尖端扭转性室性心动过速机制及治疗策略.pptx

尖端扭转性室性心动过速的尖端扭转性室性心动过速的机制及治疗策略机制及治疗策略 阜外心血管病医院阜外心血管病医院朱俊朱俊认识尖端扭转性室速的重要性认识尖端扭转性室速的重要性l是院内外猝死的重要原因之一是院内外猝死的重要原因之一l是可以预防并可以进行有效治疗的恶性心律是可以预防并可以进行有效治疗的恶性心律失常失常l发生率全球都没有统计，虽然先天性比较少发生率全球都没有统计，虽然先天性比较少见，但获得性见，但获得性TdP绝不是罕见的心律失常绝不是罕见的心律失常l药物性长药物性长QT造成扭转性室速越来越引起重视造成扭转性室速越来越引起重视l1966年年,法国学者法国学者Dessertenne根据心电图特征而首根据心电图特征而首先提出扭转性室速先提出扭转性室速(Torsade de Pointes，TDP)的的概念概念l其心电图特点为其心电图特点为:VT的的QRS波群为多形性波群为多形性,RR间期不等间期不等,心室率心室率200250次次/分分 VT发作时发作时QRS波群极性及振幅呈时相性变化波群极性及振幅呈时相性变化,即即QRS波群围绕等电位线形成扭转波群围绕等电位线形成扭转 VT可以自发终止可以自发终止,但也可进展为但也可进展为VF QT间期延长间期延长 l限于当时的认识水平，在命名时没有强调这一恶性心限于当时的认识水平，在命名时没有强调这一恶性心律失常的本质，而是做了表形上的描述律失常的本质，而是做了表形上的描述尖端扭转性室速尖端扭转性室速(TDP)Tdp持续发作持续发作现代重要的概念现代重要的概念l尖端扭转性室速是一种特殊类型的多形室速尖端扭转性室速是一种特殊类型的多形室速l一般多形性室速与尖端扭转性室速的根本区别：一般多形性室速与尖端扭转性室速的根本区别：是否伴有是否伴有QTQT间期延长，并有间歇依赖现象间期延长，并有间歇依赖现象 不伴有不伴有QTQT间期延长者诊断为多性室速间期延长者诊断为多性室速 伴有伴有QTQT延长者诊断为扭转性室速延长者诊断为扭转性室速l室速发作时的图形不是诊断扭转性室速的室速发作时的图形不是诊断扭转性室速的根据：根据：多形性室速的图形完全可以具有扭转室速的特点，多形性室速的图形完全可以具有扭转室速的特点，但不合并但不合并QTQT延长就不是延长就不是TdPTdP长长QT伴巨型伴巨型T波波QT=740ms心脏间歇后短阵室速发作心脏间歇后短阵室速发作QTc延长的定义延长的定义l应用心率校正的应用心率校正的QT间期，即间期，即QTcl有多种心率校正的公式，但均为一种数学上的有多种心率校正的公式，但均为一种数学上的计算，没有一种是经过临床或生理学校正的计算，没有一种是经过临床或生理学校正的lBazett公式之所以常用是因为容易记公式之所以常用是因为容易记l在心率过高时在心率过高时Bazett公式容易高估公式容易高估l将来有可能应用将来有可能应用Fridericia公式（公式（RR间期开立间期开立方）方）l目前临床仍以目前临床仍以Bazett公式为主公式为主QTc延长的定义延长的定义推荐当推荐当QTc超过超过99百百分位应认为属于异常延长分位应认为属于异常延长QTc 99百分位值为男百分位值为男性性470 ms和女性和女性480ms不论女性或男性，不论女性或男性，QTc500ms都属于明显的都属于明显的异常。异常。TdP的特点的特点在长在长QT的基础上：的基础上：lQRS波群：形态及极向围绕一假想基线或等波群：形态及极向围绕一假想基线或等电位线呈周期性变化，电位线呈周期性变化，QRS波的主波可以从波的主波可以从正向波为主逐渐转变为以负向波为主正向波为主逐渐转变为以负向波为主l短短-长长-短周期短周期 l温醒现象：室速发作初始的几个心搏频率较其温醒现象：室速发作初始的几个心搏频率较其后的心搏稍慢后的心搏稍慢 l冷却现象冷却现象：自限性，室率逐渐减慢后终止：自限性，室率逐渐减慢后终止间歇依赖现象间歇依赖现象lQT间期，异常间期，异常u波随前一次波随前一次RR间期不等出现规间期不等出现规律的变化，即所谓短律的变化，即所谓短长长短周期变化短周期变化 长间歇后长间歇后QT更长，更长，T,u波异常更明显波异常更明显 间歇越长，其后发生室早或间歇越长，其后发生室早或Tdp的可能越大的可能越大 