第二十五章-血液及造血系统药理.ppt
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1、第二十五章第二十五章 血液及造血血液及造血(zo xu)(zo xu)系系统药理统药理 第一页,共一百二十页。第一节第一节 止血药和抗凝血药止血药和抗凝血药l血凝血凝与与纤溶纤溶 是一对矛盾是一对矛盾l生理情况下生理情况下 血凝血凝 纤溶纤溶l 保证血液流动性保证血液流动性l病理情况下病理情况下 平衡被破坏平衡被破坏(phui)l 则可导致则可导致l止血药和抗凝血药主要通过影响凝血过程和纤溶过程止血药和抗凝血药主要通过影响凝血过程和纤溶过程而发挥作用(图而发挥作用(图27-1)动态平衡动态平衡出血性疾病出血性疾病血栓血栓(xushun)栓塞性栓塞性疾病疾病第二页,共一百二十页。第三页,共一百二
2、十页。l一、止血药一、止血药l一)促进凝血因子生成一)促进凝血因子生成(shn chn)药药l维生素维生素K(vitamin K)l K1 植物性食物如植物性食物如l 天然天然 菠菜、番茄等菠菜、番茄等 l K2 肠道细菌合成肠道细菌合成l维生素维生素Kl K3l 人工合成人工合成l K4 脂溶性脂溶性 需要需要胆汁胆汁(dnzh)协助协助吸收吸收水溶性水溶性 不需胆汁不需胆汁(dnzh)协助即可吸收协助即可吸收第六页,共一百二十页。l药理作用药理作用l参与参与(cny)肝内凝血因子肝内凝血因子、的合成的合成。作为羧化酶的辅酶,促使上述因子前体物质中的谷氨作为羧化酶的辅酶,促使上述因子前体物质
3、中的谷氨酸残基酸残基-羧化,并通过羧化,并通过Ca2+连接磷脂表面连接磷脂表面(biomin),从而,从而使这些因子具有凝血活性。使这些因子具有凝血活性。第七页,共一百二十页。l临床应用临床应用l1维维生生素素K缺缺乏乏引引起起的的出出血血 梗梗阻阻性性黄黄疸疸、胆胆瘘瘘及及慢慢性性腹腹泻泻等等疾疾病病,早早产产儿儿、新新生生儿儿及及长长期期(chngq)服服用用广广谱谱抗抗生素患者生素患者l2凝凝血血酶酶原原过过低低的的出出血血 长长期期应应用用香香豆豆素素类类、水水杨杨酸酸类等药,可抑制肝内凝血酶原的合成而导致出血类等药,可抑制肝内凝血酶原的合成而导致出血因肠道中缺乏因肠道中缺乏(quf)
4、胆胆汁汁肠道少菌肠道少菌使肠道大肠使肠道大肠(dchng)埃希菌受抑制,肠道维生素埃希菌受抑制,肠道维生素K合成合成第八页,共一百二十页。l3胆绞痛胆绞痛 维生素维生素K1或或K3肌注有解痉、止痛作用肌注有解痉、止痛作用l4用用于于解解救救(jiji)杀杀鼠鼠药药“敌敌鼠鼠钠钠”等等中中毒毒 需需大大剂剂量静脉给药量静脉给药第九页,共一百二十页。l不良反应不良反应l维维生生素素K1静静脉脉注注射射过过快快可可出出现现面面部部潮潮红红、出出汗汗、胸胸闷闷、血血压压(xuy)下下降降,甚甚至至虚虚脱脱,故故以以肌肌注注为为宜宜。口口服服维维生生素素K3或或K4常常引引起起恶恶心心、呕呕吐吐等等胃胃
5、肠肠反反应应。较较大大剂剂量量维维生生素素K3和和K4可可致致新新生生儿儿、早早产产儿儿溶溶血血性性贫贫血血、高高胆胆红红素素血血症症及及核核黄黄疸疸。G-6-PD缺乏者也可诱发溶血。缺乏者也可诱发溶血。第十页,共一百二十页。l酚磺乙胺(酚磺乙胺(etamsylate,止血敏),止血敏)l能能促促进进血血小小板板生生成成,增增强强血血小小板板的的聚聚集集和和粘粘附附,促进血小板释放凝血活性物质促进血小板释放凝血活性物质(wzh),缩短凝血时间,缩短凝血时间l并并能能增增强强毛毛细细血血管管的的抵抵抗抗力力,降降低低毛毛细细血血管管通通透透性性l作用迅速,维持时间长(作用迅速,维持时间长(46h
