宫颈癌疫苗佳达修四价免疫策略.pptx
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1、宫颈癌疫苗(佳达修四价)免疫策略二一八年一月仅供医学药学专业人士参考图中人物为模特并非真实人群06-2019-VACC-1221934-00003zur Hausen H,Virol 2009,384:260265.宫颈癌病因学研究简史宫颈癌病因学研究简史1800s:与性行为相关。1960s-80s:感染因子(单纯疱疹病毒型,HSV-2)1980s-90s:发现HPV与宫颈癌有关1990s-:被确认为宫颈癌的主要病因,目前已知宫颈癌的发生100%与高危HPV持续性感染有关99.7%的宫颈癌都可检测到高危HPV DNA 时间顺序、持续HPV(+)/HPV(-)的相对危险比(OR)高达250 合理
2、性、强度、归因危险百分比(ARP)超过 95%一致性HPV(-)者几乎不会发生宫颈癌(99%NPV)可逆转哈拉尔德楚尔豪森(Prof.Harald zur Hausen)的主要发现:发现多种HPV基因型;发现HPV16和HPV18的基因组;发现多数宫颈癌中存在HPV16和HPV18;在肿瘤细胞中,发现HPV基因组可整合入宿主基因组,导致E6和E7的优势表达,提示HPV E6和E7为重要的病毒基因,二者持续表达对肿瘤的发生十分重要。1974-19761983-19842008宫颈癌和HPV相关性的发现德国科学家德国科学家Harald zur HausenHarald zur Hausen首次提出
3、首次提出HPV和宫颈癌之间的联系3Harald zur HausenHarald zur Hausen及其同事在及其同事在宫颈癌活检标本中宫颈癌活检标本中发现HPV16和18两种亚型3Harald zur HausenHarald zur Hausen因发现因发现HPVHPV导致宫颈癌被授予导致宫颈癌被授予诺贝尔生理医学奖3参考文献:3.Data on file,MSDzur Hausen H,Virol 2009,384:260265.42008年诺贝尔生理学或医学奖 楚尔豪森主要贡献:发现了人乳头状瘤病毒(HPV)是导致子宫颈癌的罪魁祸首。基于他的发现,人类研制出了筛查子宫颈癌的快速检测方
4、法和能够预防子宫颈癌的有效疫苗。HPV疫苗发明人周健与伊恩 弗雷泽教授 周健,杭州人,1982年本科毕业于温州医学院临床医学专业,1984年浙医大读硕士期间开始HPV研究,通过将HPV表面蛋白克隆到一个作为模板的病毒样颗粒上,为HPV疫苗的发明铺平了道路,随后他通过在河南、北京、英国剑桥等地继续求学,成为该领域的专家。1990年,在澳大利亚昆士兰大学免疫与癌症研究中心主任伊恩 弗雷泽(Ian H.Frazer)教授的力邀下,周健和夫人孙小依前往昆士兰,研究人工合成HPV疫苗。1991年,周健和弗雷泽利用重组DNA技术人工合成了HPV病毒样颗粒(VLP),并比美国早一年申请了此项专利。1999年
5、3月,当其研究成果Gardasil(佳达修)疫苗全面开始临床试验时,未等到HPV疫苗能够投放市场,42岁的周健不幸因积劳成疾突发肝病猝然离世。在周健的研究成果基础上,2005年底,默克公司研制成功宫颈癌疫苗,并于2006年在美国等国家上市。目前,该疫苗已在超过160多个国家和地区上市。2015年欧洲发明奖“最受欢迎发明奖”获得者澳大利科学家弗雷泽教授和周健博士遗孀孙小依博士。5 目录中国宫颈癌疾病概况权威机构推荐接种HPV疫苗佳达修优异的保护效力和良好的耐受性HPV:Human papillomavirus,人乳头瘤病毒在中国30-44岁女性中宫颈癌高居新发恶性肿瘤第二位1“2015中国癌症统
6、计报告”1显示:2015年中国宫颈癌新发病例约9.89万例,死亡病例约3.05万例参考文献:1.Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.Cancer statistics in China,2015.CA Cancer J Clin.2016;66(2):115-32.在中国30-44岁女性中,宫颈癌高居新发恶性肿瘤第二位1中国宫颈癌发病率持续上升2003-2010年间,全国女性宫颈癌发病率持续上升,增长约1.6倍2年年200320042007200920052006200820103 39 98 87 76 65 54 41110发病率发病率(每每100,000100,0