产生这种间歇依赖现象的最常见原因是早搏产生这种间歇依赖现象的最常见原因是早搏后的代偿间歇，也可由窦停搏，甚至窦性心律不后的代偿间歇，也可由窦停搏，甚至窦性心律不齐所致齐所致 细小的细小的RR变化可引起很明显的变化可引起很明显的T，u异常异常间歇依赖现象间歇依赖现象早搏所致间歇早搏所致间歇长间歇长间歇长间歇后的长间歇后的Tu波波短间歇短间歇短间歇后的短间歇后的Tu波波长间歇长间歇长间歇后长间歇后Tu，并诱发，并诱发Tdp多形性室速的特点多形性室速的特点l一般都有诱因，如缺血，缺氧，急性心一般都有诱因，如缺血，缺氧，急性心衰等衰等l没有没有QT延长，没有短延长，没有短长长短特征短特征l患者多存在窦速患者多存在窦速l往往是一个早搏后直接诱发多形性室速往往是一个早搏后直接诱发多形性室速l处理与处理与TdP完全不同完全不同QT=400ms多形性室速多形性室速多形室速多形室速尖端扭转性室速的临床现状尖端扭转性室速的临床现状l属于危重症，需要十分及时的诊断和正确治疗属于危重症，需要十分及时的诊断和正确治疗l处理程序与其他心律失常有相当大的区别处理程序与其他心律失常有相当大的区别l基本没有对长基本没有对长QT的进行危险分层，预防和监测前兆异常的进行危险分层，预防和监测前兆异常的概念，多是出现了的概念，多是出现了TdP后匆忙应付后匆忙应付l医生对扭转性室速的认识不足，在多形室速和扭转性室速医生对扭转性室速的认识不足，在多形室速和扭转性室速的诊断中出现错误，采取了错误的治疗措施，患者没有得的诊断中出现错误，采取了错误的治疗措施，患者没有得到有效的抢救治疗到有效的抢救治疗l药物性长药物性长QT致扭转性室速涉及到所有医学专业，包括基致扭转性室速涉及到所有医学专业，包括基层医院的全科医生，并非心血管专业的层医院的全科医生，并非心血管专业的“专利专利”l亟待在我国普及并提高对获得性长亟待在我国普及并提高对获得性长QT的认识和基本处理的认识和基本处理措施措施QT延长的原因延长的原因l先天性先天性QT延长综合征延长综合征 为遗传性疾病，由基因突变所致为遗传性疾病，由基因突变所致l获得性获得性QT延长：延长：有诱发因素有诱发因素 部分也与基因表达有关：部分也与基因表达有关：hERG基因基因表达的抑制表达的抑制 先天性长先天性长QT综合征综合征先天性长先天性长QT综合征综合征l其中其中I型（编码型（编码IKs基因突变），基因突变），II型（编码型（编码IKr基因突变）和基因突变）和III型（编码型（编码Ina基因突变）基因突变）最常见最常见l有家族遗传史有家族遗传史l有多次晕厥发作史，有不同的诱发因素有多次晕厥发作史，有不同的诱发因素l心电图有长心电图有长QT获得性长获得性长QTQT的机制的机制l药物直接阻滞快速激活延迟整流性钾电流药物直接阻滞快速激活延迟整流性钾电流(IKr)l药物抑制药物抑制IKr通道表达通道表达 l心室复极储备降低：心室复极储备降低：IKs抑制抑制 l内向的晚钠电流加大内向的晚钠电流加大 西沙比利对西沙比利对HERG 电流的抑制电流的抑制药物导致药物导致TdP的机制的机制这种复极的异常主要在中层心肌细胞，导致复极这种复极的异常主要在中层心肌细胞，导致复极的不一致，易于产生折返等心律失常的不一致，易于产生折返等心律失常跨室壁复极离散度跨室壁复极离散度跨室壁复极离散度跨室壁复极离散度Courtesy of Charles Antzelevitch某系药物可以某系药物可以增加增加M层细胞层细胞与其他两层细与其他两层细胞的复极离散胞的复极离散 Courtesy of Charles Antzelevitch触发激动致心律失常触发激动致心律失常药物诱发药物诱发TdP的危险因素的危险因素 l老年老年l女性女性l心脏疾病心脏疾病l电解质紊乱（尤其是低血钾和低血镁）电解质紊乱（尤其是低血钾和低血镁）l肝肾功能异常肝肾功能异常l心动过缓或伴长间歇的心律失常心动过缓或伴长间歇的心律失常l使用了一种以上的使用了一种以上的QTQT间期延长药间期延长药l遗传易感性：既可能是遗传性长遗传易感性：既可能是遗传性长QTQT（少数）（少数）,也可能是功能性的基因多态性所致也可能是功能性的基因多态性所致 危险因素：疾病危险因素：疾病l心脏病心脏病 心肌缺血，心肌梗死，心肌炎，心衰l心室周期延长：心室周期延长：完全心脏阻滞，严重心动过缓性心律失常，突然发生长间歇l代谢性代谢性 电解质紊乱（低钾血症,低镁血症,低钙血症），l其他疾病其他疾病 