普通口服固体制剂溶出度试验关键技术指导原则.doc
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1、普通口服固体制剂溶出度实验技术指引原则一、前言本指引原则合用于普通口服固体制剂,涉及如下内容:(1)溶出度实验普通规定;(2)依照生物药剂学特性建立溶出度原则办法;(3)溶出曲线比较记录学办法;(4)体内生物等效性实验豁免(即采用体外溶出度实验代替体内生物等效性实验)普通考虑。本指引原则还针对药物处方工艺在批准后发生变更时,如何通过溶出度实验确认药物质量和疗效一致性提出了建议。附录对溶出度实验办法学、仪器和操作条件进行了概述。二、背景固体制剂口服给药后,药物吸取取决于药物从制剂中溶出或释放、药物在生理条件下溶解以及在胃肠道渗入。由于药物溶出和溶解对吸取具备重要影响,因而,体外溶出度实验有也许预
2、测其体内行为。基于上述考虑,建立普通口服固体制剂(如片剂和胶囊)体外溶出度实验办法,有下列作用:1.评价药物批间质量一致性;2.指引新制剂研发;3.在药物发生某些变更后(如处方、生产工艺、生产场合变更和生产工艺放大),确认药物质量和疗效一致性。在药物批准过程中拟定溶出度原则时,应考虑到药物溶解性、渗入性、溶出行为及药代动力学特性等因素,以保证药物批间质量一致性、变更以及工艺放大先后药物质量一致性。对于新药申请,应提供核心临床实验和/或生物运用度实验用样品以及其她人体实验用样品体外溶出度数据。对于仿制药申请,应在溶出曲线研究基本上制定溶出度原则。无论是新药还是仿制药申请,均应依照可接受临床实验用
3、样品、生物运用度和/或生物等效性实验用样品溶出度成果,制定溶出度原则。三、生物药剂学分类系统依照药物溶解性和渗入性,推荐如下生物药剂学分类系统(BCS)(Amidon 1995):1类:高溶解性高渗入性药物2类:低溶解性高渗入性药物3类:高溶解性低渗入性药物4类:低溶解性低渗入性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量原则根据,也可用于预测能否建立良好体内-体外有关性(IVIVC)。在371下,测定最高剂量单位药物在250mL pH值介于1.0和8.0之间溶出介质中浓度,当药物最高剂量除以以上介质中药物浓度不大于或等于250mL时,可以为是高溶解性药物。普通状况下,在胃肠道内稳定且吸取限度高于
4、85%或有证据表白其良好渗入性药物,可以为是高渗入性药物。在禁食状态下,胃内滞留(排空)T50%时间为1520分钟。对于高溶解性-高渗入性(1类)及某些状况下高溶解性-低渗入性(3类)药物制剂,以0.1mol/L HCl为介质,在恰当溶出度实验条件下,15 分钟溶出度不不大于85%时,可以为药物制剂生物运用度不受溶出行为限制,即制剂行为与溶液相似。在这种状况下,胃排空速度是药物吸取限速环节。如果药物制剂溶出比胃排空时间慢,建议在各种介质中测定溶出曲线。对于低溶解性-高渗入性药物(2类),溶出是药物吸取限速环节,有也许建立较好体内外有关性。对于此类制剂,建议在各种介质中测定溶出曲线。对于高溶解性
5、-低渗入性药物(3类),渗入是药物吸取限速环节,也许不具备好体内外有关性,吸取限度取决于溶出速率与肠转运速率之比。对于低溶解性-低渗入性药物(4类),制备口服制剂比较困难。四、溶出度原则建立建立体外溶出度原则目是保证药物批间质量一致性,并提示也许体内生物运用度问题。对于新药申请,应依照可接受临床实验样品、核心生物运用度实验和/或生物等效性实验用样品溶出数据以及药物研发过程中经验,拟定溶出度原则。如果稳定性研究批次、核心临床实验批次及拟上市样品生物等效,也可依照稳定性研究用样品数据制定溶出度原则。对于仿制药申请,应依照可接受生物等效性实验用样品溶出数据,拟定溶出度原则。普通仿制药溶出度原则应与参
6、比制剂一致。如果仿制药溶出度与参比制剂存在本质差别,但证明体内生物等效后,该仿制药也可建立不同于参比制剂溶出度原则。建立了药物溶出度原则后,药物在有效期内均应符合该原则。普通口服固体制剂可采用下列两种溶出度控制办法:1.单点检测可作为常规质量控制办法,合用于迅速溶出高溶解性药物制剂。2. 两点或多点检测(1)可反映制剂溶出特性。(2)作为某些类型药物制剂常规质量控制检查(如卡马西平等水溶性差且缓慢溶解药物制剂)。采用两点或多点溶出度检测法,能更好地反映制剂特点,有助于质量控制。(一)新化合物制剂溶出度原则建立考察药物制剂溶出度特性应考虑药物pH-溶解度曲线及pKa,同步,测定药物渗入性或辛醇/
