儿童合理用药-郝国祥.ppt

儿童合理用药山东大学 药学院 郝国祥 1第一页，共八十五页。主要内容儿童生理分期1 1儿童药动学特点2 2儿童用药原那么3 3新生儿对药物反响的特殊性4 4儿童给药剂量选择5 5第二页，共八十五页。发育分期所处年龄段1.新生儿期出生后28天内2.婴儿期 出生1周岁3.幼儿期13周岁4.学龄前期36/7周岁5.学龄期女6、男7女12、男13周岁6.青春期 女1112周岁至1718周岁男1314周岁至1820周岁3一、儿童生理分期儿童生理分期第三页，共八十五页。与成年人相比，儿童的体重轻、身高矮、体外表积相对大个体差异大组织器官随年龄增长迅速发育4 二、儿童药动学特点第四页，共八十五页。药物体内过程示意图吸收分布代谢排泄药物的体内过程第五页，共八十五页。儿童成人缩小版第六页，共八十五页。口服、透皮、肌内、直肠给药等。药物必须经过化学、物理、机械和生物屏障才能被吸收。胃肠道、皮肤、黏膜等具有吸收功能的人体外表处于不同的发育阶段可影响药物的生物利用度。7 二、儿童药动学特点一药物的吸收一药物的吸收第七页，共八十五页。肠蠕动肠蠕动胃肠道的分泌胃肠道的分泌 胃排空胃排空 二、儿童药动学特点一药物的吸收一药物的吸收1.口服给药第八页，共八十五页。1呕吐：新生儿食管下端贲门括约肌发育不成熟，控制能力差，常发生胃食管反流，一般在9个月时消失；婴儿胃幽门括约肌发育良好，因自主神经调节差，易引起幽门痉挛而出现呕吐。9 二、儿童药动学特点一药物的吸收一药物的吸收1.口服给药第九页，共八十五页。2胃排空时间：新生儿胃排空时间较长，可达68h。因此主要在胃内吸收的药物，比预计吸收更完全。68月婴儿的胃排空时间缩短至接近成年人。10 二、儿童药动学特点一药物的吸收一药物的吸收1.口服给药第十页，共八十五页。3肠道长度：肠道长度/身长：新生儿约8倍，幼儿为6倍，成人为45倍。小肠长度/大肠长度：新生儿6倍，成人4倍。11 二、儿童药动学特点一药物的吸收一药物的吸收1.口服给药第十一页，共八十五页。4胃酸分泌：PH值新生儿、婴儿口服对酸不稳定的药物破坏减少，生物利用度较高，如青霉素G、氨苄西林，。弱酸性药物苯妥英钠、苯巴比妥吸收减少12分子型胃酸缺乏解离型高低高低刚出生时，胃内含有碱性羊水，pH624小时内胃液酸度显著增加，pH降为1出生后10天，根本处于无酸状态23岁到达成人水平 二、儿童药动学特点一药物的吸收一药物的吸收1.口服给药第十二页，共八十五页。5胆汁分泌：胆道功能具有年龄依赖性婴幼儿胆盐向肠腔内转运不成熟，导致十二指肠内的胆盐水平低(尽管血中水平超过成人)，影响亲脂性药物的溶解和吸收。13脂溶性高的药物的吸收减少胆汁缺乏 二、儿童药动学特点一药物的吸收一药物的吸收1.口服给药第十三页，共八十五页。婴幼儿以及儿童有较强的药物透皮吸收能力。早产儿、新生儿和婴幼儿皮肤角化层薄，药物穿透性高；婴幼儿体外表积与体重的比率远超过成人；14 二、儿童药动学特点一药物的吸收一药物的吸收2.透皮给药第十四页，共八十五页。婴幼儿局部外用糖皮质激素、抗组胺药和抗菌药物时，全身相对用量较成人大，潜在危险性增大，可出现全身性毒性反响。婴幼儿皮肤上敷贴磺胺类药物，后者吸收后可引起高铁血红蛋白血症等毒性反响。阿托品滴眼液等药物在透皮吸收过多时，可能引起严重的全身性不良反响。15 二、儿童药动学特点一药物的吸收一药物的吸收2.透皮给药第十五页，共八十五页。新生儿骨骼肌血流量小，肌肉收缩无力影响药物扩散，肌内给药的药物吸收率较低。此外，由于可致局部感染和硬结，所以新生儿最好不要肌内给药。16 二、儿童药动学特点一药物的吸收一药物的吸收3.肌内注射给药第十六页，共八十五页。常用于呕吐及不愿意口服药物的婴儿和儿童，可局部防止首关效应。直肠静脉血流量的个体差异使直肠给药的吸收不稳定，导致血药浓度低于治疗水平或高达毒性水平，故治疗指数小的药物不宜采用直肠给药。17 二、儿童药动学特点一药物的吸收一药物的吸收4.直肠给药第十七页，共八十五页。18直肠与肛门部位的血管分布有特殊情况*一条通过直肠上静脉，经门静脉而入肝脏，在肝脏代谢后再转运至全身；*另一条是通过直肠中、下静脉和肛管静脉进入下腔静脉，绕过肝脏而直接进入血液循环。*栓剂进入直肠的深度越小，栓剂中药物不经肝脏的量越多，首过消除的影响越小。二、儿童药动学特点一药物的吸收一药物的吸收4.直肠给药第十八页，共八十五页。