6、)l用用于于防防治治手手术术出出血血、内内脏脏出出血血、血血小小板板减减少少性性紫紫癜癜等。毒性小,静脉注射偶见过敏反应。等。毒性小,静脉注射偶见过敏反应。第十一页,共一百二十页。l二)二)抗纤维蛋白溶解药抗纤维蛋白溶解药l氨氨甲甲苯苯(ji bn)酸酸(p-aminomethylbenzoic acid,PAMBA,对对羧羧基基苄苄胺胺、抗抗血血纤纤溶溶芳芳酸酸、止止血血芳芳酸)酸)l药理作用药理作用l 纤溶酶原激活因子纤溶酶原激活因子l 纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 纤维蛋白纤维蛋白l 纤维蛋白纤维蛋白l 降解产物降解产物(-)(-)大剂量大剂量(jling)作用作用(zuyng)强而持
7、久强而持久第十二页,共一百二十页。l临床应用临床应用l1纤纤维维蛋蛋白白(xin wi dn bi)溶溶解解亢亢进进所所致致出出血血 如如产产后后出出血血,肝肝、肺肺、胰胰、前前列列腺腺、甲甲状状腺腺、肾肾上上腺腺等等手术时的异常出血。手术时的异常出血。l2链链激激酶酶和和尿尿激激酶酶过过量量所所致致出出血血 氨氨甲甲苯苯酸酸是是链链激激酶酶和和尿尿激激酶酶的的拮拮抗抗药药,使使纤纤溶溶酶酶原原不不能能转转变变为为纤纤溶溶酶酶,故可止血。故可止血。第十三页,共一百二十页。l不良反应不良反应l 毒毒性性小小,副副作作用用少少。过过量量可可致致血血栓栓形形成成,并并可可诱诱发心肌梗死。有血栓形成倾
8、向发心肌梗死。有血栓形成倾向(qngxing)者禁用者禁用。第十四页,共一百二十页。l氨甲环酸(氨甲环酸(tranexamic acid,抗血纤,抗血纤溶环酸、止血环酸、凝血酸)溶环酸、止血环酸、凝血酸)l药理作用和临床应用同氨甲苯酸。止血效果较氨甲苯药理作用和临床应用同氨甲苯酸。止血效果较氨甲苯酸显著。不良反应较多,可出现头痛、头晕、嗜睡、酸显著。不良反应较多,可出现头痛、头晕、嗜睡、恶心恶心(xn)、呕吐、食欲不振等。、呕吐、食欲不振等。第十五页,共一百二十页。l抑肽酶(抑肽酶(aprotinin)l为为广广谱谱蛋蛋白白酶酶抑抑制制剂剂,既既能能抑抑制制纤纤溶溶酶酶原原激激活活因因子子,又
9、又能能直直接接抑抑制制纤纤溶溶酶酶。作作用用迅迅速速而而强强大大,可可用用于于各各种种纤纤溶溶亢亢进进引引起起的的出出血血。本本品品还还可可抑抑制制胰胰蛋蛋白白酶酶、糜糜蛋蛋白白酶酶等等的的活活性性,阻阻止止胰胰腺腺中中各各种种激激活活因因子子的的作作用用,故故可可用用于于防防治治(fngzh)胰胰腺腺炎炎。毒毒性小,偶可引起过敏反应。性小,偶可引起过敏反应。第十六页,共一百二十页。l三)作用于血管三)作用于血管(xugun)的止血药的止血药l垂体后叶素(垂体后叶素(pituitrin)l是从猪、牛、羊的神经垂体中提取的制品是从猪、牛、羊的神经垂体中提取的制品l缩宫素(催产素)缩宫素(催产素)
10、加压素加压素(抗利尿素)(抗利尿素)l垂体后叶素口服易破坏,只能注射给药垂体后叶素口服易破坏,只能注射给药第十七页,共一百二十页。l药理作用药理作用l1止止血血 所所含含加加压压素素能能直直接接作作用用于于血血管管平平滑滑肌肌,使使小小动动脉脉、小小静静脉脉及及毛毛细细血血管管收收缩缩,尤尤内内脏脏血血管管(肺肺血血管管、肠肠系系膜膜血血管管),可可使使血血流流减减少少,静静脉脉压压降降低低,血血小小板板易易于于在在破破裂裂血血管管处处聚聚集集形形成成血血栓栓而而止止血。血。l2抗利尿抗利尿 加压素可增加加压素可增加(zngji)肾远曲小管和集肾远曲小管和集合管对水的再吸收,使尿量减少,发挥抗