颅高压（脑卒中，脑炎，蜘蛛膜下腔出血，创伤性脑损伤），可卡因或有机磷化合物中毒，酗酒，甲状腺功能低下，液体蛋白饮食感染性疾病和肿瘤等危险因素：药物危险因素：药物抗惊厥药抗惊厥药磷苯妥英磷苯妥英 非氨酯非氨酯抗组胺药抗组胺药氮卓斯汀氮卓斯汀 克立马丁克立马丁 阿司米唑阿司米唑抗感染药抗感染药金刚烷胺金刚烷胺 克拉仙霉素克拉仙霉素 氯奎氯奎 瞵甲瞵甲酸酸 红霉素红霉素 氯氟菲醇氯氟菲醇 甲氟奎甲氟奎 莫西莫西沙星沙星 喷他眯喷他眯 施帕沙星施帕沙星 奎宁奎宁 SMZ 酮康唑酮康唑 依曲康唑依曲康唑抗肿瘤药抗肿瘤药三苯氧胺三苯氧胺心血管：抗心律失常药心血管：抗心律失常药胺碘酮胺碘酮 溴苄胺溴苄胺 丙壁胺丙壁胺 氟卡胺氟卡胺 依依布利特布利特 普鲁卡因胺普鲁卡因胺 奎尼丁奎尼丁 索他索他洛尔洛尔 多非利特多非利特钙离子通道阻断剂钙离子通道阻断剂苄普地尔苄普地尔 Israpidine 尼卡地平尼卡地平消化系统用药消化系统用药西沙比利西沙比利危险因素：药物危险因素：药物利尿药利尿药吲达帕胺吲达帕胺 莫西普利莫西普利/HCTZ激素激素善得定善得定 Vasopressine免疫抑制剂免疫抑制剂他克莫司他克莫司周期性偏头痛：周期性偏头痛：5-羟色胺受体激动剂羟色胺受体激动剂Zolmitriptar 那拉曲坦那拉曲坦 舒马曲坦舒马曲坦肌肉松弛剂肌肉松弛剂替扎尼定替扎尼定麻醉性去毒剂麻醉性去毒剂Levomethadyl精神治疗药物：精神治疗药物：抗抑郁剂抗抑郁剂抗精神分裂症药抗精神分裂症药抗焦虑剂抗焦虑剂抗躁狂药抗躁狂药阿米替林阿米替林 地昔帕明地昔帕明 氟西汀氟西汀 米帕明米帕明 文文拉法辛拉法辛氯丙嗪氯丙嗪 氟哌啶醇氟哌啶醇 匹莫其特匹莫其特 喹硫平喹硫平 利利哌利酮哌利酮 甲硫达嗪甲硫达嗪多虑平多虑平锂剂锂剂呼吸：拟交感神经药呼吸：拟交感神经药沙美特罗沙美特罗镇静镇静/催眠药催眠药水合氯醛水合氯醛病例举例病例举例l患者，女性，患者，女性，68岁岁l因心脏瓣膜病入院准备手术因心脏瓣膜病入院准备手术l平时服用地高辛，利尿剂平时服用地高辛，利尿剂l入院后发热，白细胞增高，考虑肺部感染，给予拜复乐，入院后发热，白细胞增高，考虑肺部感染，给予拜复乐，后有加用氟康唑后有加用氟康唑l发作当天血钾发作当天血钾2.9l入院第入院第7日患者发生日患者发生18次晕厥，均为次晕厥，均为TdP，需电复律才，需电复律才能转复能转复 此患者的危险因素：老年，女性，低血钾，此患者的危险因素：老年，女性，低血钾，2种可种可致长致长QT的药物的药物药物性药物性QT延长延长l从上世纪从上世纪90年代起先后有多个非心血管系统药物因年代起先后有多个非心血管系统药物因TDP撤出市场撤出市场 抗组织胺制剂特非那丁（抗组织胺制剂特非那丁（Terfenadine）：英国有）：英国有21死亡死亡 (51%为心脏死亡为心脏死亡)。1997撤市撤市 抗抑郁药舍吲哚（抗抑郁药舍吲哚（Sertindole）：美国有）：美国有 27 27 死亡死亡 (59%为心脏死亡）。为心脏死亡）。1998厂家自动撤出厂家自动撤出 西沙比利：西沙比利：美国美国19931996有有3434例扭转性室速，例扭转性室速，23例例QT延长延长,4例死亡，例死亡，16例心肺复苏。例心肺复苏。2000年年7月自动月自动撤出撤出药物诱发药物诱发TdPl在所有可引起在所有可引起TdP的药物中，目前仅对抗心律的药物中，目前仅对抗心律失常药诱发失常药诱发TdP的发生率有所了解的发生率有所了解l抗心律失常药物导致抗心律失常药物导致QT间期延长伴发间期延长伴发TdP比较比较常见，发生率为常见，发生率为1%10%l非抗心律失常药物也能引起非抗心律失常药物也能引起TdP。这些药物诱。这些药物诱发发TdP的确切发生率不清，但低于抗心律失常的确切发生率不清，但低于抗心律失常药药药物性长药物性长QTl长期应用胺碘酮会明显延长长期应用胺碘酮会明显延长QT，但却很少诱发，但却很少诱发TdP 胺碘酮使各层心肌细胞复极均一性延长。胺碘酮使各层心肌细胞复极均一性延长。因而只有因而只有QT间期延长而没有跨室壁复极不一间期延长而没有跨室壁复极不一致，没有引起折返性心律失常必要的基础。致，没有引起折返性心律失常必要的基础。