主要就是在CYP450酶系催化下进行得。芳香化合物在酶得催化下首先被氧化成环氧化合物,由于环氧化合物比较活泼,在质子得催化下会发生重排生成酚,或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。生成得环氧化合物还会在谷胱甘肽S转移酶得作用下与谷胱甘肽生成硫醚;促进代谢产物得排泄。环氧化合物若与体内生物大分子如DNA、RNA中得亲核基团反应生成共价键得结合物,就会使生物大分子失去活性而产生毒性。含芳环药物得氧化代谢以生成酚得代谢产物为主
3、,一般遵照芳环亲电取代反应得原理,供电子取代基能使反应容易进行,生成酚羟基得位置在取代基得对位或邻位;吸电子取代基则削弱反应得进行程度,生成酚羟基得位置在取代基得间位。如芳环上含有强吸电子取代基,如可乐定(Clonidine,34)与丙磺舒(Probenecid,35),则不发生芳环得氧化代谢。与一般芳环得取代反应一样,芳环得氧化代谢部位也受到立体位阻得影响,通常发生在立体位阻较小得部位。如苯妥英(Phenytoin,31)与保泰松(Phenylbutazone,32)在体内经代谢后生成羟基化合物。保泰松在体内氧化代谢后生成得代谢产物就是羟基保泰松(Oxyphenbutazone,33),它得
4、抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低,这就是药物经代谢后活化得例子。如果药物分子中含有二个芳环时,一般只有一个芳环发生氧化代谢。如(31)与(32),若二个芳环上取代基不同时,一般得就是电子云较丰富得芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪(Chlorpromazine,36)易氧化生成7羟基化合物(37),而含氯原子得苯环则不易被氧化。萘环与卤代苯得环氧化合物较为稳定,较多地形成1,3二氢二醇及谷胱甘肽得结合物。多核芳烃如苯并芘(38)在氧化代谢过程中生成得环氧化合物(39)极易与DNA、RNA及蛋白质中得亲核基团共价结合,产生强致癌毒性,这就是苯并芘致癌得原因。2.含烯烃与炔烃药物得代谢由于烯烃
5、化合物比芳香烃得键活性较大,因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定,常常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平(Carbamazepine,310)在体内代谢生成10,11环氧化合物(311),就是卡马西平产生抗癫痫作用得活性成分。该环氧化合物会经进一步代谢,被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S,11S二羟基化合物(312),并随尿液排出体外。烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后,可以被转化为二羟基化合物,或将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性,导致组织坏死与致癌作用。例如黄曲霉素B1(Aflatoxin,313)经代谢后生成环氧化合物(314),该
6、环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物(315),就是该化合物致癌得分子机理。炔烃类反应活性比烯烃大,被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子得不同,生成得产物也不同。若酶与氧连接在炔键得碳原子就是端基碳原子,则随后发生氢原子得迁移,形成烯酮中间体,该烯酮可能被水解生成羧酸,也可能与蛋白质进行亲核性烷基化反应;若酶与氧连接在非端基炔键碳原子上,则炔烃化合物与酶中卟啉上得吡咯氮原子发生N烷基化反应。这种反应使酶不可逆得去活化。如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反应。(二)饱与碳原子得氧化1.含脂环与非脂环结构药物得氧化烷烃类药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基得中间体(
