老年痴呆症.pptx
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1、历史回顾 1906年,德国神经病理学家阿洛依斯阿尔兹海默 在检查一位55岁女性死亡病人的大脑切片时发现有异常“沉淀物”沉积在脑组织。对于这一新发现的,不知原因的病例,医学界命名为阿尔兹海默综合症。痴呆的定义 痴呆是一种获得性、持续性智能损害综合症,具有以下至少三项精神活动受损:语言、记忆、视空间能力、情感、人格和其他认知功能(如计算力、抽象判断力)。痴呆的分型痴呆皮质性阿尔茨海默病、特征 匹克病皮质下特征多发性缺血多梗塞性痴呆发作特征无明显缺血发作运动锥体外系障碍 综合征痴呆无运动障碍(见下页)慢性进行性舞蹈病、帕金森病、肝豆状核变性、进行性核上性麻痹、脊髓小脑变性痴呆的分型(续前)无运动障碍
2、明显情感障碍抑郁性痴呆综合征无明显情感障碍脑积水脑积水痴呆无脑 慢性意识积水 错乱状态代谢性痴呆、中毒性痴呆、外伤、新生物、脱髓鞘疾病、其他老年性痴呆(AD)概述Alzheimers Disease(AD)亦称老年性痴呆(Senile Dementia),是一种进行性退行性神经疾病,以大脑皮层颞叶和额页萎缩为著的神经系统退行性病变,临床表现为缓慢进展的认知功能全面衰退,伴有精神异常和人格障碍,病程可长达数年至数十年。世界范围内有二千万阿尔兹海默症患者,绝大多数发生在65岁 90岁以上的老人。统计显示目前中国约有该病患者500万人之多。统计显示,在杭州共有3万多老年痴呆症患者。美国前总统里根,1
3、994年确诊为 阿尔兹海默症。DM的流行病学调查在年龄65岁的人群中痴呆的检出率平均为,超出岁者有严重痴呆者高达 其中:老年性痴呆占,血管性痴呆占 在亚洲,的发生率较高,主要与中风高发率有关 国际研究表明,随着年龄的增长,的年龄呈指数增长 我国不是痴呆的低危地区 发病率和国外接近总体:北方南方 农村城市 受教育程度低的地区相对高的地区流行病学特征流行病学特征无论是北方还是南方,无论是城市还是农村:ADVaD 因此,我国痴呆的主要亚型是AD,而非VaD流行病学特征流行病学特征老年性痴呆的患病率随年龄而增高老年性痴呆的易患因素遗传因素环境因素营养不均衡头外伤Down综合征家族史吸烟、过量饮酒低教育
4、程度?Anatomical findings Alzheimers1.plaques:clusters of abnormal cells 2.tangles of neurofilaments inside neurons3.deterioration of dendrites 4.loss of neurons 5.hippocampus is 47%reduced in size(in normals it shrinks 27%).Anatomical findings(continued)6.Amydgala 26%decrease in volume 7.cell density
5、reduced by 75%(increase in ventricular size)8.Those who died show marked loss of cells in the nucleus basilis(releases ACh and projects to hippocampus and cortex.9.cortex has plaques and tangles.老年性痴呆的病理和生化改变大体解剖:脑回变薄脑沟变宽脑室扩大大脑特定区域萎缩(皮层、海马)Plaques and Tangles:The Hallmarks of ADThe brains of people
6、with AD have an abundance of two abnormal structures:An actual AD plaqueAn actual AD tanglebeta-amyloid plaques,which are dense deposits of protein and cellular material that accumulate outside and around nerve cellsneurofibrillary tangles,which are twisted fibers that build up inside the nerve cell