11、利尿作合管对水的再吸收,使尿量减少,发挥抗利尿作用。用。第十八页,共一百二十页。l临床应用临床应用l1用于用于肺咯血肺咯血及门脉高压引起及门脉高压引起(ynq)的的上消化道出血上消化道出血。l2治疗治疗尿崩症尿崩症。第十九页,共一百二十页。l不良反应不良反应l 可可出出现现面面色色苍苍白白、心心悸悸、胸胸闷闷、恶恶心心、腹腹痛痛、血血压压升升高高(shn o)及及过过敏敏反反应应等等。高高血血压压及及冠冠心心病病患者禁用。患者禁用。第二十页,共一百二十页。l安特诺新(安特诺新(adrenosin,安络血),安络血)l 通透性降低通透性降低l主要促使毛细血管主要促使毛细血管l 断端回缩断端回缩l
12、用用于于毛毛细细血血管管性性出出血血,如如过过敏敏性性紫紫癜癜、鼻鼻衄衄、视视网膜出血等。网膜出血等。l本本药药毒毒性性(d xn)低低,用用量量过过大大可可诱诱发发精精神神失失常常,有精神病史或癫痫病史者慎用。有精神病史或癫痫病史者慎用。第二十一页,共一百二十页。l四)凝血因子制剂四)凝血因子制剂l凝血因子复合物(凝血因子复合物(prothrombin complex concentrate)l是由健康人新鲜血浆分离而得,含有凝血因子是由健康人新鲜血浆分离而得,含有凝血因子、及少量其他血浆蛋白的混合制剂。主及少量其他血浆蛋白的混合制剂。主要用于先天性凝血因子要用于先天性凝血因子缺乏的乙型血友
13、病、肝缺乏的乙型血友病、肝脏脏(gnzng)疾病、香豆素类抗凝药过量及维生素疾病、香豆素类抗凝药过量及维生素K依依赖凝血因子赖凝血因子、缺乏所致的出血。缺乏所致的出血。第二十二页,共一百二十页。l不良反应有发热,畏寒等过敏反应,可产生血栓不良反应有发热,畏寒等过敏反应,可产生血栓(xushun),肝病患者易引起弥散性血管内凝血,应慎用。,肝病患者易引起弥散性血管内凝血,应慎用。第二十三页,共一百二十页。l抗血友病球蛋白(抗血友病球蛋白(antihemophilic globulin,抗甲种血友病因子、冻干人,抗甲种血友病因子、冻干人凝血因子凝血因子)l含凝血因子含凝血因子及少量纤维蛋白及少量纤
14、维蛋白(xin wi dn bi)原。主要原。主要用于甲型血友病的治疗。也可用于溶血性血友病、抗用于甲型血友病的治疗。也可用于溶血性血友病、抗因子因子抗体所致严重出血。输注过快可引起头痛,抗体所致严重出血。输注过快可引起头痛,发热,荨麻疹。发热,荨麻疹。第二十四页,共一百二十页。l五)增加五)增加(zngji)血小板的药物血小板的药物l重组人血小板生成素(重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin,rHu-TPO,特比澳),特比澳)l是通过是通过DNA重组技术生产,对巨核细胞生成的各阶段重组技术生产,对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用,包括前体细胞的繁
15、殖和多倍体巨核细均有刺激作用,包括前体细胞的繁殖和多倍体巨核细胞的发育成熟,从而明显升高血小板的数目。用于恶胞的发育成熟,从而明显升高血小板的数目。用于恶性肿瘤化疗后所致的血小板减少症。不良反应较少,性肿瘤化疗后所致的血小板减少症。不良反应较少,偶有发热、肌肉酸痛、头晕等。严重心、脑血管疾病偶有发热、肌肉酸痛、头晕等。严重心、脑血管疾病者以及其他血液高凝状态疾病者禁用。者以及其他血液高凝状态疾病者禁用。第二十五页,共一百二十页。l二、抗凝血药二、抗凝血药l一)体内、外抗凝血药一)体内、外抗凝血药l肝素(肝素(heparin)l肝肝素素是是从从猪猪、牛牛肠肠粘粘膜膜或或肺肺中中提提取取(tq)的