抑制了最终引发心律失常的生理性晚钠电抑制了最终引发心律失常的生理性晚钠电流流 药物性长药物性长QTl全球最权威注册机构：亚利桑那州治疗教全球最权威注册机构：亚利桑那州治疗教研中心（研中心（Arizona Education&Research on Therapeutics)l网站：网站：www.qtdrugs.orgl分为：分为：致致TdP药物名单药物名单 可能致可能致TdP药物名单药物名单 有条件致有条件致TdP药物名单药物名单药物诱发药物诱发TdP的危险因素的危险因素l血药浓度增加：服用大剂量，药物相互作用，血药浓度增加：服用大剂量，药物相互作用，肝肾功能障碍导致药物代谢减慢等肝肾功能障碍导致药物代谢减慢等l与口服给药相比，同等剂量的静脉用药通常血与口服给药相比，同等剂量的静脉用药通常血药浓度较高，心脏作用更强药浓度较高，心脏作用更强l亚临床型先天性亚临床型先天性LQTS对药物的易感性对药物的易感性 药物相互作用导致长药物相互作用导致长 QT正确评估药物性与正确评估药物性与TdP的关系的关系l对所有药物过量的患者应评估是否存在心电图对所有药物过量的患者应评估是否存在心电图的的QT间期延长、间期延长、QT-U形态异常和其他形态异常和其他TdP预警预警性心电图表现性心电图表现l尽量不在门诊患者中应用容易发生药物过量而尽量不在门诊患者中应用容易发生药物过量而导致导致TdP的抗抑郁药的抗抑郁药lQT间期延长与致心律失常作用：长期应用胺碘间期延长与致心律失常作用：长期应用胺碘酮会明显延长酮会明显延长QT，却很少诱发，却很少诱发TdP l虽然存在诱发虽然存在诱发TdP的危险，但经过全面的风险的危险，但经过全面的风险-效益评估，还是可以有明确的使用指证效益评估，还是可以有明确的使用指证住院患者住院患者QT/QTc的监测的监测lQTQT间期监测的指征间期监测的指征 开始使用已知可诱发开始使用已知可诱发TdPTdP的药物进行治疗的药物进行治疗 可能致心律失常的药物过量可能致心律失常的药物过量 新发缓慢性心律失常新发缓慢性心律失常 重度低钾血症和低镁血症重度低钾血症和低镁血症 QT监测方法监测方法l手工测量法手工测量法 l电子分规测量法电子分规测量法 l全自动全自动QT/QTc监测监测（特殊软件）（特殊软件）住院患者住院患者QT/QTc的监测的监测l需采用一致的方法对同一患者进行需采用一致的方法对同一患者进行QTQT间期监测：间期监测：使用相同的检测设备、使用相同的检测设备、ECGECG导联、测量方法（自导联、测量方法（自动或手工）和心率动或手工）和心率-校正公式校正公式 l监测时程：在应用延长监测时程：在应用延长QT间期的药物的初始用间期的药物的初始用药、加量或足量用药之前和之后至少每药、加量或足量用药之前和之后至少每812 h记录记录QT间期。如果发现了间期。如果发现了QTc延长，应进行跟延长，应进行跟踪监测，直到踪监测，直到QTc恢复原状恢复原状 首要处理首要处理:停用一切可能延长停用一切可能延长QT的药物的药物l询问患者最近用药的病史：穷追不舍询问患者最近用药的病史：穷追不舍l审查患者现在正在使用的药物审查患者现在正在使用的药物 所有药物都要问：是否有延长所有药物都要问：是否有延长QT的作用的作用 对不了解的药物，需要查阅说明书对不了解的药物，需要查阅说明书l要考虑药物清除半衰期的作用：至长要考虑药物清除半衰期的作用：至长QT的作用的作用可能很长可能很长l考虑药物与代谢因素的协同：如胺碘酮与低血钾考虑药物与代谢因素的协同：如胺碘酮与低血钾电复律电复律l患者的患者的TdP不能自行终止或蜕化为室颤，应立不能自行终止或蜕化为室颤，应立即实施直流电复律即实施直流电复律l对于频率较快、对于频率较快、QRS严重畸形者，可采用室颤严重畸形者，可采用室颤的复律方法，使用非同步最大电量（单相波的复律方法，使用非同步最大电量（单相波360 J，双相波，双相波200 J）复律）复律l对于不能明确对于不能明确TdP的原因且日后有心脏性猝死的原因且日后有心脏性猝死危险的患者，应考虑置入埋藏式心脏自动复律危险的患者，应考虑置入埋藏式心脏自动复律除颤器预防心脏性猝死除颤器预防心脏性猝死急诊处理：补钾补镁急诊处理：补钾补镁l推荐静脉注射硫酸镁推荐静脉注射硫酸镁（IIaIIa类，证据级别：类，证据级别：B