7、AD and the BrainSlide 16 病理变化:病理变化:病理变化:病理变化:老年斑(老年斑(老年斑(老年斑(SPSP)神经元纤维缠结神经元纤维缠结神经元纤维缠结神经元纤维缠结(NFTNFT)Alzheimers versus normal brainThe Changing Brain in Alzheimers DiseaseNo one knows what causes AD to begin,but we do know a lot about what happens in the brain once AD takes hold.Pet Scan of Normal
8、BrainPet Scan of Alzheimers Disease BrainAD and the BrainSlide 19Normal versus degenerating neuron 阿尔兹海默医生发现的大脑沉积物实际上是一种叫做 BETA-淀粉酶的粘蛋白物质。此种物质一但沉积于脑组织,就会无修止地破坏脑神经细胞元,导致脑组织的萎缩。二、二、A与与AD神经细胞退化神经细胞退化(一)APP基因及其表达产物A由APP裂解产生。APP基因位于21号染色体长臂,至少由18个外显子和190Kbp组成。由于APP基因转录后的不同剪接,可产生至少10种不同的mRNA和含365770个氨基酸残基
9、的蛋白质异构体。人脑主要表达APP695和APP770。其中,APP770含一段由57个氨基酸残基组成的插入区kunitz型蛋白酶抑制剂(KPI)的同源域,大量研究结果显示:这一区域的存在与A的过量产生和沉积有关。APP为一跨膜蛋白质,其细胞定位和结构特性具细胞表面受体结构特征,即包括较长的膜外N末端,跨膜区及较短的胞内C末端。APP的正常生理功能可能与调节细胞生长、粘附,建立和保持神经元之间的连接,维持神经元的可塑性等有关。(二)A生成途径及其过量表达APP的降解主要通过分泌酶降解途径。-分泌酶降解途径由分泌酶水解A Lys-16-Leu-17间的肽键,产生一个较大的N-末端可溶性片段,分泌
10、到细胞介质,而C端小片段仍留在膜上。由于-分泌酶的切割位点在A分子中间,不产生完整的A分子,故又称为非A源性途径或构成型分泌.、分泌酶降解途径由-分泌酶水解PP695中的Met-596和Asp-597间的肽键,而-分泌酶水解A3943位的任一肽键而产生分子长短不等的完整A分子。由于A的C-末端最后几个氨基酸残基具有很强的疏水性,所以,C-端越长越易沉积。因此,-分泌酶是决定A产生及其毒性作用的关键。膜上的APP也可被溶酶体内吞,再由蛋白酶作用于A两侧的肽键,导致完整A的生成,此即所谓APP的溶酶体降解途径。A是各种细胞APP加工的正常产物,神经系统所有细胞均表达APP和产生A,但在正常时A的产
11、生和降解保持平衡,且体内有一些因素保持A的可溶性。家族性AD患者APP和PS基因多个位点的突变均可导致A的过量产生与沉积,从而显示APP的神经毒性作用。用APP Val642 Phe突变基因转染神经瘤细胞可使该细胞A142产量增高,更易形成不溶性A纤丝。APP Val642 Phe转基因小鼠可逐渐产生SP等病理变化。在两个早发瑞典型AD家族中发现APP770的Lys670Asn和Met671Leu基因双突变,此串联双突变正好位于A的N末端。将人工构建的670671串联双突变的APP770基因转染人肾293细胞或M17神经瘤细胞,发现A的生成比用野生型APP770基因转染的细胞增加58倍,释放到
12、介质中的A增加6倍。说明该突变为分泌酶提供了更合适的底物,因而产生更多的A沉积 Beta-amyloid PlaquesAmyloid precursor protein(APP)is the precursor to amyloid plaque.1.APP sticks through the neuron membrane.2.Enzymes cut the APP into fragments of protein,including beta-amyloid.3.Beta-amyloid fragments come together in clumps to form plaque