7、316),再经转化生成羟基化合物,酶在催化时具有区域选择性,这种选择性取决于被氧化碳原子附近得取代情况。生成得含自由基中间体也会在CYP450酶系作用下,发生电子转移,最后脱氢生成烯烃化合物。目前对CYP450在什么情况下生成羟基化合物还就是脱氢生成双健尚不清楚,但生成羟基化合物得情况较为优先。长碳链得烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基,羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为氧化;氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上,称1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠(Sodium Valproate,317)经氧化生成羟基丙戊酸钠与丙基戊二酸钠;经1氧化生成3丙基4羟基戊酸钠。含有烷烃侧链得环状化合物氧化
8、时与碳链化合物相同。烷烃化合物除了与1氧化外,还会在有支链得碳康子上发生氧化,主要生成羟基化合物,如异戊巴比妥(Amobarbital,318)得氧化,其氧化就是在有支链得碳原子上。饱与得脂环容易发生氧化生成羟基化合物,如四氢萘得氧化主要就是发生在脂肪环上,而不就是在芳香环上。取代得环己基药物在氧化代谢时,一般就是环己基得C3及C4上氧化生成羟基化合物,并有顺、反式立体异构体。如降血糖药醋磺己脲(Acetohexamide,319)。2.与sp2碳原子相邻碳原子得氧化当烷基碳原子与sp2碳原子相邻时,如羰基得碳原子、芳环得苄位碳原子及双键得碳原子,由于受到sp2碳原子得作用使其反应活性增强,在
9、CYP450酶系得催化下,易发生氧化生成羟基化合物。处于羰基位得碳原子易被氧化,如镇静催眠药地西泮(安定)(Diazepam,320),经代谢后生成替马西泮(羟基安定)(Temazepam)。处于芳环与芳杂环得苄位,以及烯丙位得碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步氧化生成羧酸;仲醇会进一步氧化生成酮。如降血糖药物甲苯磺丁脲(Tolbutamide,321)得代谢,先生成苄醇,最后形成羧酸。睾酮(Testosterone,325)在体内经不同得CYP450酶得催化氧化,可分别生成6羟基睾酮(326)与6,7脱氢睾酮(327)。氧化羟基化反应就是在酶得催化下进行得,因而有一定得立体选择
10、性。如受体阻滞剂得抗高血压药物美她洛尔(Metoprolol,328),在氧化代谢时生成二个对映异构体(329a)(1R)与(329b)(1S),其中(1R)异构体比(1S)异构体多。此外,1R与1S异构体得比例取决于2位得立体化学。2R美她洛尔代谢产物得比为(1R,2R)(1S,2R)=9、4,而2S美她洛尔代谢产物得比为(1R,2S)(1S,2S)=26。由此可见美她洛尔中甲氧乙基侧链得代谢受到苯环对位取代基得影响。3.其它结构类型碳原子得氧化非芳香杂环化合物通常就是在与杂原子相邻得碳原子上发生氧化,先生成羟基化合物,再进一步氧化可生成羰基化合物。如苯甲吗啉(Phenmetrazine,3
11、30)氧化代谢后生成酰胺类化合物(331);生成得羟基化合物也会进一步分解生成脱烷基化产物,这部分内容将在含氮、含氧、含硫化合物得氧化代谢中介绍。烷基氰化合物在CYP450得作用下,经氧化代谢后会生成具有毒性得氰化物。氧化部位在氰基得缺电子得碳原子上,形成不稳定得氰醇,该化合物不稳定易分解生成氰化物与醛。小分子烷烃氰化合物得毒性大小为:(三)含氮化合物得氧化含氮药物得氧化代谢主要发生在两个部位:一就是在与氮原子相连接得碳原子上发生N脱烷基化与脱氮反应,另一就是发生N氧化反应。1.N脱烷基化与脱胺反应N脱烷基与氧化脱胺就是一个氧化过程得两个不同方面,本质上都就是碳氮键得断裂,条件就是与氮原子相连
12、得烷基碳原子上应有氢原子(即氢原子),该氢原子被氧化成羟基,生成得羟基胺就是不稳定得中间体,会发生自动裂解。该反应就是(见图31)在CYP450酶得作用下,在氮原子与碳原子上发生电子转移所致。胺类药物得N脱烷基代谢就是这类药物得主要得与重要得代谢途径之一。叔胺与仲胺氧化代谢后产生两种以上产物,而伯胺代谢后,只有一种产物。如受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol,332)得代谢有两条不同途径:而苯丙胺(Amphetamine,333)得代谢只有一个脱氨产物:氯胺酮(Ketamine,334)为甲基仲胺,代谢后先生成脱甲基产物(335),由于该代谢产物氨基得碳原子为叔碳原子,不能进行氧化羟基化