7、00人人)全国城市农村10.79.89.17.67.47.27.46.96.86.46.16.05.55.45.35.24.94.73.83.56.97.46.85.5参考文献:2.Di J,et al.Review of the Cervical Cancer Burden and Population-Based Cervical Cancer Screening in China.Asian Pac J Cancer Prev.2015;16:74017407.约1.6倍2003-2010年中国宫颈癌发病率人乳头瘤病毒(Humanpapillomavirus,HPV):一种无包膜的双链D
8、NA病毒4;目前发现有200多种型别4,其中约40种型别会感染生殖道5 HPV是什么?性行为是 HPV 感染的主要途径,但不是唯一途径HPV感染是最常见的生殖道病毒性感染4。一项基于美国人群的研究显示,有性行为的男性和女性一生中感染HPV的几率高达85%-90%685%-90%参考文献:4.WorldHealthOrganization(WHO).Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,May2017.Wkly Epidemiol Rec.2017;92(19):241268.5.WeaverBA.Epidemiologyandnaturalh
9、istoryofgenitalhumanpapillomavirusinfection.J Am Osteopath Assoc.2006;106(3Suppl1):S2-8.6.ChessonHW,DunneEF,HaririS,etal.TheestimatedlifetimeprobabilityofacquiringhumanpapillomavirusintheUnitedStates.Sex Transm Dis.2014;41(11):660664.HPV感染后,可被免疫机制自行清除,所以多数HPV感染是一过性且无临床症状,但某些型别HPV持续感染可导致病变并最终进展为宫颈癌9H
10、PV持续感染,已明确为宫颈癌的致病“元凶”几乎所有的宫颈癌病例(99%)都与HPV感染有关7,使得宫颈癌成为目前人类所有恶性肿瘤中唯一病因明确的肿瘤8一年内一至五年数十年HPV感染清除1级宫颈上皮内瘤样病变(CIN1)宫颈癌持续感染初始HPV感染2级、3级宫颈上皮内瘤样病变(CIN2/3)参考文献:7.世界卫生组织.为引进HPV疫苗做准备:对国家政策和规划的指导.2006.http:/www.who.int/reproductivehealth/publications/cancers/RHR_06.11/zh/8.郎景和.精确筛查,风险分层,HPV与子宫颈癌防治.中华妇产科杂志.2014;4
11、9(10):746-7489.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).Humanpapillomavirus.In:HamborskyJ,KrogerA,WolfeC,eds.Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases.13thed.Washington,DC:PublicHealthFoundation;2015:175186.中国女性HPV感染率一项基于中国人群的宫颈筛查研究10,a证实:在中国,女性HPV感染率高达21.1%,平均每5位女性中就有1位感染高危型别HPV
12、10,a成都19.9%重庆27.3%贵阳20.5%海口31.9%济南25.7%沈阳25.3%吉林25.3%天津25.1%上海22.6%南宁22.3%广东20%福州19.9%杭州19.9%南昌18.4%总体:21.1%中国37个城市15-60岁女性高危型别HPV感染率aHPV感染率是通过一项对中国37个城市15-60岁性活跃期女性收集的120,772份液基细胞学样本的分析评估所得参考文献:10.WangR,GuoXL,WismanGB,etal.Nationwideprevalenceofhumanpapillomavirusinfectionandviralgenotypedistributi
13、onin37citiesinChina.BMC Infect Dis.2015;15:257.一项中国多中心、基于人群的研究11,a显示:中国女性HPV感染率按年龄呈“双峰”分布:第一个高峰在“17-24岁”,第二个高峰在“40-44岁”中国女性HPV感染率按年龄呈“双峰”分布a研究设计:一项中国2006-2007年进行的多中心、基于人群的研究.收集5个地区4215例17-54岁女性宫颈脱落细胞的HPV检测数据,旨在评估中国性活跃期女性中HPV感染的疾病负担参考文献:.10.WangR,GuoXL,WismanGB,etal.Nationwideprevalenceofhumanpapillo