13、s.1.2.3.AD and the BrainIn AD,many of these clumps form,disrupting the work of neurons.This affects the hippocampus and other areas of the cerebral cortex.Slide 17 TAU为脑神经细胞内微传导系统,在结构正常时,使脑神经冲动得以正常地传导,但是这种结构一但遭到各种原因的破坏,它就发生形态上的扭曲。结果脑神经冲动得不到传播。Tau蛋白是神经细胞主要的微管相关蛋白(MAP)。从正常成人脑中分离的tau有56种异构体,表观分子量约在4860
14、kDa之间。这些异构体是位于17号染色体的单一基因转录物mRNA的不同剪接产物,其差异是C-末端含3个或4个由3132个氨基酸残基组成的微管结合区,N-末端有0个、1 个或2个由29个氨基酸残基构成的插入序列。AD脑中的tau蛋白分成三个级分:胞浆非异常修饰的tau蛋白(C-tau),异常修饰易溶型tau蛋白(AD-tau),异常修饰并聚积为双螺旋丝(paired helical filament,PHF)的tau蛋白(PHF-tau)。tau蛋白异常修饰有:异常磷酸化异常糖基化异常糖化异常泛素化异常截断作用AD脑中tau蛋白异常磷酸化AD脑中C-tau水平明显低于对照者,而总tau蛋白量却显
15、著高于对照者,其增高部分为异常过度磷酸化的tau蛋白(AD P-tau)。自从Iqbal小组在1986年首次报道异常磷酸化的tau蛋白是AD患者脑神经元中PHF/NFT的主要成分以来,迄今已发现PHF-tau至少在21个位点发生了异常过度磷酸化。这些异常磷酸化位点主要集中在tau蛋白分子的两个区域:一个是其N-末端Ser-198至Thr-217,另一个是其C-末端Ser-396Ser-422正常tau的生物学活性主要体现在与管蛋白结合形成微管,与已经形成的微管结合以维持其稳定性。异常磷酸化使tau蛋白上述生物学活性丧失;AD P-tau除其本身丧失生物学活性外,还可与管蛋白竞争与正常tau结合
16、或从已经形成的微管上夺取tau蛋白;AD P-tau还可结合高分子量的微管相关蛋白-1和-2,并从已形成的微管上夺取HMW-MAP,从而使微管解聚并最终崩溃。蛋白磷酸酯酶在AD tau蛋白异常磷酸化中的作用AD脑中发现的21个tau的异常磷酸化位点均为丝氨酸/苏氨酸位点,因此,丝氨酰/苏氨酰蛋白磷酸酯酶在AD tau的磷酸化调节中可能发挥重要作用。哺乳动物体内蛋白磷酸酯酶(PP)依其结构、组成、所催化底物的特异性、激活剂与抑制剂的不同分为四类:PP-1、PP-2A、PP-2B和PP-2C,它们均存在于人脑神经元中。用从AD脑中分离的异常磷酸化的tau作底物,PP-2A,PP-2B和PP-1均可
17、使AD P-tau多个位点脱磷酸化并不同程度地恢复其促微管组装活性,而PP2C则无上述功能,因此,PP-1、PP-2A和 PP-2B可能是引起AD脑中tau过度磷酸化的侯选酶。PP-1:PP-1在锥体神经元胞膜、胞浆及亚细胞器均有表达。PP-1在神经细胞的功能可能通过调节长时程抑制(Long-term depression,LTD)而参与学习记忆过程。Tau作为锚定蛋白,将PP-1和微管联系起来,三者发生协同作用,PP-1藉此调节tau的磷酸化状态。PP-1在体外对AD异常磷酸化的tau有微弱的脱磷酸化作用,它在AD脑中的活性降低。PP-1、PP-2A和PP-2B在体外可使激酶催化的磷酸化ta
18、u和AD P-tau脱磷酸化,并不同程度地恢复tau的促微管组装活性。PP-2A有可能成为AD药物开发的靶酶。Neurofibrillary TanglesNeurons have an internal support structure partly made up of microtubules.A protein called tau helps stabilize microtubules.In AD,tau changes,causing microtubules to collapse,and tau proteins clump together to form neurofi
