常见疾病病因与治疗方法——重症肌无力.pptx
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1、第二节第二节 重症肌无力重症肌无力(myasthenia gravis,MG)重症肌无力重症肌无力的眼睑下垂的眼睑下垂 轻度前额运轻度前额运动过度及口动过度及口周萎缩,长周萎缩,长时间上凝视时间上凝视后的复视后的复视 概念:概念:重症肌无力是乙酰胆碱重症肌无力是乙酰胆碱受体抗体受体抗体(AChR-Ab)介导的、介导的、细胞免疫依赖的及补体参与的一细胞免疫依赖的及补体参与的一种神经种神经-肌肉接头(肌肉接头(NMJ)处传)处传递障碍的自身免疫性疾病。递障碍的自身免疫性疾病。病变部位病变部位主要累及主要累及NMJ突触后突触后膜上膜上乙酰胆碱受乙酰胆碱受(actylcholine receptor,
2、AChR)。)。n 临床特征临床特征:部分或全身部分或全身骨骼肌易于疲劳,呈波动骨骼肌易于疲劳,呈波动性肌无力,常具有活动后性肌无力,常具有活动后加重、休息后减轻和晨轻加重、休息后减轻和晨轻暮重等特点。暮重等特点。(四)流行病学(四)流行病学MG发病率发病率820/10万,患病率万,患病率50/10万。估计我国应有万。估计我国应有60万万MG病人,南病人,南方发病率较高。方发病率较高。任何年龄组均可发病,常见于任何年龄组均可发病,常见于2040岁,岁,40岁前女性患病率为男性的岁前女性患病率为男性的23倍;中年以上发病者以男性居多,胸倍;中年以上发病者以男性居多,胸腺瘤多见于腺瘤多见于5060
3、岁中老年患者;岁中老年患者;10岁以前发病者仅占岁以前发病者仅占10,家族性,家族性病例少见。病例少见。病因及发病机制 Patrick和和Lindstrom(1973)应用)应用从电鳗电器官提取纯化的从电鳗电器官提取纯化的AChR作作为抗原,与福氏完全佐剂免疫家兔为抗原,与福氏完全佐剂免疫家兔而成功地制成了而成功地制成了MG的动物模型,的动物模型,即即实验性自身免疫性重症肌无力实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG),为),为MG的免疫学说提的免疫学说提供了有力的证据。在供了有力的证据。在EAMG模型模型Lewis大鼠血清中可测到大鼠血清中可测到AChR-Ab,并证明该抗体结合部位就在突触并证明
4、该抗体结合部位就在突触后膜后膜AChR。用免疫荧光法检测用免疫荧光法检测EAMG的的Lewis大鼠突触后膜,发现大鼠突触后膜,发现AChR数数目大量减少,证明目大量减少,证明MG的发病机制的发病机制可能为体内产生的可能为体内产生的AChR-Ab,在补体参与下与在补体参与下与AChR发生应答。发生应答。80%90%MG患者外周血中可检测患者外周血中可检测到烟碱型到烟碱型AChRAb。在其他肌无力在其他肌无力中不易检出,因此对诊断本病有特中不易检出,因此对诊断本病有特征性意义。在许多征性意义。在许多AChR-Ab阴性的阴性的患者可发现抗肌肉特异性受体酪氨患者可发现抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体(酸