14、mavirusinfectionandviralgenotypedistributionin37citiesinChina.BMC Infect Dis.2015;15:257.11.Wu EQ,Liu B,Cui JF,et al.Prevalence of type-specific human papillomavirus and pap results in Chinese women:a multi-center,population-based cross-sectional study.Cancer Causes Control.2013;24(4):795-803.12.Wu
15、Q,Zhao X,Fu Y,et al.A cross-sectional study on HPV testing with type 16/18 genotyping for cervical cancer screening in 11,064 Chinese women.Cancer Med.2017;6(5):1091-1101#同时有其他研究10,12表明中国HPV感染存在双峰现象,研究中双峰出现的年龄均在25之前和40岁以后HPV感染率%全球范围内,约71%的宫颈癌与HPV 16/18型感染相关根据人乳头瘤病毒疫苗:WHO立场文件,2017.5全球范围内,约71%的宫颈癌由HPV
16、 16和18型感染相关4约71%参考文献:4.WorldHealthOrganization(WHO).Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,May2017.Wkly Epidemiol Rec.2017;92(19):241268.在中国,约84.5%的宫颈鳞癌与HPV 16/18型感染相关一项中国多中心研究13,a显示:在中国,约84.5%的宫颈鳞癌*与HPV 16/18型感染相关约84.5%0102030405060708090HPV59HPV58HPV52HPV31HPV18HPV162.12.22.23.27.876.7HPV感染率
17、(%)a研究设计:一项中国多中心研究,随机抽样中国7个地区的630份宫颈鳞癌石蜡标本,旨在评估HPV的感染率和型别分布参考文献:13.ChenW,ZhangX,MolijnA,etal.Humanpapillomavirustype-distributionincervicalcancerinChina:theimportanceofHPV16and18.CancerCausesControl.2009;20(9):1705-13.14.WHO.Comprehensive cervical cancer control:a guide to essential practice-Second
18、edition.December 2014;ISBN 978 92 4 154895 3*90%的宫颈癌为宫颈鳞癌14 目录中国宫颈癌疾病概况权威机构推荐接种HPV疫苗佳达修优异的保护效力和良好的耐受性2017年世界卫生组织(WHO)HPV疫苗:WHO的立场文件4:2017年WHO推荐接种HPV疫苗“HPV疫苗应该用作预防宫颈癌和HPV其他疾病综合协调策略的一部分”参考文献:4.WorldHealthOrganization(WHO).Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,May2017.Wkly Epidemiol Rec.2017;92(
19、19):241268.摘自:2017 世界卫生组织(WHO)HPV疫苗:WHO的立场文件2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)宫颈癌一级预防指南:美国临床肿瘤学会资源分层指南15:2017年ASCO推荐接种HPV疫苗“疫苗是目标人群针对某些型别HPV感染(导致宫颈癌)一级预防的最佳策略,没有其它预防策略可以替代疫苗”参考文献:15.Arrossi S,Temin S,Garland S,et al.Primary Prevention of Cervical Cancer:American Society of Clinical Oncology Resource-Stratified Gui