19、brillary tangles.AD and the BrainSlide 18tautau蛋白与微蛋白与微蛋白与微蛋白与微管结合管结合管结合管结合磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化去去去去磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化tautau蛋白与微管蛋白与微管蛋白与微管蛋白与微管解离解离解离解离过度磷酸化过度磷酸化过度磷酸化过度磷酸化PHFPHF形成形成形成形成tautau蛋白过度磷酸化形成蛋白过度磷酸化形成蛋白过度磷酸化形成蛋白过度磷酸化形成成对螺旋纤丝(成对螺旋纤丝(成对螺旋纤丝(成对螺旋纤丝(PHFPHF)淀粉样多肽(淀粉样多肽(淀粉样多肽(淀粉样多肽(AA)形成)形成)形成)形成 淀粉样多肽细胞外蓄积淀粉样
20、多肽细胞外蓄积淀粉样多肽细胞外蓄积淀粉样多肽细胞外蓄积tautau蛋白细胞内蓄积蛋白细胞内蓄积蛋白细胞内蓄积蛋白细胞内蓄积神经元功能损伤,神经变性神经元功能损伤,神经变性神经元功能损伤,神经变性神经元功能损伤,神经变性痴呆发生痴呆发生痴呆发生痴呆发生炎症反应,氧自由基产生炎症反应,氧自由基产生炎症反应,氧自由基产生炎症反应,氧自由基产生钙平衡失调,细胞功能紊乱钙平衡失调,细胞功能紊乱钙平衡失调,细胞功能紊乱钙平衡失调,细胞功能紊乱遗传异常,环境影响遗传异常,环境影响遗传异常,环境影响遗传异常,环境影响A毒性作用的机制 A纤维聚合假说 A的神经毒性作用与其-折叠结构有关。尽管-折叠本身并无神经毒
21、性,但-折叠导致A形成丝状聚合物,使A由可溶性变为不溶性沉淀而发挥神经毒性作用。促使可溶性A转变成具有神经毒性作用的淀粉样纤丝的因素:APP基因突变A清除减弱:在AD患者老年斑中存在1-ACT,nexn-等数种蛋白酶抑制剂,使A不能被蛋白酶及时清除而形成不可逆沉淀。异常翻译后修饰:如氧化、糖化、异构化和异常磷酸化均可影响纤丝形成和抑制A的正常降解作用。理化因素:铝、铁、锌、以及经37“老化”孵育处理均可促进A纤丝聚合。值得强调的是:A在短时间内超量表达是其毒性作用的基础。受体中介假说 目前已知有两种受体参与中介A的神经毒作用,即晚期糖化终产物受体和清道夫受体。前者存在于神经元,小胶质细胞和血管
22、内皮细胞,后者仅存在于小胶质细胞。A与两种受体相互作用,最终导致神经元退变和死亡。关于A神经毒作用的途径有两种说法:一种认为A能直接杀死神经细胞,另一种则认为A神经毒作用由上述受体或小胶质细胞中介。小胶质细胞中介假说 小胶质细胞中介假说的主要依据是海马纯神经元培养液中含100M A(约为正常生理量的1000倍)不引起神经元的损伤,即使从老年斑提取的A也不对神经元起杀伤作用。而加入100 nM A至含小胶质细胞的神经元培养体系时,则对海马神经元起明显杀伤作用。外周血单核细胞与A保温3天后洗除A,再与大鼠脑组织共培养可引起神经元死亡,而未受A激活的单核细胞则无此作用。A脑室或脑实质直接灌流,不对神
23、经元起杀伤作用。有些正常老人的A沉积斑块数目可与AD患者相似,但无神经元损害的表现。这些事实说明A对神经元的神经毒作用与炎症或小胶质细胞激活密切有关。神经细胞轴浆转运障碍假说APP在神经细胞的内质网合成后,首先通过轴突被转运到突触末端,然后通过“细胞内转运作用,运回到神经元胞体和树突。这一转运过程对维持APP的正常代谢起重要作用,并影响A的生成。这一转运过程依赖APP和PS的相互作用。在家族性AD患者,无论是APP还是PS基因突变,都可影响APP和PS的相互作用,使APP转运障碍而产生过量A,后者又进一步妨碍APP的正常转运。在散发性AD患者,A总体水平不增高,下列因素可能造成局部A聚集而影响
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