5、激酶抗体(MuSK),它参与),它参与AChR发育中的聚集,或在成熟的发育中的聚集,或在成熟的神经肌肉接头表达。神经肌肉接头表达。nMG患者中,胸腺几乎都有异常,患者中,胸腺几乎都有异常,10%15%MG合并胸腺瘤,约合并胸腺瘤,约70%有胸腺有胸腺肥大,淋巴滤泡增生。正常的胸腺是肥大,淋巴滤泡增生。正常的胸腺是T细胞成熟的场所,细胞成熟的场所,T细胞可介导免疫耐细胞可介导免疫耐受以免发生自身免疫反应,而受以免发生自身免疫反应,而AChR-Ab由由B细胞在增生的胸腺中产生,在胸细胞在增生的胸腺中产生,在胸腺中已检到腺中已检到AChR亚单位的亚单位的mRNA,在,在正常和增生的胸腺中都能发现正常
6、和增生的胸腺中都能发现“肌样肌样细胞细胞”(myoid cell),具有横纹并载),具有横纹并载有有AChR。因此,推测在一些特定的遗传素质因此,推测在一些特定的遗传素质的个体中,由于病毒或其他非特异的个体中,由于病毒或其他非特异性因子感染胸腺后,导致性因子感染胸腺后,导致“肌样细胞肌样细胞”表面的表面的AChR构型发生变化,刺激构型发生变化,刺激机体的免疫系统产生机体的免疫系统产生AchR-Ab。AChR的的IgG抗体是由周围淋巴器官抗体是由周围淋巴器官、骨髓、胸腺的浆细胞产生。、骨髓、胸腺的浆细胞产生。由抗原特异性辅助由抗原特异性辅助T细胞(细胞(CD4+)激)激活,后者通过与活,后者通过
7、与AChR抗原肽序列(抗原肽序列(决定簇)结合而被激活。如把决定簇)结合而被激活。如把MG患患者的胸腺移植给先天性免疫缺陷小鼠者的胸腺移植给先天性免疫缺陷小鼠亦会产生亦会产生AchR-Ab。胸腺激素在正常。胸腺激素在正常情况下促进情况下促进T细胞的分化,但长期过细胞的分化,但长期过量合成可引起自身免疫反应,可能发量合成可引起自身免疫反应,可能发生生MG;另外,终极另外,终极AchR抗原免疫原性的改抗原免疫原性的改变也是可能的诱发因素。变也是可能的诱发因素。MG患者常患者常合并其他自身免疫性疾病如甲状腺功合并其他自身免疫性疾病如甲状腺功能亢进、系统性红斑狼疮、类风湿能亢进、系统性红斑狼疮、类风湿
8、性关节炎、恶性贫血和天疱疮等,性关节炎、恶性贫血和天疱疮等,也提示也提示MG是一种自身免疫病。是一种自身免疫病。MG患者患者HLA基因型(基因型(B8、DR3、DQBl)的频率较高,提示其发病可能与遗传的频率较高,提示其发病可能与遗传因素有关。因素有关。胸腺瘤胸腺瘤放疗后放疗后钙化钙化囊囊性性变变病 理 约约70%成人型成人型MG的胸腺不退化,的胸腺不退化,重量较正常人重,腺体有淋巴重量较正常人重,腺体有淋巴细胞增殖;细胞增殖;MG的胸腺含有淋巴的胸腺含有淋巴上皮细胞型的胸腺瘤。其淋巴上皮细胞型的胸腺瘤。其淋巴细胞是细胞是T细胞,新生的成份是上细胞,新生的成份是上皮细胞,良性胸腺瘤组织几乎皮细
9、胞,良性胸腺瘤组织几乎替代了正常的腺体;胸腺瘤好替代了正常的腺体;胸腺瘤好发于年龄较大的病人。发于年龄较大的病人。n约约50%病例肌肉内有淋巴细胞聚集,病例肌肉内有淋巴细胞聚集,周围有坏死灶,无周围血管受累。周围有坏死灶,无周围血管受累。无胸腺瘤的患者,有散在的肌纤维无胸腺瘤的患者,有散在的肌纤维坏死伴炎性细胞浸润。突触后膜皱坏死伴炎性细胞浸润。突触后膜皱褶丧失或减少,突触间隙加宽,褶丧失或减少,突触间隙加宽,AChR密度减少。密度减少。临床表现n(一)首发症状(一)首发症状n(1)大多起病隐袭;)大多起病隐袭;n(2)首发症状:多为非对称性眼外)首发症状:多为非对称性眼外肌麻痹,如眼睑下垂、