新生儿皮下脂肪含量少，皮下注射容量有限，注射后吸收较差。19 二、儿童药动学特点一药物的吸收一药物的吸收5.皮下注射第十九页，共八十五页。胃酸水平低，导致酸不稳定药物、弱碱性药物吸收增加肠蠕动不规那么,胆汁分泌功能不完全等,直接影响药物胃肠道吸收皮肤、黏膜相对面积较大，皮肤角质层薄，药物透皮吸收较快。肝药酶活性变化，对某些药物的首关效应及生物利用度与成人不同。药物药物吸收吸收 二、儿童药动学特点一药物的吸收一药物的吸收第二十页，共八十五页。1人体的水分和脂肪含量变化脂肪含量多少影响脂溶性药物的分布与再分布。婴幼儿与新生儿体脂含量低，脂溶性药物与之结合少，分布容积小，使血浆游离药物浓度高。脑富含脂质，占体重百分比大，加之血脑屏障发育不完善，因此，脂溶性药物易分布入脑，故而可出现神经系统不良反响。21 二、儿童药动学特点二药物的分布二药物的分布1.身体成分第二十一页，共八十五页。水分脂肪早产儿13%新生儿80%1215%12月65%30%成年60%（年轻男性）18%22人体的水分和脂肪含量变化 二、儿童药动学特点二药物的分布二药物的分布1.身体成分第二十二页，共八十五页。体液总量与分布与成人相比，儿童有相对较大的细胞外液和体液空间，体液量较大，且年龄越小，体液总量占体重百分比越大，其结果是水溶性药物血浆峰浓度降低，同时药物代谢与排泄减慢。新生儿、婴幼儿体液及细胞外液容量大，如头孢拉定、阿莫西林等水溶性药物在细胞外液被稀释，血浆中游离药物浓度较成人低，而细胞内液浓度较高。23 二、儿童药动学特点二药物的分布二药物的分布1.身体成分第二十三页，共八十五页。血浆白蛋白和1酸性糖蛋白影响高蛋白结合率药物的分布新生儿与婴幼儿血浆蛋白水平较成人低，尤其初生新生儿血浆中的甲胎蛋白与药物的亲和力更低。24 二、儿童药动学特点二药物的分布二药物的分布2.血浆蛋白水平的影晌第二十四页，共八十五页。药物通过被动扩散进入中枢神经系统具有年龄依赖性，主要是新生儿和婴儿血脑屏障不完善，对药物通透性增加。新生儿和小婴儿对吗啡、可待因、哌替啶(度冷丁)等特别敏感，易致呼吸中枢抑制。25 二、儿童药动学特点二药物的分布二药物的分布3.生物屏障的影响第二十五页，共八十五页。血浆白蛋白含量比成人低,药物与血浆蛋白结合率低，游离血浆药浓度较高，易进入组织细胞。较高的细胞外液：药物在细胞外液中被稀释，使水溶性药物较难进入靶细胞而发挥作用生理屏障不健全：儿童血脑屏障不成熟,药物易穿透,故儿童中枢系统不良反响多见。脂肪与体重的比值低于成人，影响脂溶性药物分布。药物分布 二、儿童药动学特点第二十六页，共八十五页。药物代谢的类型分子上产生结构变化的反应相反应，包括药物的氧化、还原与水解反应药物或由相代谢反应生成的代谢物结构中的极性基团与内源性物质发生结合反应相反应，增强了水溶性而易于从机体排出 二、儿童药动学特点三药物的代谢三药物的代谢第二十七页，共八十五页。不同发育阶段的儿童：肝血流量供给、肝细胞对药物的摄取药物代谢酶的活性均与成人有差异，而与发育有关的药物代谢酶活性，是影响药物生物转化特异性的直接作用者。28 二、儿童药动学特点三药物的代谢三药物的代谢第二十八页，共八十五页。二、儿童药动学特点三药物的代谢三药物的代谢细胞色素P450酶系介绍*细胞色素P450（cytochrome P450，简称CYP450）主要催化机体内源和外源性物质在体内的氧化反应。其还原态与一氧化碳作用后，在450nm处有一个吸收高峰，因而被命名为细胞色素P450。*CYP450酶系统广泛分布于动物、植物和微生物体内，是自然界中含量最丰富、分布最广泛、底物谱最广的相代谢酶系。人体内CYP450主要存在于肝脏和小肠中。*一种CYP450酶能代谢不同结构的化学物质，一种物质有可能被多种CYP450酶代谢。*由于遗传多样性和基因调控方面的差异，CYP450酶活性在个体间存在很大差异。第二十九页，共八十五页。在个体发育过程中，药物代谢酶的表达发生明显变化，根据个体发育特点分为类：第一类酶：先高后低第二类酶：保持不变第三类酶：先低后高30 二、儿童药动学特点三药物的代谢三药物的代谢第三十页，共八十五页。第一类酶：妊娠前 个月胎儿表达水平高，至妊娠末仍然保持高水平或略微下降，出生后年表达水平那么明显降低CYP3A7。