13、,得不到进一步氧化脱氨基产物。胺类化合物氧化N脱烷基化得基团通常就是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基与苄基,以及其它氢原子得基团。取代基得体积越小,越容易脱去。对于叔胺与仲胺化合物,叔胺得脱烷基化反应速度比仲胺快,这与它们之间得脂溶性有关。如利多卡因(Lidocaine,336)得代谢,脱第一个乙基比脱第二个乙基容易。N脱烷基后代谢产物极性加大,亲水性增加,因此扩散通过细胞膜得速度降低,与受体得作用减小,药物得生物活性下降。利多卡因进人中枢神经系统后产生得代谢产物由于难以扩散通过血脑屏障,而产生中枢神经系统得毒副作用。胺类药物代谢脱N烷基化后,通常会产生活性更强得药物,如三环类抗郁抑药物
14、丙米嗪(Imipramine,337a)经脱N甲基代谢生成地昔帕明(Desipramine,337b),它也具有抗郁抑活性;或产生毒副作用,如上述得利多卡因(336)得代谢以及N异丙甲氧明(Nisopropylmethoxamine,338)经脱N烷基后生成甲氧明(Methoxamine,339),会引起血压升高,临床上用于升高血压。取代得酰胺与芳香胺也会发生类似得脱N烷基化反应。2.N氧化反应一般来说,胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定得N氧化物主要就是叔胺与含氮芳杂环,而伯胺与仲胺类药物得这种代谢通常比较少。伯胺与仲胺结构中如果无氢原子,则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类化合物
15、得氧化代谢也与之相似,见图32。参与N氧化得酶类有黄素单加氧酶,CYP450酶系及单胺氧化酶(MAO)。胺类得N氧化反应就是可逆反应,在CYP450酶系与其它还原酶得作用下,氧化生成得N氧化物又能脱氧还原成胺。叔胺经N氧化后,生成化学性质较稳定得N氧化物,不再进一步发生氧化反应,如抗高血压胍乙啶(Guanethidine,340),在环上得叔胺氮原子氧化生成N氧化物(341)。抗组胺药赛庚啶(Cyproheptadine,342)在狗体内代谢时,主要产生N氧化物(343),而没有N氧化物生成,这就是由于体内酶所发挥得立体选择性得结果。如果在正常情况下,用过氧化氢氧化(342),则可以得到与两种
16、N氧化物。伯胺与仲胺类化合物也可氧化代谢生成N氧化物,但生成得N氧化物不稳定,会进一步发生氧化反应,生成一系列含氮氧化物(见图32)。只要伯胺与仲胺有氨基氢原子存在,主要还就是以氧化羟基化代谢为主。如(333)得氧化生成N羟基胺(344),亚胺,肟(345),最终重排生成硝基化合物(346)。可能有人会认为,(333)得氧化脱N烷基生成酮就是由肟(345)水解得到。然而事实上,在体内N羟基胺(344)重排生成肟(345)得程度极小,且肟在体内不能水解成为酮。芳香伯胺由于无氢原子得存在,可以氧化生成N羟基胺。如抗麻风病药氨苯砜(Dapsone,347)得氧化。仲胺减肥药芬氟拉明(Fenflura
17、mine,348)得氧化,则最后生成下述重排产物:芳香伯胺与仲胺在N氧化后,形成得N羟胺会在体内反应生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基与硫酸酯基就是比较好得离去基团,因此,形成得酯易与生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基化得共价键,产生毒副作用。酰胺类药物也会经历N氧化代谢。但只有伯胺与仲胺形成得酰胺才有这样得反应,得到得就是N羟基化合物;而叔胺得酰胺不进行N氧化反应。芳香胺得酰胺与上面叙及得芳香伯胺、仲胺一样,生成得羟胺中间体会被活化,然后与生物大分子反应,产生细胞毒性与致癌毒性。(四)含氧化合物得氧化含氧化合物得氧化主要就是醚类药物在微粒体混合功能酶得催化下,进行氧化O脱烷基化反应
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