10、斜视和复视,肌麻痹,如眼睑下垂、斜视和复视,重者眼球运动明显受限,甚至眼球重者眼球运动明显受限,甚至眼球固定;固定;(3)瞳孔括约肌:)瞳孔括约肌:一般不受累,即瞳孔对光反射一般不受累,即瞳孔对光反射正常;正常;(4)双侧眼症状:)双侧眼症状:多不对称,多不对称,10岁以下小儿眼肌岁以下小儿眼肌受损更常见。受损更常见。眼睑下垂 (二)(二)临床特征临床特征:1)受累肌肉受累肌肉:呈病态疲劳,连续呈病态疲劳,连续收缩后发生严重无力甚至瘫痪,收缩后发生严重无力甚至瘫痪,经短期休息后又可好转;经短期休息后又可好转;症状多症状多于下午或傍晚劳累后加重,早晨于下午或傍晚劳累后加重,早晨和休息后减轻,和休
11、息后减轻,呈较规律的呈较规律的晨轻晨轻暮重暮重波动性变化。波动性变化。受累肌肉局限于某一组,受累肌肉局限于某一组,90以上以上的病例眼外肌麻痹;面肌受累,表的病例眼外肌麻痹;面肌受累,表现面肌皱纹减少,表情动作困难,现面肌皱纹减少,表情动作困难,闭眼和示齿无力;咀嚼肌受累使连闭眼和示齿无力;咀嚼肌受累使连续咀嚼困难,进食经常中断,延髓续咀嚼困难,进食经常中断,延髓肌受累导致构音障碍、饮水反呛、肌受累导致构音障碍、饮水反呛、吞咽困难、声音嘶哑或带鼻音,颈吞咽困难、声音嘶哑或带鼻音,颈肌受损时抬头困难;肌受损时抬头困难;2、肢体无力:、肢体无力:很少单独出现,上肢很少单独出现,上肢重于下肢,近端重
12、于远端;重于下肢,近端重于远端;3、呼吸肌、膈肌受累:、呼吸肌、膈肌受累:咳嗽无力、咳嗽无力、呼吸困难,重症可因呼吸麻痹或继呼吸困难,重症可因呼吸麻痹或继发吸入性肺炎导致死亡发吸入性肺炎导致死亡;4、心肌:、心肌:偶可受累引起突然死亡;偶可受累引起突然死亡;5、平滑肌和膀胱括约肌:、平滑肌和膀胱括约肌:均不受累;均不受累;6、感染、妊娠、分娩和月经前常导、感染、妊娠、分娩和月经前常导致病情恶化,精神创伤、过度疲劳等致病情恶化,精神创伤、过度疲劳等可为诱因;可为诱因;7、奎宁、奎宁丁、普鲁卡因酰胺、奎宁、奎宁丁、普鲁卡因酰胺、青酶胺、心得安、苯妥英、锂、四青酶胺、心得安、苯妥英、锂、四环素及氨基
13、糖甙类抗生素可使症状环素及氨基糖甙类抗生素可使症状加剧,应避免使用。加剧,应避免使用。(三)典型临床特点(三)典型临床特点肌无力呈斑片状分布,程度随活动肌无力呈斑片状分布,程度随活动而变化,不能证明符合某一神经或而变化,不能证明符合某一神经或神经根支配区,提示为神经肌肉传神经根支配区,提示为神经肌肉传导障碍。导障碍。(四)临床检查(四)临床检查证实受累肌肉无力和易疲劳,肌无力证实受累肌肉无力和易疲劳,肌无力不符合任何单一神经、神经根或中枢不符合任何单一神经、神经根或中枢神经系统病变的分布。如持续向上凝神经系统病变的分布。如持续向上凝视视2分钟上眼睑下垂加重,短暂休息分钟上眼睑下垂加重,短暂休息
14、后肌力又可改善。进展型病例受累肌后肌力又可改善。进展型病例受累肌可轻度肌萎缩,感觉正常,通常无反可轻度肌萎缩,感觉正常,通常无反射改变。射改变。(五)危象(五)危象急骤发生延髓支配肌肉和呼吸肌严重急骤发生延髓支配肌肉和呼吸肌严重无力,以致不能维持换气功能即为危无力,以致不能维持换气功能即为危象象。需及时抢救,危象是需及时抢救,危象是MG死亡的死亡的常见原因。肺部感染或手术(如胸腺常见原因。肺部感染或手术(如胸腺切除术)可诱发危象,情绪波动和系切除术)可诱发危象,情绪波动和系统性疾病可加重症状。统性疾病可加重症状。五、临床分型五、临床分型型:型:眼肌型(眼肌型(15%20%),仅),仅眼肌受累。