20、deline.J Glob Oncol.2017;DOI:10.1200/JGO.2016.008151.摘自:2017美国临床肿瘤学会(ASCO)宫颈癌一级预防指南:美国临床肿瘤学会资源分层指南 目录中国宫颈癌疾病概况权威机构推荐接种HPV疫苗佳达修优异的保护效力和良好的耐受性20062007.1020092017.3依据财务报告显示佳达修,全球使用最多的HPV疫苗16,17佳达修在全球53个国家获批上市,包括墨西哥、美国、欧洲、澳大利亚和加拿大18佳达修获得盖伦奖-最佳生物技术荣誉(被誉为“医药界诺贝尔奖”)佳达修成为首个获得世界卫生组织预认证的HPV疫苗佳达修已在全球132个国家获批上市
21、,进入69个国家/地区的政府免疫计划,接种剂量超过2.27亿剂18参考文献:16.News Release.Merck Announces First-Quarter Financial Resules.May 2,2017 17.Press Release.GSK First Quarter 2017 18.Data on file,MSD用重组酿酒酵母分别表达重组HPV 6、11、16、18型L1蛋白的病毒样颗粒,经纯化,添加铝佐剂等制成的四价疫苗19佳达修(四价人乳头瘤病毒疫苗)全球第一个HPV疫苗不含病毒DNA,因此不具有感染性4佳达修的接种程序19参考文献:4.World Healt
22、h Organization(WHO).Human papillomavirus vaccines:WHO position paper,May 2017.Wkly Epidemiol Rec.2017;92(19):241268.19.佳达修中国说明书根据国外临床研究数据,首剂与第2剂的接种间隔至少为1个月,而第2剂与第3剂的接种间隔至少为3个月,所有3剂应在一年内完成。佳达修国内外临床试验一览表19研究方案号分期研究设计和随访时间女性受试者N年龄(岁)IIa期随机双盲、安慰剂对照、多中心研究,平均随访4.0年239116-26#IIb期随机双盲、安慰剂对照、多中心、剂量研究,平均随访3.0
23、年55116-26#III期随机双盲、安慰剂对照、多中心研究,平均随访3.0年544216-26#III期随机双盲、安慰剂对照、多中心研究,平均随访3.0年1215716-26#III期随机双盲、安慰剂对照研究,随访至第78个月300620-45【P005】【P007】【P013】【P015】【P041】国外中国参考文献:19.佳达修中国说明书#在中国,佳达修适用于20-45岁女性PPE人群(符合方案保护效力人群)包括:在入组后1年内完成所有3剂接种;没有严重偏离试验方案并且在试验入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性并且试验入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别PCR检测持续阴性的受
24、试者,从入组第7个月后开始评价保护效力。a研究设计:四项随机、双盲、安慰剂对照的2期和3期临床试验,评估佳达修用于16-26岁*年轻女性的保护效力,平均随访3-4年,第一项2期研究评估佳达修HPV16成分(n=2,391),第二项评估佳达修所有4种型别成分(n=551),两项3期研究在5442例和12157例女性中评估佳达修*在中国,佳达修适用于20-45岁女性预防因高危HPV16/18型所致宫颈癌、2级、3级宫颈上皮内瘤样病变(CIN2/3)、原位腺癌和1级宫颈上皮内瘤样病变(CIN1)CIN2/3:2级、3级宫颈上皮内瘤样病变.AIS:宫颈原位腺癌.参考文献:19.佳达修中国说明书对16-
25、26岁*PPE人群随访3-4年的国外临床试验汇总结果显示19,a:佳达修对HPV16/18型相关CIN2/3或AIS的保护效力高达98%PPE人群(符合方案保护效力人群)包括:在入组后1年内完成所有3剂接种;没有严重偏离试验方案并且在试验入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性并且试验入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别PCR检测持续阴性的受试者,从入组第7个月后开始评价保护效力。a研究设计:一项随机、双盲、安慰剂对照研究,共纳入3006例20-45岁中国女性受试者(安慰剂组1503例,疫苗组1503例).保护效力随访至第78个月,旨在评估佳达修疫苗的有效性CIN2/3:2级、3级宫颈
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