31 二、儿童药动学特点三药物的代谢三药物的代谢CYP3A7的发育概况Lu H,Rosenbaum S.Developmental pharmacokinetics in pediatric populations.J Pediatr Pharmacol Ther.2022;19(4):262-76.第三十一页，共八十五页。第二类酶：妊娠期表达水平稳定，出生后仅有微小变化。代表酶：CYP3A5磺基转移酶(SULT)1A1。32 二、儿童药动学特点三药物的代谢三药物的代谢第三十二页，共八十五页。第三类酶：胎儿体内不表达或表达水平较低，出生后年那么明显升高，如CYP3A4、黄素单加氧酶(FMO)3。33 二、儿童药动学特点三药物的代谢三药物的代谢主要肝细胞色素P450的发育概况。Lu H,Rosenbaum S.Developmental pharmacokinetics in pediatric populations.J Pediatr Pharmacol Ther.2022;19(4):262-76.第三十三页，共八十五页。酶系成熟6个月时，催化I相药物代谢反响的CYP酶系统根本发育成熟34岁时，催化II相药物代谢反响的酶系统根本发育成熟。动态变化6个月婴儿至青春期儿童的CYP酶活性高达成人的2倍左右，加之肝脏的相对重量约为成人的2倍，因此对于有些药物，婴幼儿和儿童药物的代谢速率高于成人，假设不注意，会导致剂量偏低。青春期后，儿童CYP酶活性迅速减弱，最终降至成年人水平。34 二、儿童药动学特点三药物的代谢三药物的代谢第三十四页，共八十五页。年龄肝脏重量（g）肝脏重量/体重（%）新生儿6080231个月1001302.53.23个月3.66个月3.91岁42岁3.610岁2.6成人2.435 二、儿童药动学特点三药物的代谢三药物的代谢第三十五页，共八十五页。肾小球滤过率：生后一周为成人的1/436个月为成人1/2612月为成人的3/4故过量的水分和溶质不能有效地排出。36 二、儿童药动学特点四药物的排泄四药物的排泄第三十六页，共八十五页。肾小管功能：肾小管的功能在出生时亦不成熟,在出生后第1 年到达成人水平。婴幼儿的肾小球滤过率、肾小管排泌能力和肾血流量迅速增加，在612个月时就接近成人水平，在随后的儿童期，肾功能超过成年人，假设不注意，会导致剂量偏低。37 二、儿童药动学特点四药物的排泄四药物的排泄第三十七页，共八十五页。肾脏的浓缩和稀释功能婴幼儿由于髓袢短、尿素形成量少以及抗利尿激素分泌缺乏，使浓缩功能受到很大影响，应激状态下保存水分的能力低于年长儿和成人。婴儿每由尿中排出1mmol/L溶质需要水分1.42.4ml，而成人仅需0.7ml。婴幼儿稀释功能接近成人，可将尿稀释至40mmol/L，但利尿速度慢，大量水负荷或输液过快时易出现水肿。易发生酸中毒。二、儿童药动学特点四药物的排泄四药物的排泄第三十八页，共八十五页。哌拉西林-他唑巴坦是-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，对儿童医院内感染肠杆菌科细菌具有较好的抗菌活性。哌拉西林和他唑巴坦在不同年龄儿童体内的t1/2见表。39年龄哌拉西林t1/2他唑巴坦t1/225个月1.41.6623个月0.91212岁0.70.80.9成年人0.71.20.70.9 二、儿童药动学特点四药物的排泄四药物的排泄第三十九页，共八十五页。解析儿童的肾功能较成年人低下，但发育迅速，在12岁时接近成年人的水平。案例中，哌拉西林和他唑巴坦的t1/2随儿童年龄增大迅速缩短。临床上给低龄儿童使用哌拉西林和他唑巴坦时，应减小用药剂量、延长用药间隔时间，以防止药物蓄积中毒。40 二、儿童药动学特点四药物的排泄四药物的排泄第四十页，共八十五页。1.适合不同年龄阶段需要的专用药物制剂品种与规格太少，儿童被迫用成人药。2.专属的儿科药学资料缺乏,新药上市往往缺乏必要的儿科临床试验资料。3.儿童用药的使用说明缺乏：儿童临床常用药和市场上的常见药品中，药品说明书关于儿童用药的用法、用量、禁忌、不良反响和本卷须知几乎没有特别说明。41 三、儿童用药原那么一儿童用药存在的问题一儿童用药存在的问题第四十一页，共八十五页。1.必须针对病因对症用药，且少而精。2.抗生素一般不用于预防感染，视患儿全身情况选择适宜的抗生素，剂量应视年龄甚至日龄而定。3.严密观察药物的疗效与不良反响，及时调整用药方案，对不良反响较大的药物力争进行治疗药物监测。42 三、儿童用药原那么二儿童用药的原那么二儿童用药的原那么第四十二页，共八十五页。