鼻咽癌的靶向治疗.doc

鼻咽癌的靶向治疗鼻咽癌的靶向治疗由于鼻咽部位置隐蔽，患者常无不适症状，易造成误诊、漏诊，在确诊患者中，70%已为中晚期。近年来，针对中晚期患者的综合性个体化治疗已成为提高局部控制率与生存率的重要手段，然而常规放化疗手段毒性反应较大，部分患者不能耐受，有些患者对基于铂类的化疗耐药，对治疗抵抗。越来越多的分子靶向药物被应用于鼻咽癌的联合放疗中，可较特异地阻断对肿瘤细胞生长起关键作用的信号传导通路，在杀死肿瘤细胞的同时，减少对正常细胞的影响，毒副反应轻，安全性较好，能有效改善患者生存率和生活质量。表皮生长因子受体抑制剂抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗西妥昔单抗能与表皮生长因子受体（EGFR）特异性结合，抑制受体介导的多种信号传导途径，从而抑制肿瘤细胞生长。对于EGFR高表达的头颈部肿瘤而言，西妥昔单抗显示出了高疗效和低毒性反应的优势，于2006年被FDA批准与放化疗联合，治疗头颈部肿瘤初治患者。邦纳（Bonner）的研究表明，与单独放疗相比，大剂量放疗+西妥昔单抗治疗可显著提高局部进展期头颈部癌患者的中位局部控制时间（24.4个月对14.9个月）、中位无进展生存（PFS）期（17.1个月对12.4个月）和3年总生存（OS）率（55%对45%），且西妥昔单抗并未加重放疗相关毒性作用。EXTREME多中心随机对照期临床研究表明，在标准化疗方案中联合应用西妥昔单抗能进一步提高患者生存率，且观察到的中位OS期（10.1个月）长于以往期临床研究的数据。对于铂类耐药人群，西妥昔单抗同样显示出了优势。巴塞尔加（Baselga）等纳入96例铂类耐药的转移或复发性头颈部鳞状细胞癌患者，给予西妥昔单抗+顺铂或卡铂化疗，意向治疗人群（ITT）疗效评估显示，有效率为10%，疾病控制率达53%，中位至疾病进展时间（TTP）为85天，中位生存期为183天，治疗耐受性好，最常见的不良事件为痤疮样皮疹。对于西妥昔单抗在鼻咽癌中的临床应用，目前文献报道不多。陈（Chan）等的多中心期临床研究表明，对于既往铂类治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者，西妥昔单抗+卡铂方案具有良好的临床有效性及安全性。国内进行的多中心ENCORE研究纳入100例鼻咽癌患者进行调强放射治疗+同步放化疗+靶向治疗，放疗剂量为6672Gy/3032f，顺铂为80mg/m2，每3周一次，同时每周应用西妥昔单抗。中位随访330天，无局部复发及颈部淋巴结复发，4例发生远处转移。该研究显示了西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤的有效性。尼妥珠单抗尼妥珠单抗是国内正式上市的第一种人源化表皮生长因子单克隆抗体，人源化程度达95%，能显著抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，诱导分化，促进细胞凋亡，增强放化疗疗效，其靶向性强、毒副作用低。国内期临床试验结果表明，尼妥珠单抗+放化疗可将鼻咽癌3年生存率提高至84.29%。目前西妥昔单抗己被列入2009年美国国立综合癌症网络（NCCN）头颈部肿瘤联合治疗指南，尼妥珠单抗也被2009年NCCN指南中国版推荐用于晚期鼻咽癌的联合治疗。小分子TKI目前并无关于TKI的期临床研究，大多是集中于吉非替尼和厄洛替尼治疗复发或转移性头颈部鳞癌的/期临床研究。有研究显示，吉非替尼治疗后，OS期为68个月，缓解率为3%10%。苏利赫斯（Soulieres）等用厄洛替尼治疗复发或转移性头颈部鳞癌（/期研究），患者OS期为6个月，缓解率为4%。TKI应用于晚期鼻咽癌的数据更为有限。马（Ma）等纳入经一线或二线治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者，给予吉非替尼500mg/d口服，中位疾病进展（PD）时间为2.7个月。黄（Chua）等的期临床研究，纳入19例至少二线治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者，给予吉非替尼250mg/d口服，直至疾病进展或出现不能耐受的毒副反应。结果显示，患者对治疗的耐受性好，仅出现1/2级毒副反应，但部分缓解（PR）率及完全缓解（CR）率均为0，中位PD时间为4个月，中位OS期为16个月。另一项关于厄洛替尼+顺铂及吉西他滨一线治疗的研究正在进行中。尽管EGFR-TKI的/期临床研究显示出良好的应用前景，更明确的结论仍有待于期临床研究的支持。血管内皮生长因子受体抑制剂贝伐珠单抗贝伐珠单抗是目前在抑制血管生成治疗领域取得显著疗效的药物，无论是单独使用或与其他化疗药物联合使用，均可减少肿瘤血管生成。目前的临床研究结果显示，抗血管生成治疗与其他治疗手段（如化疗、放疗）联合应用才有可能取得较好疗效。既往研究已表明，EGFR激活可上调血管内皮生长因子（VEGF）的表达，后者与抗EGFR药物耐药有关。同时抑制EGFR和血管内皮生长因子受体（VEGFR）可增加细胞凋亡，抑制细胞增殖，减少血管渗透性。沃克斯（Vokes）等在2005年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告了厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗复发或转移性头颈部鳞癌的期和期研究，结果显示，这两种药物联合应用没有出现毒性协同作用，但出血问题值得注意，两药联合的有效率可能高于单药，提示有必要进行随机对照试验。一项由纪念斯隆-凯特林癌症中心发起的联合贝伐珠单抗及同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的研究正在进行中。索拉非尼索拉非尼是一种多激酶抑制剂，临床前研究显示，其能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体（PDGFR-）、KIT和FLT-3。索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面可通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长，另一方面可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤新生血管形成。埃尔瑟（Elser）等进行的期临床研究表明，复发或转移性头颈部鳞癌或鼻咽癌患者对索拉非尼治疗耐受性好，索拉非尼单药抗肿瘤活性与其他靶向药物疗效相当。这提示我们，应对索拉非尼联合其他药物及放疗进行进一步研究。帕唑帕尼帕唑帕尼是一种口服VEGF-2抑制剂，同时也针对PDGFR和干细胞因子受体（c-kit）。已有临床研究显示，帕唑帕尼能显著延长晚期肾癌患者的生存时间，但其在鼻咽癌中的应用仍处于研究阶段。目前，新加坡国立癌症中心正在开展一项关于帕唑帕尼治疗复发或转移性鼻咽癌的期临床研究（GW786034），评价其疗效及安全性。因具备有效性高、安全性好等优势，靶向治疗在今后晚期鼻咽癌的研究中势必成为热点。但肿瘤生长受多条信号传导通路影响，阻断单一靶点可能无法成功阻断肿瘤下游信号转导，因而多靶点药物协同治疗将有望成为晚期鼻咽癌的有效治疗手段。部分患者存在对靶向治疗抵抗现象，关于筛选出这部分人群，逆转这种抵抗现象的研究将更有利于肿瘤的个体化治疗。