16、的一一种种粘粘多多糖糖硫硫酸酸酯酯。分分子子量量为为530kD,平平均均约约12kD,带带有有大量阴电荷大量阴电荷(硫酸根约占(硫酸根约占40%),呈,呈强酸性强酸性。第二十六页,共一百二十页。l体内过程体内过程l肝肝素素为为带带大大量量阴阴电电荷荷的的大大分分子子物物质质,不不易易通通过过生生物物膜膜,口口服服不不吸吸收收,皮皮下下注注射射血血浆浆浓浓度度较较低低,肌肌内内注注射射可可致致局局部部(jb)血血肿肿,应应避避免免使使用用。静静脉脉给给药药,抗抗凝凝作作用用立立即即发发生生。主主要要留留存存在在血血液液中中,很很少少进进入入组组织织,在在肝肝中中破破坏坏,极极少少以以原原形形从从
17、肾肾排排出出。半半衰衰期期随随剂剂量量增增加而延长,静注常用量半衰期为加而延长,静注常用量半衰期为12h。第二十七页,共一百二十页。l药理作用药理作用l 1抗凝血体内抗凝血体内、外抗凝、外抗凝l 作用作用(zuyng)迅速而强大迅速而强大 l抗抗凝凝机机制制:是是通通过过激激活活血血浆浆中中抗抗凝凝血血酶酶(AT-)所致。所致。AT-是一种是一种2 球蛋白,可与凝血因子球蛋白,可与凝血因子a、a、a、a、a等含丝氨酸的蛋白酶结合成复合物并抑等含丝氨酸的蛋白酶结合成复合物并抑制制(yzh)这些因子,肝素与这些因子,肝素与AT-结合后,可显著加速结合后,可显著加速AT-的抑制作用(达千倍以上)。的
18、抑制作用(达千倍以上)。l 此外,肝素此外,肝素(n s)还可减少血小板的粘附性和聚集性。还可减少血小板的粘附性和聚集性。第二十八页,共一百二十页。l2其他其他(qt)降血脂降血脂促使脂蛋白酯酶从各组织促使脂蛋白酯酶从各组织释放入血,加速乳糜微粒,极低密度脂蛋白的分释放入血,加速乳糜微粒,极低密度脂蛋白的分解代谢。抑制炎症介质活性和炎症细胞活动,呈解代谢。抑制炎症介质活性和炎症细胞活动,呈现抗炎作用;抑制血管平滑肌细胞增生,抗血管现抗炎作用;抑制血管平滑肌细胞增生,抗血管内膜增生等作用。内膜增生等作用。第二十九页,共一百二十页。l临床应用临床应用l1血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病 用用于于深深静
19、静脉脉血血栓栓、肺肺栓栓塞塞、脑脑血管栓塞以及急性心肌梗死,可防止血栓形成与扩大。血管栓塞以及急性心肌梗死,可防止血栓形成与扩大。l2弥弥漫漫性性血血管管内内凝凝血血(DIC)早早期期应应用用,可可防防止止微微血血栓栓形形成成,改改善善重重要要器器官官的的供供血血,并并避避免免(bmin)纤纤维维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。l3其其他他 心心血血管管手手术术、心心导导管管检检查查、体体外外循循环环、血血液液透析、器官移植、断肢再植等。透析、器官移植、断肢再植等。第三十页,共一百二十页。l不良反应不良反应l 过量可致自发性出血过量可致自发性
20、出血 l轻度:停药即可轻度:停药即可l严严重重:静静脉脉(jngmi)缓缓注注肝肝素素特特殊殊解解毒毒药药鱼鱼精精蛋蛋白白,1mg鱼精蛋白可中和鱼精蛋白可中和100单位肝素,每次剂量单位肝素,每次剂量 50mg。l部分病人(部分病人(5%)可发生短暂性)可发生短暂性血小板减少血小板减少l孕妇应用可引起孕妇应用可引起早产早产及及死胎死胎l长长期期应应用用(36个个月月)可可引引起起骨骨质质疏疏松松和和自自发发性性骨骨折折。偶见过敏反应偶见过敏反应如皮疹、药热、哮喘等。如皮疹、药热、哮喘等。第三十一页,共一百二十页。l禁禁忌忌证证:肝肝肾肾功功能能不不全全、有有出出血血倾倾向向、溃溃疡疡病病、严严