序号药品名称年龄限制1阿托品3个月2苯甲酸苄酯2岁3头孢唑林1个月4头孢曲松41周折算胎龄5氯苯那敏1岁6二氯尼特体重25kg7多西环素8岁（除非严重感染、如霍乱）8依非韦仑3岁或体重10kg9恩曲他滨3个月43?世界卫生组织儿童根本药物标准清单?第四版，WHO2022 三、儿童用药原那么三有年龄限制的药物三有年龄限制的药物第四十三页，共八十五页。序号药品名称年龄限制10氟西汀8岁11布洛芬3个月（除静脉注射用于动脉导管未闭）12甲氟喹3个月或体重5kg13甲氧氯普胺（胃复安）不用于新生儿14昂丹司琼1个月15磺胺嘧啶银2个月16丁卡因不用于早产儿17甲氧苄啶6个月18赛洛唑啉3个月44?世界卫生组织儿童根本药物标准清单?第四版，WHO2022 三、儿童用药原那么三有年龄限制的药物三有年龄限制的药物第四十四页，共八十五页。序号药品名称年龄限制1林可霉素利多卡因凝胶（绿药膏）1个月以内婴儿禁用。2复方磺胺咪片早产儿，新生儿及2个月以下婴儿禁用3颠茄磺苄啶片（泻痢停）新生儿及2个月的婴儿禁用。4联磺甲氧苄啶片(增效联磺片)2个月以下婴儿禁用5复方新诺明片2个月以下婴儿禁用45 三、儿童用药原那么三有年龄限制的药物三有年龄限制的药物第四十五页，共八十五页。序号药品名称年龄限制6小儿氨酚烷胺颗粒1岁以下儿童禁用，5岁以下儿童慎用7氨金黄敏颗粒1岁以下儿童禁用，5岁以下儿童慎用8复方樟脑乳膏2岁以下儿童禁用9史克肠虫清2岁以下儿童禁用10盐酸羟甲唑啉喷雾剂（达芬霖）2岁以下儿童、孕妇禁用。11美沙拉嗪肠溶片2岁以下儿童禁用。12复方水杨酸甲酯巴布膏（冷巴）30月龄以下婴儿禁用。46注：小儿氨酚烷胺颗粒、氨金黄敏颗粒含盐酸金刚烷胺 三、儿童用药原那么三有年龄限制的药物三有年龄限制的药物第四十六页，共八十五页。序号药品名称年龄限制13盐酸雷尼替丁胶囊8岁以下儿童禁用14土霉素片8岁以下儿童禁用15盐酸多西环素胶丸(德克萨林)8岁以下儿童禁用16盐酸米诺环素胶囊(美满霉素)8岁以下儿童禁用17盐酸美他环素片8岁以下儿童禁用47 三、儿童用药原那么三有年龄限制的药物三有年龄限制的药物第四十七页，共八十五页。序号药品名称年龄限制18尼美舒利分散片12岁以下儿童禁用19替硝唑12岁以下患者禁用20吲哚美辛巴布膏15岁以下儿童禁用21佐匹克隆片15岁以下儿童不宜使用本品22复方氨酚烷胺片本品含盐酸金刚烷胺，仅用于成人23强力枇杷露儿童禁用24克咳片儿童禁用25消炎止咳片儿童禁用48 三、儿童用药原那么三有年龄限制的药物三有年龄限制的药物第四十八页，共八十五页。序号药品名称年龄限制26加替沙星片18岁以下儿童禁用27诺氟沙星胶囊18岁以下儿童禁用28盐酸左氧氟沙星片18岁以下儿童禁用29氧氟沙星片18岁以下儿童禁用30盐酸莫西沙星片18岁以下儿童禁用31司帕沙星片18岁以下儿童禁用32甲磺酸培氟沙星胶囊18岁以下儿童禁用33盐酸环丙沙星片18岁以下儿童禁用34依诺沙星胶囊18岁以下儿童禁用49 三、儿童用药原那么三有年龄限制的药物三有年龄限制的药物第四十九页，共八十五页。50根据儿童不同年龄阶段的生理特点采取适当的给药方法新生儿和婴儿最好给予滴剂幼儿给予糖浆、合剂、混悬剂等液体制剂学龄儿童给予片剂、胶囊剂等注意色、香、味，以减少或防止婴幼儿服药不合作等情况。口服给药防止呕吐，切不能采取硬灌等粗暴的方法 三、儿童用药原那么四根据儿童的生理特点选择给药方法四根据儿童的生理特点选择给药方法第五十页，共八十五页。51五药物过量及中毒五药物过量及中毒1.中毒处理许多药物中毒可在重度病症出现之后予以治疗有些药物在使用过程中必须在中毒病症出现之前即予救治，如细胞毒药物、抗代谢药对乙酰氨基酚等，待出现病症后往往为时已晚。三、儿童用药原那么第五十一页，共八十五页。52五药物过量及中毒五药物过量及中毒2.用药过量时的药动学特点 儿童药物中毒多为过量用药所致，常规用量的药动学参数不适用于中毒时的毒性动力学状态。当体内药物浓度超过了机体的最大消除能力时，其代谢方式呈零级动力过程。如：阿司匹林常量时，t 1/2为36小时，tmax为1小时；当用药过量时，t 1/2为530小时，tmax为6小时 三、儿童用药原那么第五十二页，共八十五页。53六药物与哺乳六药物与哺乳1.平安性问题大多数药物均能从母亲血液转移到乳汁中；虽然母乳的药物浓度不高，但新生儿、婴儿的肝肾功能相对不健全，有可能发生药物蓄积新生儿血浆蛋白的浓度较低，游离药物浓度相对较高 三、儿童用药原那么第五十三页，共八十五页。