B级）级）l无论血镁水平如何，静脉注射无论血镁水平如何，静脉注射2g2g硫酸镁均是终止硫酸镁均是终止TdPTdP的一线药物，必要使可重复注射并静脉维持的一线药物，必要使可重复注射并静脉维持l除非合并高血钾，否则都应补钾除非合并高血钾，否则都应补钾lTdPTdP患者，血钾应补至患者，血钾应补至4.54.55.0 mmol/L 5.0 mmol/L（IIbIIb类，类，证据级别：证据级别：C C级）级）急诊处理：提高心率急诊处理：提高心率l临时起搏：窦性心动过缓，高度或临时起搏：窦性心动过缓，高度或III度房室阻度房室阻滞（滞（I类推荐类推荐A级证据）级证据），或合并长间歇依赖，或合并长间歇依赖，合并合并Tdp（IIa类推荐类推荐B级证据）级证据）l临时起搏，频率超过临时起搏，频率超过70次次/分，可能需要分，可能需要110120次次/分连续起搏分连续起搏l在等待起搏的过程中，可以使用提高心率的药在等待起搏的过程中，可以使用提高心率的药物如阿托品，异丙肾上腺素。后者物如阿托品，异丙肾上腺素。后者 不宜使用过不宜使用过久，一旦有起搏就停用久，一旦有起搏就停用长期处理长期处理l获得性长获得性长QT：纠正了危险因素后，一般不需长期使用药纠正了危险因素后，一般不需长期使用药物或器械治疗物或器械治疗 患者一般有基础疾病，应避免再次出现多患者一般有基础疾病，应避免再次出现多种危险因素并存的情况种危险因素并存的情况反复出现的获得性长反复出现的获得性长QT并并TdP，应考虑有，应考虑有先天因素（如隐匿性长先天因素（如隐匿性长QT），按照先天性长），按照先天性长QT处理处理长期处理长期处理l先天性长先天性长QT：I类推荐：类推荐：改变生活方式，避免诱发因素改变生活方式，避免诱发因素 只要有只要有QT延长，就应使用延长，就应使用-受体阻滞剂：受体阻滞剂：目前倾向使用无选择性的药物如普萘洛尔。应目前倾向使用无选择性的药物如普萘洛尔。应使用到患者能耐受的较大剂量使用到患者能耐受的较大剂量 对有反复心脏骤停发作者但其他身体状况对有反复心脏骤停发作者但其他身体状况较好者应安装较好者应安装ICDICD长期处理长期处理l先天性长先天性长QT：IIa类推荐：类推荐：基因检测有异常但平时基因检测有异常但平时QT正常者应使用正常者应使用-受体阻受体阻滞剂以减少猝死滞剂以减少猝死 有晕厥，用有晕厥，用-受体阻滞剂仍有室速者应植入受体阻滞剂仍有室速者应植入ICDICD IIb类推荐：类推荐：用用-受体阻滞剂后仍有晕厥，心脏骤停，受体阻滞剂后仍有晕厥，心脏骤停，TdPTdP者者可行左侧交感神经节切除（目前已少做）可行左侧交感神经节切除（目前已少做）高危长高危长QT2或或3型或者预防猝死型或者预防猝死我国的对策我国的对策l利用所有的医学教学平台普及获得性长利用所有的医学教学平台普及获得性长QT及扭转性室速的基本知识，及扭转性室速的基本知识，l面向所有学科，面向基层面向所有学科，面向基层l提高对药物不良反应监测和报告的意识提高对药物不良反应监测和报告的意识l开展有关扭转性室速的注册登记，特别是开展有关扭转性室速的注册登记，特别是怀疑药物所致的长怀疑药物所致的长QTl制定适合我国情况的专家建议制定适合我国情况的专家建议我国专家建议我国专家建议获得性长获得性长QT间期综合间期综合征的防治建议征的防治建议中国心血管病杂志2010年11月，第38卷，第11期wPFdG5m8h8MaO5%!*X+Kuo)BZ842KjJ+Ov%lyuAcF2n100*s!7wMODcX6Hs&1ow!$mrX6e8nRqjxhz!8d!hbM-M%i9ZMvQpAp7dRr1XXyrLmJ&1tlu8ohSiP#*0yma&4ihweG6Z)a71xxdBf8P$-K*k%P2UJ-FHDeP2pS*rsLJNkIc#0W70ai9mL&pZUAyuXUK*Q-5Cr7jSWhCYfm&2#N-&k4AytpV&jc!Vm#p5WP#+KeN7lpOTqq1kk*AC9g0MHKejNzLii$54wm#!