15、眼肌受累。A型型:轻度全身型(:轻度全身型(30%),进),进展缓慢,无危象,可合并眼肌受展缓慢,无危象,可合并眼肌受累,累,对药物敏感对药物敏感。B型型:中度全身型(:中度全身型(25%),骨),骨骼肌和延髓部肌肉严重受累,但骼肌和延髓部肌肉严重受累,但无危象,药物敏感性欠佳。无危象,药物敏感性欠佳。1.Osserman分型分型 型重症急进型型重症急进型(15%),症状危重,症状危重,进展迅速,数周至数月内达高峰,进展迅速,数周至数月内达高峰,有有呼吸危象呼吸危象,药效差,胸腺瘤高发,常,药效差,胸腺瘤高发,常需做气管切开或借助呼吸机辅助呼吸。需做气管切开或借助呼吸机辅助呼吸。死亡率高。死亡
16、率高。型型:迟发重症型:迟发重症型(10%),症状同,症状同型,从型,从I类发展类发展为为A,B型,经型,经2年年以上进展期发展而来。以上进展期发展而来。(二)根据(二)根据MG的发病年龄、的发病年龄、性别、伴发胸腺瘤、性别、伴发胸腺瘤、AChR-Ab阳性、阳性、HLA相关性及治疗反应相关性及治疗反应等综合评定,可将等综合评定,可将MG分为两分为两个亚型个亚型:1、具有、具有HLA-A1、A8、B8、B12和和DW3抗原的抗原的MG病人,多为女性病人,多为女性,2030岁起病,合并胸腺增生,岁起病,合并胸腺增生,AChR-Ab检出率较低,早期胸腺检出率较低,早期胸腺摘除效果好;摘除效果好;2、
17、具有、具有HTA-A2、A3的的MG病人,病人,多为男性,多为男性,4050岁发病,多合岁发病,多合并胸腺瘤,并胸腺瘤,AChR-Ab检出率较高检出率较高,皮质类固醇激素疗效好。,皮质类固醇激素疗效好。(1)青少年型和成人型)青少年型和成人型 (2)新生儿)新生儿MG (3)先天性)先天性MG (4)药源性)药源性MG3、MG的其他分型的其他分型(1)青少年型和成人型 常见于常见于2040岁岁。85%90%全身型全身型MG可发现可发现AChR-Ab,单纯眼肌型发现率,单纯眼肌型发现率为为50%60%。抗体阴性患者多于青春期前抗体阴性患者多于青春期前出现症状,其临床表现及免疫出现症状,其临床表现
18、及免疫治疗反治疗反应应与阳性与阳性相相同。同。(2)新生儿MG 约约12%MG母亲的新生儿有吸吮困难、母亲的新生儿有吸吮困难、哭声无力、肢体瘫痪,特别是呼吸功哭声无力、肢体瘫痪,特别是呼吸功能不全的典型症状。能不全的典型症状。生后生后48小时内出现症状,持续数日小时内出现症状,持续数日至数周,症状逐步改善,直至完全消至数周,症状逐步改善,直至完全消失。失。母亲、患儿都能发砚母亲、患儿都能发砚AChR-Ab,症状随抗体滴度降低而消失。症状随抗体滴度降低而消失。血浆置换可用于血浆置换可用于34治疗严重呼吸治疗严重呼吸功能不全患儿,呼吸机和营养也是功能不全患儿,呼吸机和营养也是治疗关键。治疗关键。(
19、3)先天性MG少见,症状严重,有家族史。新生少见,症状严重,有家族史。新生儿期通常无症状,婴儿期眼肌麻痹儿期通常无症状,婴儿期眼肌麻痹和肢体无力。和肢体无力。AChR基因突变所致基因突变所致的离子通道病有慢通道综合征和快的离子通道病有慢通道综合征和快通道综合征,前者奎尼丁有效;后通道综合征,前者奎尼丁有效;后者对者对ACh反应减弱,抗胆碱酯酶药反应减弱,抗胆碱酯酶药物可能有效。物可能有效。4、药源性、药源性MG:发生在用青霉胺治疗肝豆状核发生在用青霉胺治疗肝豆状核变性、类风湿关节炎和硬皮病变性、类风湿关节炎和硬皮病的患者。临床症状和的患者。临床症状和AChR-Ab滴度与成人型滴度与成人型MG相
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