54六药物与哺乳六药物与哺乳2.用药方法一般可以直接给婴儿应用的药物可以给母亲应用；给母亲应用的药物应查找此药在乳汁和婴儿血液中的浓度资料作为用药依据，考虑采取如下措施：1防止在血药浓度顶峰期间喂乳2用单剂疗法代替多剂疗法3选用短效药物或其他较平安的药物，如母亲泌尿道感染时不用磺胺，而改用氨苄西林等。三、儿童用药原那么第五十四页，共八十五页。55新生儿期出生后28天内：迅速变化的生理过程是新生儿期的显著生理特点，吸收、转运、分布、代谢、排泄等体内过程均有其特殊性。四、新生儿对药物反响的特殊性胃生理容量变化第五十五页，共八十五页。561.灰婴综合症:早产儿和新生儿肾小球排出游离氯霉素，肾小管排出结合型氯霉素功能均低下，肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大可致中毒，表现循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降，皮肤苍白和发绀故称灰婴综合征。氯霉素的t1/2：新生儿2436小时，成年人4小时早产儿、新生儿禁用氯霉素。四、新生儿对药物反响的特殊性第五十六页，共八十五页。572.高胆红素血症新生儿期胆红素与白蛋白结合不牢固，某些血浆蛋白结合率高且竞争力强的药物可夺取白蛋白，使游离胆红素增高，即使在血清总胆红素水平不太高的情况下也极易发生高胆红素血症甚至核黄疸。竞争力最强的有新生霉素、吲哚美辛、水溶性维生素K、毛花苷丙、地西泮等竞争力较强的有磺胺类药物、水杨酸盐、安钠咖等竞争力较弱的有红霉素、卡那霉素、氯丙嗪、肾上腺素等以上药物在新生儿有黄疸使应慎用或禁用。四、新生儿对药物反响的特殊性第五十七页，共八十五页。583.高铁血红蛋白血症新生儿的高铁血红蛋白复原酶活性低，某些有氧化作用的药物可能引起新生儿高铁血红蛋白血症，如磺胺类，氯丙嗪类、对氨基水杨酸及其他硝基化合物等。高铁血红蛋白：血红蛋白分子的辅基血红素中的亚铁被氧化成三价铁，即成为高铁血红蛋白MHb，同时失去带氧功能。四、新生儿对药物反响的特殊性第五十八页，共八十五页。594.溶血先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的新生儿可在某些有氧化作用的药物存在时引起溶血。药物包括：水溶性维生素K、抗疟药、磺胺类、呋喃类、对氨基水杨酸、阿司匹林、氯霉素、新生霉素等。四、新生儿对药物反响的特殊性第五十九页，共八十五页。60一能看出儿童体重剂量或体外表积剂量一能看出儿童体重剂量或体外表积剂量儿童用量=儿童剂量体重注意：有些药物用药目的、给药途径不同，体重剂量可能不同。五、儿童给药剂量选择1.能看出儿童体重剂量第六十页，共八十五页。61一能看出儿童体重剂量或体外表积剂量一能看出儿童体重剂量或体外表积剂量问题1：有一定剂量范围的药物剂量如何选择一般选中间值年长儿童特别是学龄儿童，可采用体重剂量的偏下或下限值年幼儿童，可采用体重剂量偏上或上限值总剂量不得超出成人剂量 五、儿童给药剂量选择1.能看出儿童体重剂量第六十一页，共八十五页。62问题2：称量体重有困难时怎么办？体重估算方法：体重估算方法：v1岁：1-6m 体重(kg)=出生时体重月龄0.6 7-12m 体重(kg)=出生时体重月龄0.5 1岁：体重(kg)=实足年龄28视儿童的营养状况适当增减视儿童的营养状况适当增减I I度营养不良，减度营养不良，减15%25%15%25%；II II度营养不良，减度营养不良，减25%40%25%40%；肥胖患儿应酌情增加剂量；肥胖患儿应酌情增加剂量一能看出儿童体重剂量或体外表积剂量一能看出儿童体重剂量或体外表积剂量 五、儿童给药剂量选择1.能看出儿童体重剂量第六十二页，共八十五页。63一能看出儿童体重剂量或体外表积剂量一能看出儿童体重剂量或体外表积剂量 五、儿童给药剂量选择2.能看出儿童体外表积剂量按体外表积body surface area，BSA计算剂量更为合理由于很多生理过程如根底代谢、肾小球滤过率等与体外表积的关系比与体重、年龄更为密切适用于各个年龄段，包括新生儿至成年人，即不管任何年龄，其每平方米体外表积的用药剂量是相同的。适用于平安范围窄、毒性较大的药物，如抗肿瘤药、激素等。第六十三页，共八十五页。64一能看出儿童体重剂量或体外表积剂量一能看出儿童体重剂量或体外表积剂量 五、儿童给药剂量选择2.