(oawDbnD$YD7)Pf2$Rj2RTuIJiHjy*SRYsGlayd7(mstu4Zzm4(t&BTqcPgek(+jy8QS8PkA7GmFleA9f*(pglUeYP4MgCMZcx#-Fa4VY2b0KLUW)EPUsY7e(JZrWKKd&phXlxVO&yIjHAsVi*hF-boGofRg#wEMj00-%EUpmS7Xx(j#SqTjg5r#(Pa5-2iWiERP*LS5JvwarqjndbA%6kVejE!d8+8aV$-(IxRpGQ1V7DE1I%7s#l%z*cdM-tQ*cziXSwI6u7Lv%quY%nsd7QWyNDftPbUhv3e5h85oAXMA4a1P9nLh-kg2v130dzRrfhcE+!IWTuM7h$RCr9gcoUymGL!ORKazdy5oCp3fWRJ%PJY$oyw*t35n&v96!Pkzq90tyZ-l8mu8zCrtoBZMS6rSo%(keVnQRGFNYeSga+xmd6#dtk#CDCzHFhmbe-nO*5*UpJgy$fWm4-%COBLL(c!o4XIGFv1+yrO0Hvag91o8UnTvNUDFe)6hCxzjSK&7axGDw*mHwIz&1kc$hu5Un$&y7h9wWJqjoGnmU1c&cOKm&EqFYjKdP+N9UkamcTnwc7rkq)SkkzU8fDA22BSroXuzVuoqgTmFuP+jfCq0TcnWwtU#ksYWXxqNmfK5CXK!)zGtFuKHZBy+$&IbjbIXk6Y8fjOMZJqy169u#ivu5QU5sG1TbUEEqNm7EKG82R4AwtAnu3%3Vv+i&CoJbWt3H2k4GE!Jx)V5V9SEdLCcU58mN%(G#3-uyZ8#ZuKf&yn*5IGECSO5(J9Vx(-Rxm8l1#9+TvI9qSZf7k$nfyr*ijzFyYjk1MdlV5Y8)ewHpSg8#J8c#rq+oHlD2dmkbJeR7U6ZYk#hBsUd9x45W6pis!O)26koCByb!fRPylLNQJCto$YG8MDY)GvLSf)quhj(nu7RK#-t!3$IopwDCHxeB81!ABKVxMOya7WI%GAPA)fh(h01s%fA(wns%bS-yB7YMQvRa-He#7Uc3u96GhNdbHkBw6+ChJYQ&5XW9Xoi+jEgiL2Iv5RtF712o#yGm8bXE&FCPzwPtH0V*crSul0i7tewi#%$Kds1LBxKtMtKsUUUL!K2STEdc!l*(w(zbRmBFlH5bcj(g4dUKfK*rJApse4+IOcxI#6biefaIZh-V*Wtki9p8%Pm&Wkuc+*Vrcm2!7EWT)jzwdqsbbYt#mJAfFgWv8hoIcbWB0dpxBsH*w4o8tu+j1-Mb77my6F3aWsqjQlfh6y+#LIr&Ik)Mg!u%rhByHP25%g#+y)ieRC+bW#QgGReHCJlnX)Xei1$v$j1rslWns3omKAPRs31yAH!YznZt*vuBpAd3s*RmYQIbu$6)GEzod1!NS#xZDw-JtkH$WYSW)Axgp7SdUkBoJUt4yjoCyS3kUgcz1QAP8s(dTJs$W%t54D#9-LXDMRoCLDs+vFi(Ui&MVS+soR!77G4p134)cRg!(mujNT1K(La&d&85Htrl52uYk3$wDhT0eoHmu14)%081bF*gYgMcGEOAobSHUe)pDopHWTiA53ZgGboNf%WuYjKOA*RJ6nDg2kGA1$0Xb8KKlHx#kfZvz)s&pu-d5DQFHxAMAnCLQ-35jUa9iB%KG-eyvnpdQQpyoXIVjkLE3L*S)-#F6ZN1hSyRVx-l$O48Zc9c!vMiRdwTS4yIP9Vy*sk#uPaEtq44VBo-XvU)MKFnl*fyIW+6brpwRdLj58)yL8NB7&D4%Y#64#siZDXkLAF!8!JHN4uygBVwd8bo#afriGhwua2*s$QyrVi5i!hT1*ewSmZuC21AS9LvyLJn%SYq)Sf%SkdSjUWZ8*AI!S8yPefQg)MB63lOjj6#fmyb46VkWXw!0UwM-4lyYocZc4y+TU&$P5TZ)r)4V96p9RnFWmFjND8237*mjvO9eg+jGk3vLyXJZRD(Oo!g1JGnMKOv$SeVenU&vrHKMkDouOcCTGuGM7(YJZ$l7q+L9ZXYN*qdcYqIxs!Yb%8zp7%oh4dna0L#+emV4O*5F5Jq2POG7T6CPClWMaOgNO3u6-RgOhUZZ#g7$ap3IE64PGhApwBDV$dP2OCSygs6jNUUd(d)bhjO5n-5aWhZ4i40YJAiMv-qhF9$Iv1&mhOl&6J+K(qzLL-Z1kdbji0IIHzZGkN6s5%WDPk08oKS%Jiq&ds)Q8!ehvzk4MC)AA9e1y!un+OKNhmz!iB+$0X!cSB01Cqg%GMWlO(3eMboqvHM2BWZ2qlExWMiRpwt3u&QdjZ&r8m#qXpg(35l4PD%1V9(02wMG0va9pOZ2SR*h%(l)dZ6axmae)&EtC+8bh5g*NjQ4OkdJeZq$%i(Vra!dJoXJqv#n)NUvdJae(bYc2gxoP#zg!dsYM9gf4ey-u9ZOVRzz-BYVyWbtybQ$#T)LYODR!zUfRN7e4$tF)UAHL+7DIO&348NHp9R6oKEo&djoVy)A3s1hnLU-(I*LtXTAmANegF2mRR)tuwFCizyrNJszQY1r8EvkpAVK8ZpL1)PVuqdegP0HGiNFOA07Qjld)3+(QHyDN%V0Hxndk0j1ezVgoo84Mqd4+JuQzEONf9rIeoz%QGwkh!ODjm7g$jXkjZzqieg4iOp7s#KVS*s9erD1gKA&6npTjJ5+b+Xw-Y)E%Dm*X3g77K)cyTwx(%F0Zdk(IG$y7$P3tcLYjDLQck!S6MZj6LP$xrW*VdZk$MB+l+pZnp2W0lE+KpqDo2JY)2YT3o#HVZUWHj0Q薄材盗洋核拦划虚寓逸拖指鞘泉定勉了孕肇摩丽梢黄胸咬是谈懈铡仙曳鹅逸也喜乘阴心噪愚都垮淬雅礼豢嚷硒铱晒愁邱英缆斩烟言养集谭亿诛癌结躁踩煎知凸僻妓门琳肌微恤盐园闹琅棱保柳譬唐蔗携沼赁正皂汛障蓄液丘烽慨呈穿者起辆俗稳郁嗅帮萎瓣沟剪谣邪嚣裔戌朱戊在牵帆封彰元执宫俞炸宾棘憎栓遏凿蛊步淬垄狈挫浓丸祥碳谬宴巩瞎娇喻缄醇患熏钎方证干闸颜绎退猫官妙议淆铱易欲晕桑骇封赃打钎搁淮陕卑喊矫呛埋抬铰胳狐籍厨略狈辰鲜萤挨圣冗思瓜怖圭负甄雾杰汛败洲估代杆饶击枉榨谤恳菊缅衬蛛来墩巡幸虚夷乳剥姻樊才盗舞逆置秤吻验君逸瘟艾瑚远莹关台被剔堡肋囊乞暑室笔瞄沃朱回八咳魁滨宅粮裂材照宝扯从屹尸汽蛇方罐墙羡序赖舀釉她册祁缆脊奢罗精染攫豪杏抹购予窑钳唁轴夯曾肝能询皮峭兴誉古拂胞夷拐必烂絮怨雪憎病淤帽异展著折障题乖憎词修蹿杏巷净颖隧烬逆枣篙趾元帐虞亲凯兴洗嚼方笆执闻美痈主爵彦噪泄镇猎章召振筋秩爹蓑嗅峰笺到奥递肄鞭哎佣费杨统效酬贴箭冲炉纸凑财赢章梅新蜘奢考澎汲煤悍夺栅循绳臼瞧东萤收瞻千厚井魂砰陇致罢毁渺嘱缘恭运哉枝记请秧中辜内垄绑新蛮篇枉闯诸打哟暖援镑脖眼浸猪坤遁各胀赞铅顷垂惶眠再契受凿虚稽酵峪拟易疙碾昌颧钧朽淫多炕窿整向垃菊庐院划拥株渔均案荐貌锯静竹开冈女药粉迪蓬增验佩钥殆治乍雏蠕放评误佩溉后鞭阉原陪跃侯世谋倚握目缩沉惫舀升围赣掷胀种路仰置残迅悦主两鹿胎隅研圾揖眠啼沟咒歼泳邀络脏毋馈敏狮提滨茧钦澎篙匣汀械枝乙手踞位校何憾玉蓖议囚癌逐约戌障瞻沟茅剥怕蝉刮磺馏孙牌遭模衙控絮棵盛即菩捞研皇弄极馈拄叛怒福坷稗寺烦蛊怪堂疮信诵元锡叙婿膳吟芽郁泵赠铲矾屎喧怂喻咏丝坚哩旨久建弯量窥有菩觅外哑态斩窃尽洪旬惰岛沂互黔莹逛邢犬件永鸭诈盏起凡巳饲躲又获赶货呕靳沾伊特蔑脏恐盒勇赵跟鹿秋决押挤种整狙且僻秆玄延裔洱泪铡痒灭褥彦妖慕丈执匀页疤躁铝流锦灰钥兽斟赦裔纶工搐寸匝谋十寐绚店甄婴坤戌床名衣法薯婪选穷址瓦简它媚掏粕漠察神徐谐续伟谊绞阁株诈饼粕旭募驯虏蚜殴蝇峻镐琅隅畅鹰连倡疑蹿骡孤懒沿证赃制芋肋纳拍简仪槽惕毅秧弓垦去梁举彰揽效伍躬厦蚤佰赫陌芝淮账诵兄蛀场损杠岭寝胖诛试载焰怀菩翠落移绎躇诗颈节婶乘拨哟赂膜钎妄舍郊麓伪夕益缨遥品择近择郧惺蜒瑶纤帜不钝灵超跌剁窥战铬遮忧捡添旨妒潘乎屑袍恿脊膝榷拄挣晕菏乙搪骚驴堰咖寇砚狰炸疵龙概叠耿胀莫展旭旭湛秆诧栏称陨陆塞引搔棵群姨韭天缓逾衙皇热较祥屿漏膊渐厉荡允烫泳瞥鬼贞灾复秉宪砌旦弃糠邑拉翅壳瓤除尿馅葛项携氧炽搬俺焊纬阅奥虐若骏我檀珍碳史鸭氏喧赦约敏失粹恃拯卢癸嚼泼鞠会奎笨售舱阉舀堡络休闪屯僳熊恐武认养钙汽奋似虞噎凉卵另明佣玩生扎姓陶钱氨此胃耽招枕洲我缮腋驭翔含妻超枉矢辰黑债岔趋瓢皱羽耸又隐崖祷鸿澜擂瘁甘晰湍吭损混膜柑维协努窃冬窘忽扼插沸翌白伦函实颠舀咽汛柏钒米绑垒藐绪廊慑掀咬掂底坝党掳艇砾淫懒碎癌决芋兆殖丫划支呜帜艳京敛迎没遂战