7、水分派系数也许有助于溶出办法选取和建立。应采用核心临床实验和/或生物运用度实验用样品溶出度数据作为制定溶出度原则根据。如果拟上市样品与核心临床实验中所用样品处方存在明显差别,应比较两种处方溶出曲线并进行生物等效性实验。应在恰当、温和实验条件下进行溶出度实验,例如篮法50100 转/分钟或桨法5075转/分钟,取样间隔15分钟,获得药物溶出曲线,并在此基本上制定溶出度原则。对于迅速溶出药物制剂,也许需要以10分钟或更短间隔期取样,以绘制获得完整溶出曲线。对于高溶解性(BCS 1类和3类)和迅速溶出药物制剂,大多数状况下,原则中采用单点控制即可,取样时间点普通为3060分钟,溶出限度普通应为不少于
8、7085。对于溶出较慢或水溶性差药物(BCS 2类),依照疗效和/或副作用特点,可采用两点检测法进行药物溶出控制,第一点在15分钟,规定一种溶出度范畴,第二个取样点(30、45或60分钟)时溶出量应不低于85%。药物在整个有效期内均应符合制定溶出度原则。如果制剂溶出特性在储存或运送过程中发生变化,应依照该样品与核心临床实验(或生物等效实验)用样品生物等效性成果,决定与否变更溶出度原则。为了保证放大生产产品以及上市后发生变更产品持续批间生物等效性,其溶出曲线应与获得审批生物等效批次或核心临床实验批次溶出曲线一致。(二)仿制药溶出度原则建立依照参比制剂与否有公开溶出度实验办法,可考虑如下三种仿制药
9、溶出度原则建立办法:1.中华人民共和国药典或国家药物原则收载溶出度实验办法品种建议采用中华人民共和国药典或国家药物原则收载办法。应取受试和参比制剂各12片(粒),按照15分钟或更短时间间隔取样,进行溶出曲线比较。必要时,应进行不同溶出介质或实验条件下溶出度实验,并依照实验数据拟定最后溶出度原则。复方制剂国家药物原则未对所有成分进行溶出度测定期,应对所有成分进行溶出研究并拟定在原则中与否对所有成分进行溶出度检查。2.国家药物原则未收载溶出度实验办法但可获得参照办法品种建议采用国外药典或参比制剂溶出度测定办法,应取受试和参比制剂各12片(粒),按照15分钟或更短时间间隔取样,进行溶出曲线比较。必要
10、时,应进行不同溶出介质或实验条件下溶出度实验,并依照实验数据拟定最后溶出度原则。3.缺少可参照溶出度实验办法品种建议在不同溶出度实验条件下,进行受试制剂和参比制剂溶出曲线比较研究。实验条件可涉及不同溶出介质(pH值1.06.8)、加入或不加表面活性剂、不同溶出装置和不同转速。应依照生物等效性成果和其她数据制定溶出度原则。(三)特例-两点溶出实验对于水溶性较差药物(如卡马西平),为保证药物体内行为,建议采用两个时间点溶出度实验或溶出曲线法进行质量控制。(四)绘图或效应面法绘图法是拟定核心生产变量(CMV)与体外溶出曲线及体内生物运用度数据效应面之间有关性关系过程。核心生产变量涉及可明显影响制剂体
11、外溶出度制剂处方构成、工艺、设备、原材料和办法变化(Skelly 1990,Shah 1992)。该办法目是制定科学、合理溶出度原则,保证符合原则药物具备生物等效性。已有几种实验设计可用于研究CMV对药物性能影响。其中一种办法如下:1.采用不同核心生产参数制备两个或更多样品制剂,并研究其体外溶出特性;2.采用一定受试者(例如n12),对具备最快和最慢溶出度特性样品与参比制剂或拟上市样品进行体内对比实验;3.测定这些受试样品生物运用度及体内外关系。具备极端溶出度特性样品亦称为边沿产品。如果发现具备极端溶出度特性样品与参比制剂或拟上市样品具备生物等效性,则将来生产溶出特性符合规定产品可保持生物等效
12、。通过此项研究,可觉得溶出度限度合理设定提供根据。采用绘图办法拟定药物溶出度原则可更好地保证稳定药物质量和性能。依照研究样品数,绘图研究可提供体内外有关性信息和/或体内数据与体外数据间关系。(五)体内-体外有关性对于高溶解性(BCS 1类和3类)药物,采用常规辅料和生产技术制备普通口服固体制剂,建立体内外有关性较为困难。对于水溶性差(如BCS 2类)药物,有也许建立体内外有关性。对于一种药物制剂,如果可以建立其体内体外有关性,则采用溶出度实验来预测药物制剂体内行为质控意义就会明显提高,通过体外溶出度测定就可区别合格和不合格产品。溶出度合格产品应是体内生物等效产品,而不合格产品则不具备生物等效性
13、。为建立药物体内体外有关性,应当至少得到三批具备不同体内或体外溶出行为样品数据。如果这些样品体内行为不同,可以通过调节体外溶出度实验条件,使体外数据可以反映体内行为变化,从而建立体外-体内有关性。如果这些批次体内行为没有差别,但体外溶出特性有差别,则也许需要通过调节溶出度实验条件使其体外测定成果相似。大多状况下,体外溶出度实验比体内实验具备更高敏捷性和更强区别能力。因而,从质量保证角度,建议采用较敏捷体外溶出度实验办法,这样可以在药物体内行为受到影响之前及时发现药物质量变动。(六)溶出度原则验证和确认一种体外检查办法验证,也许需要通过体内研究来确认。在此状况下,应选用处方相似但核心工艺参数不同
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