能看出儿童体外表积剂量儿童剂量=儿童体外表积m2每次日剂量/m2第六十四页，共八十五页。65一能看出儿童体重剂量或体外表积剂量一能看出儿童体重剂量或体外表积剂量 五、儿童给药剂量选择2.能看出儿童体外表积剂量1根据体重计算BSA：体重30kg的儿童：BSAm2=0.035体重kg+0.1。体重30kg的儿童：BSAm2=体重kg-300.02+1.05。第六十五页，共八十五页。66一能看出儿童体重剂量或体外表积剂量一能看出儿童体重剂量或体外表积剂量 五、儿童给药剂量选择2.能看出儿童体外表积剂量年龄体重（kg）体表面积（m2）年龄体重（kg）体表面积（m2）出生3.0 0.21 4岁160.66 1月龄4.0 0.24 5岁180.73 2月龄4.5 0.26 6岁200.80 3月龄5.0 0.27 7岁220.89 4月龄5.5 0.28 8岁240.94 5月龄6.0 0.31 9岁261.00 6月龄6.5 0.33 10岁281.08 7月龄7.0 0.35 11岁301.15 8月龄7.5 0.36 12岁331.19 9月龄8.0 0.38 13岁361.26 10月龄8.5 0.40 14岁401.33 11月龄9.0 0.42 15岁451.43 12月龄10.0 0.44 16岁501.50 2岁12.0 0.52 17岁551.55 3岁14.0 0.59 18岁601.60 2根据儿童年龄-体重折算BSA第六十六页，共八十五页。67 按年龄折算 按体重折算 按体外表积折算三种方法方法根本思路：以成人剂量为标准进行换算，未考虑各方法根本思路：以成人剂量为标准进行换算，未考虑各种药物在儿童体内的药效学和药动学特点，也没有考虑种药物在儿童体内的药效学和药动学特点，也没有考虑小儿自身的一些生理功能特点，特别是新生儿用药的特小儿自身的一些生理功能特点，特别是新生儿用药的特有反响，使用时应综合考虑。有反响，使用时应综合考虑。二无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算二无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算 五、儿童给药剂量选择第六十七页，共八十五页。68方法一：方法一：方法一：方法一：按年龄折算按年龄折算按年龄折算按年龄折算月龄或年龄成人剂量分数月龄或年龄成人剂量分数新生儿1/2447y1/41/316m1/241/12711y1/31/26m1y1/121/81114y1/22/312y1/81/61418y2/3全量24y1/61/4 剂量偏小，个体差异大，不同药物根据说明书而定二无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算二无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算 五、儿童给药剂量选择第六十八页，共八十五页。69用药剂量简易计算式：婴儿剂量0.01(14月龄)成人剂量 (1岁)儿童剂量0.04(5.5年龄)成人剂量(1-14岁)方法一：方法一：方法一：方法一：按年龄折算按年龄折算按年龄折算按年龄折算二无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算二无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算 五、儿童给药剂量选择第六十九页，共八十五页。70方法二：按体重方法二：按体重折折算算 儿童剂量=成人体重(70kg、50kg)成人剂量儿童体重体重估算方法：v1岁：1-6m 体重(kg)=出生时体重月龄0.6 7-12m 体重(kg)=出生时体重月龄0.5 1岁：体重(kg)=实足年龄28二无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算二无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算 五、儿童给药剂量选择第七十页，共八十五页。