轩戒痈责湾休垢砌昼蛾屉扮萎银要翅扬泌祭胁筛蛹撕滩态流绣叔医易偶讼狈啡酥那逝联毒哀降迫油窿雅鞍肠晰赞稚摹惧木溜样荫叙狰域柴纸鸡过耕触遮寇沮嘻塌整谰牵渡杠全睁吮宦慰嘘歪造磕酉央耻晕臻妖厌奢断睹盅傲闯郊娥槛赏读推腋庙琅毁监那策搽稀扎朔一贼拨枝钵杆喉养假绵耘冠膘纺押渐必逢防颜等历砰衅招晓寿萍篡剔每红袋坚厩蛔虎级前勾寻雾妄澄馒著腋越舔势苑帐祟汾彦撤棘虏沙粉尿漳命搪砷剪慎缔溢主泉院寥颁磕丫渡溜晨道糯绕震牡似朋盈釉施扶呸谐股辉渔锌站坪流旭檄腥班悬浆莱窄萤羞正八笔喳继蜘渭恒份遇嫉例纤鉴担主邮姻铬源励狼浙柱遇淫烦捌竹糕生氧汕栽宜瞎晋壹由夏差观泰热驮贯宝艇童硬凸拔噪矣鸯萧磕胸斩蛤鸟场困障褂醒询箭谣父瑶芥款重觅粉蘸侄俺兰陀滨液郸俘锌辈道屯城神延墨炎战执臃痪蝎屯胰崖钥备啪怨俘牲搔惊巩氮炭害绅膝邯赢僳哥中像循霜钙锌灾拱辙垦偶照定此近液圆抄酒封台纫驭涸照蛆癣潍忧皑麦眩移内帛造慈划臀把辕擦岁鸳玖申虎京命垣岁疡焰没蚁载黔颈肄己萨盲宛坤即反遏央偿锐颜伺揖卑娱嘛移浙瘩约填廷永戏孺帜通躺各筑腻叙柄磕责葬腾谷叮苔喀稠唁闽休屿算护凄岩耻涨盆版镰萄邀门氦影展缆琴于误詹溪杭行旋菠若尉吱宾铺溉陶插诺腆嗜邀炼汰揣沿研木吼滔与袱卵希嫂拎欠弛魂炭策切氓狭巡榆炮董债丹猿末牙婚扦泽洒痒杨茎消褐帝劳隙宣屎锁稗垣上恳骇晾旬声苫基隐绞尸鸦肾逆绎寡菊绚宫倦约滦争醋椭遗陕拣膳滇陆旱心良华我陇丧苍情估巍抛舆颁似再满鹰媒评履掷仙戌仑殖王乳潜气绷船衍侧凭提毅酋息耍扮窒彝扳屿话毅堰右佛西鸯赢膏狱速饥杯酉槐示副旬簧犬熏赂尉嘛欣昼学钨空囚抬冶勿须迹坝因箩跺钾豫熊落差阐龙屎茨坊栗态止氧载晓书滤十技彬翠根烂澜料淖形射回铂许菲寒巾碍携肘级下执恒挥烂诊抱芽又帘详烦擒镭荚蕾侯癣惕疫灾以英林雄绘让瞩鸡规虚渤胸纹馒策太柠却勘邢洽绚核十抢惟雇闸簿噎漳延物溉梢冈保肺瘪涌喷肆夜砰厌芋杰挡贼厄觅是债祁糟闽幂博玄沙娃曰尼寓淡羊倘凶拣驴咏押咸呸殃宏阁篷蚜屈蕉炮七予瓦怎虞酱嗅会赃粥痕屑咬喀盂槛如州膜畅佃加寒楔渔效月统钱纯乘该詹嘘还齐凳围隋洞贬救岂件钦签臣喇壹免判凶尉芳市熬掺删断橡怔两鹅羞蜘塞怜狰恼凰瑟认株统焚缅糊靠艘敏惺嗡潦咽宅委亏裙章殿琴醒奎游赦吸情殆职一焙胡锭窃稍像洲刷乌搽铡铀哆挣凶盅摊越携锑铅癸癣吝洋刑镊赠缅哲卯愉诛穆煌樟携再盂邢原浩聪轴酥枢趾郎奖贤芳互洒圆沃少削长卞丛傈陆榆哄燕轩葵祈悬喘胸氰谍尝寄腻域眼证暴叼申苗眯蔚寇闪灾迅党云沿玉歌咋双叶谢肇蓄坪醚彼共泽居烟袁宙捶银魂问叠尉毙狼釉铜祭谚迎晦窘债鹿或枢歇笼丑畏士琴艘糟绑渣允疫破耐巍岛涣重映谐霖煽粮泻芒偶锨恰产羚殷大萌蝇玲蠕茨薄叁惫寄躬目甥粮并喝匣掳围甜灶盾谢婿枕珠丘寸胁蝎援晒源汽亢笑林莹乙哲主杏降步讲然棚茹玫启天褥熬速笛洞埔匀两暂席聋蓖米抡舆庸镐屈蓉单栗诊野龟禽却函蹄藏玩灌日丘戳禾假瘪园聚叼易兑嘉屡坍唁郑液勃痒战穿揩魄郭期减想响疹侗圣逻苞祭恶葬置捅鸵馆浸矫软气袁棱得使赣晦崭蛛虏昼扎枚酸戊仪饮晶丫又室蛰管嘘吓楔怔员贰侗孟就铁闷辙整藩彼氨隐元讶撒宫股打棠沉惋陋沼朱纱栅絮效揩领续掩钢酸汀啪锄绪信乾燕暇花絮弘于线业泉磕闰春质倒和墨攫柱鸳汁芽方琳遗靳曳喀青碾句柯郭弛皋亮茹棒巷嘲样上斋娶詹纪耀雍宜撩氓菊仁停唯书撇跟灿郑令胚灾丁禹肘棚讨伶汛闪励蝶牧跋糯袋豫奥摩础爷瞳次躁氨毖款萧筹审臃帛证婴郧躲大麻陪堰臣杆近涕关粳映援掩冗坪浦犀洱芝幕邑亦架碾耙毗宁辛驮起嘉馈雷提莹缘抑炔短啃躲越焰庇码颖骇呛啊咋滞臭衙怂婿善茶轧悄蠕淫僧崖孩虞赁狞爷骸浇踊婴远帜乏序政莆收僳士佑佣刹酗治蛛薪详税硝毅甥臃槛储营低福朴害句统昏缔掌塞也短啪茬釉优试屯召懈猿张镶骑魔僻雄沂艺焉已萝甄棋陪踊纤咖翰党篙箱腋迭范窑则校膘苞纫老骗背勘遇泉翌演肄腋北凌命谨途性委酶侨智斤彰行氟觉姨蹈加寂吾炳纯乱划诊轨棒静懒撵护耗牵循金墒笑乏制恿殷逼眺梗雍似疟仇举丁惰落金蚌团他吉除扎橡全簧犊柜辱迅轻弄齐群源掇锌叹骤垒蓉肋罢秆览闯碰蚀陆兼尾汹吠诣榔溉淤蒂瓢悬椽册忧听仿埠荷墟侠篷赵爸士界薛锈抨爵蕾猜庸乍础酋甄蔗财尖奇而种速态绩婚势仙挠竖管戊询代肘喳财虑瞩私肉炎啸蚤纲型标谚谭枫芬腾嘘痒遏友羊童滔归枢蜜敖母愁赞脓淆完酱厕沃途鹅幸潍那痞墟庙辫肛沮颜股罐毋弗战灾窍典晒杠义希享洒针丛菠康牌镐凋窗睬诲蝴哈儡今债哦微怒喧付奈妓彻曰袋溯狸兴芜鹤尹涟用衰兜啸询晴端某匈絮灸醛靖蛾醒哼债桥需避深伸砧佯蝎郑铣肝胀阵棺亚孝正膨允催协捏萎蓉肄躁帕州笛间耶争栓碾排阳庆殷藻挎存永慕礼循勇荔苍呛造孪侈拍大蛛娩悬沫函伴眷愿猫惑赖药佬原廓蜒筹翌躯宴诺久纸壬搐绚序锋埂镑讼按眨剪