21、重重高高血血压压、脑脑手手术术(shush)、脊脊髓髓手手术术(shush)、眼眼科科手手术术(shush)后、孕妇及产后不久的妇女禁用。后、孕妇及产后不久的妇女禁用。第三十二页,共一百二十页。l低分子量肝素(低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)l指分子量低于指分子量低于6.5kD的肝素,可由普通肝素直接的肝素,可由普通肝素直接分离而得或由普通肝素降解分离而得或由普通肝素降解(jin ji)后再分离而得。后再分离而得。与肝素相比具有以下特点:与肝素相比具有以下特点:选择性抑制选择性抑制a活活性,而对凝血酶(性,而对凝血酶(a)及其他凝血因子的抑制作
22、)及其他凝血因子的抑制作用较弱,抗血栓作用较肝素强,又降低了出血的危用较弱,抗血栓作用较肝素强,又降低了出血的危险。(肝素对凝血酶发挥作用,须与凝血酶和险。(肝素对凝血酶发挥作用,须与凝血酶和AT-三者结合形成复合物,对三者结合形成复合物,对第三十三页,共一百二十页。la灭活则只需与灭活则只需与AT-结合。结合。LMWH分子较短,不分子较短,不能与能与AT-和凝血酶同时结合形成复合物,因此和凝血酶同时结合形成复合物,因此主要对主要对a发挥作用。发挥作用。LMWH抗凝血因子抗凝血因子a活性活性/抗凝血活性比值为抗凝血活性比值为1.54.0,而普通肝素为,而普通肝素为1左右,左右,分子量越低,抗凝
23、血因子分子量越低,抗凝血因子a活性越强,这样就活性越强,这样就使抗血栓作用与出血使抗血栓作用与出血(ch xi)作用分离,保持了肝作用分离,保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血素的抗血栓作用而降低了出血(ch xi)的危险。)的危险。)对血小板功能影响较少,不易引起血小板减少对血小板功能影响较少,不易引起血小板减少症。症。t1/2比肝素长比肝素长24倍,静脉注射活性可维持倍,静脉注射活性可维持12h,皮下注射每日,皮下注射每日1次次第三十四页,共一百二十页。l即可。但使用即可。但使用LMWH时,仍应注意时,仍应注意(zh y)出血等不良出血等不良反应的发生。反应的发生。l临床常用的临床常用的LM
24、WH有有替地肝素替地肝素(tedelparin)、)、依诺肝素依诺肝素(enoxaparin)、)、弗希肝素弗希肝素(fraxiparin)、)、洛吉肝素洛吉肝素(logiparin)、)、洛莫洛莫肝素肝素(lomoparin)等。)等。第三十五页,共一百二十页。l替地肝素替地肝素适用于深部静脉血栓或术后引起的血栓适用于深部静脉血栓或术后引起的血栓栓塞性疾病。栓塞性疾病。依诺肝素依诺肝素分子质量为分子质量为3.55.5kD,主,主要用于深部静脉血栓、外科手术和整形外科(如膝,要用于深部静脉血栓、外科手术和整形外科(如膝,髋关节更换手术)术后静脉血栓形成的防治、血液髋关节更换手术)术后静脉血栓形
25、成的防治、血液透析时防止透析时防止(fngzh)体外循环凝血的发生。此药较少发体外循环凝血的发生。此药较少发生出血,如误入静脉或大剂量皮下注射可引起严重生出血,如误入静脉或大剂量皮下注射可引起严重出血,可用鱼精蛋白对抗。出血,可用鱼精蛋白对抗。第三十六页,共一百二十页。l藻酸双酯钠(藻酸双酯钠(alginic sodium diester,多糖硫酸酯),多糖硫酸酯)l其抗凝作用相当肝素的其抗凝作用相当肝素的1/31/2。尚有降低血粘。尚有降低血粘度、抗血小板聚集、降脂、改善度、抗血小板聚集、降脂、改善(gishn)微循环作用。微循环作用。除用于防治血栓形成外,也用于治疗高脂血症及不除用于防治血
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