71 体外表积计算方法：体重30kg，BSA(m2)=0.035体重(kg)0.1 体重30kg，BSA(m2)=体重kg-30 0.02+1.05方法三：方法三：方法三：方法三：按体外表积折算按体外表积折算按体外表积折算按体外表积折算二无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算二无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算 五、儿童给药剂量选择儿童剂量=成人剂量儿童体外表积m2/1.73 m2注：成人按体重70kg计算的体外表积为1.73 m2第七十一页，共八十五页。72二无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算二无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算 五、儿童给药剂量选择练习：三种剂量换算方法的比较患儿，1.5岁，体重12kg，因发热达39.8来院，既往有高热惊厥史。入院后给予苯巴比妥钠肌注预防，说明书给定儿童剂量是3-5mg/(kgd)，125mg/(m2)，成人剂量100-200mg/d，试用三种方式计算并比较给药剂量。1.按照说明书儿童推荐剂量计算（1）按照体重计算：12kg3（5）mg/(kgd)=36（60）mg（2）按照体表面积计算：BSA（m2）=0.03512+0.1=0.52 m2 125mg/(m2)0.52 m2=65mg2.按照说明书成人推荐剂量换算（1）按年龄换算：0.04（5.5+1.5）100（200）mg/d=28（56）mg（2）按体重换算：100（200）mg/d12/70=17(34)mg（3）按照体表面积换算：100（200）mg/d0.52 m2/1.73 m2=30(60)mg第七十二页，共八十五页。方法：从药物疗效个体差异与基因多态性入手设计给药方案，根据儿童药动学研究得到的参数设计儿童的个体化给药方案，估算体内药物浓度，并结合实际测得的儿童体内药物浓度结果调整给药方案。三按药动学参数给药三按药动学参数给药 五、儿童给药剂量选择第七十三页，共八十五页。需要进行治疗药物监测的情况：1.治疗指数小的药物，治疗血药浓度范围狭小，与中毒浓度相当接近。对肝肾功能不全病人的用药更有必要2.血药浓度个体差异大的药物3.具有非线性动力学特征，尤其是非线性动力学过程发生在有效血药浓度范围内或小于最低有效血浓的药物4.肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢或肾排泄的药物时，以及胃功能不良的患者口服某些药物时三按药动学参数给药三按药动学参数给药 五、儿童给药剂量选择第七十四页，共八十五页。需要进行治疗药物监测的情况：5.长期用药的患者用药依从性下降、或某些药物长期使用后产生耐受性、诱导或抑制肝药酶的活性而引起药效降低或升高，以及不明原因的药效变化6.疑心患者药物中毒，尤其当药物的中毒病症与剂量缺乏的病症类似，而临床又不能明确区分的时候7.合并用药产生相互作用而影响疗效时三按药动学参数给药三按药动学参数给药 五、儿童给药剂量选择第七十五页，共八十五页。临床不需要治疗药物监测TDM的药物1.当药物有效血药浓度范围较大、平安性好、无需个体化给药时。2.当药效可用临床指标定量测出时，如抗凝剂、抗高血压药、降糖药等。3.当血药浓度与药理效应间没有量效关系，血药浓度不能用于预测药理效应时。4.因疾病的治疗疗程原因，患者在治疗期间不能受益于TDM时。三按药动学参数给药三按药动学参数给药 五、儿童给药剂量选择第七十六页，共八十五页。临床不需要治疗药物监测TDM的药物1.当药物有效血药浓度范围较大、平安性好、无需个体化给药时。2.当药效可用临床指标定量测出时，如抗凝剂、抗高血压药、降糖药等。3.当血药浓度与药理效应间没有量效关系，血药浓度不能用于预测药理效应时。4.因疾病的治疗疗程原因，患者在治疗期间不能受益于TDM时。三按药动学参数给药三按药动学参数给药 五、儿童给药剂量选择第七十七页，共八十五页。种类药物抗菌药物氨基糖苷类（庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素）、万古霉素强心苷类地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药胺碘酮、利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺抗癫痫药苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠平喘药茶碱三环类抗抑郁药阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、地昔帕明抗躁狂药碳酸锂抗肿瘤药甲氨蝶呤免疫抑制药环孢素A、他克莫司临床常规监测的药物三按药动学参数给药三按药动学参数给药 五、儿童给药剂量选择第七十八页，共八十五页。三按药动学参数给药三按药动学参数给药 五、儿童给药剂量选择他克莫司Tacrolimus治疗窗窄：治疗肾病综合征时推荐谷浓度为510ng/ml，在药动学和药效学上个体差异大口服吸收个体差异大生物利用度为567，t1/2=3.540.5 h，儿童剂量为成年人建议剂量的1.5-2倍主要通过肝脏细胞色素CYP3A4、CYP3A5酶代谢。CYP3A5基因多态性明显影响他克莫司的体内过程第七十九页，共八十五页。三按药动学参数给药三按药动学参数给药 五、儿童给药剂量选择不同基因型儿童肾病综合征患者通过药动学模型模拟出的谷浓度中位值Hao G et al.Population Pharmacokinetics of Tacrolimus in Children with Nephrotic Syndrome.Br J Clin Pharmacol,2022第八十页，共八十五页。案例 患儿，男，4岁。尿毒症，肾脏双边发育不全伴膀胱输尿管反流，于2022年10月行肾脏移植，初始免疫抑制治疗给予他克莫司胶囊普乐可复、霉酚酸酯及泼尼松方案。2022年9月，将他克莫司胶囊普乐可复更换为他克莫司缓释胶囊Advagraf，采用酶联免疫方法测定他克莫司全血浓度，根据他克莫司全血谷浓度监测结果调整剂量。2022年10月，给予他克莫司缓释胶囊Advagraf，2.5mg/d，由于患儿血压升高140/78mm Hg，加用氨氯地平0.5mg/kg/d。之后，他克莫司全血谷浓度从3.7 ng/mL 升高至12.2 ng/mL，AUC024 h从211 h/ng/mL上升至 638 h/ng/mL，血肌酐由66 umol/L上升至95umol/L。治疗过程中未发现感染，腹泻、移植排斥或实验室检查异常如天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、白蛋白、血细胞比容等。三按药动学参数给药三按药动学参数给药 五、儿童给药剂量选择第八十一页，共八十五页。案例 分析：在肝脏和肠道，CYP3A4和CYP3A5参与他克莫司的代谢，P-糖蛋白P-glycoprotein,P-gp，又称ABCB影响其生物利用度。药物代谢酶基因检测结果显示该患儿的相关基因型为CYP3A4*1B,CYP3A5*3/*3，ABCB1 C1236T T/T,ABCB1G2677T/A G/T，多药耐药基因1MDR1C3435T C/T。该病例证实了氨氯地平显著影响了他克莫司在患儿体内的代谢、暴露量和肾毒性。该患儿的基因型属于风险基因型，CYP3A5表达弱，氨氯地平又是CYP3A4和P-gp的底物，因此CYP3A4和P-gp成为导致药物相互作用的主要途径，从而导致他克莫司浓度升高。通过治疗药物监测，结合药物代谢酶基因检测结果，及时调整剂量，降低药物相互作用导致的不良反响发生的风险。三按药动学参数给药三按药动学参数给药 五、儿童给药剂量选择第八十二页，共八十五页。案例结果：将他克莫司缓释胶囊Advagraf剂量下调至2 mg/d，他克莫司全血谷浓度降至9.4 ng/mL，AUC0 24 h降至454 h/ng/mL，血肌酐下降至89 umol/L，合用氨氯地平使他克莫司去除率减少61%，表观去除率CL/F从11.8 L/h下降至4.6 L/h。三按药动学参数给药三按药动学参数给药 五、儿童给药剂量选择第八十三页，共八十五页。84第八十四页，共八十五页。内容总结儿童合理用药。小肠长度/大肠长度：新生儿6倍，成人4倍。*另一条是通过直肠中、下静脉和肛管静脉进入下腔静脉，绕过肝脏而直接进入血液循环。脂肪含量多少影响脂溶性药物的分布与再分布。*细胞色素P450（cytochrome P450，简称CYP450）主要催化机体内源和外源性物质在体内的氧化反应。*由于遗传多样性和基因调控方面的差异，CYP450酶活性在个体间存在很大差异。84第八十五页，共八十五页。