常用抗结核药物不良反应处理原则.doc

常用抗结核药物不良反应处理原则
常用抗结核药物不良反应处理原则
[日期：2012-11-26]
来源：结防科  作者：肖亮
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随着结核病防治工作的深入开展，大量的肺结核病人被发现并纳入治疗管理，病人在治疗中出现药物副反应的情况也时有发生，为更好的防治药物副反应的发生，提高病人的治愈率，下面我们将一些常用抗结核药物可能出现的不良反应和其处理原则、方法及预防知识介绍给大家，供各位参考。 
一、抗结核药物的不良反应    
  (一)异烟肼（INH） INH为全杀菌药，可强力杀灭细胞内、外环境中快速增殖和慢速增殖结核菌，其不良反应有： 
1、神经系统不良反应 
⑴末梢神经炎　其发生与剂量（特大剂量发生多）、体内INH乙酰化速度（中、特大剂量下慢乙酰化发生多）、及营养不良、酒精中毒、妊娠等因素有关。 
⑵中枢神经系统　可诱发癫痫发作、并可出现记忆力减退、抑郁、嗜睡、视神经炎、视神经萎缩、少数反射亢进、肌肉震颤、运动障碍、听力障碍、注意力不集中、多梦、妄想、幻觉等中枢神经系统症状及体征。 
2.肝损害　一般多发生在治疗前3个月、常为单纯性、暂时性、可复性转氨酶升高、通常无临床意义、停药后转氨酶可迅速下降、重新治疗多不再上升；少见黄疸或肝坏死。药物性肝炎的发生率与年龄有关（年龄越大越容易发生）、与剂量无关。 
3.其他　少见的不良反应还有皮疹、药热（过敏反应）、男性乳房增大、女性月经失调、血液异常（白细胞减少、嗜酸粒细胞增多、溶血性贫血、出血性紫癫、再生障碍性贫血）、便秘、排尿困难、心律失常等。 

（二）利福平（RFP） RFP为全杀菌药、对间歇生长的菌群具有比INH更强的杀菌作用。其不良反应有： 
1.胃肠道反应　厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻。 
2.肝损害　与INH出现的肝损害相似，一般可以继续服用；若出现黄疸、肝坏死或同时合并过敏反应，则应停药。 
3.过敏反应　包括过敏性休克、流感样综合征（发热、流感样症状群）、呼吸道综合征（出现发作性呼吸困难、气促）、皮肤综合征（轻者单纯皮肤瘙痒、重者出现皮疹、甚至剥脱性皮炎）。上述几种综合征可单独出现、也可以合并出现、多见于RFP间歇用药时。 
4.血液学异常　血小板减少性紫癜、溶血性贫血、白细胞减少、嗜酸粒细胞增多。 
5.其他　少见的不良反应有骨软化、关节肿胀、血压升高、心律失常、脱发、严重者可出现肾功能衰竭、休克(血压下降、虚脱)、可能影响胎儿发育-致畸形作用（尤其是在早期妊娠的头3个月内）。 
（三）吡嗪酰胺（PZA） 
PZA为半杀菌药、特别在巨噬细胞内酸性环境中、具有很强的灭菌作用。在病变处于急性炎症变化阶段的前两个月、灭菌作用更高。因此，应用PZA不但可以缩短疗程，同时也可以减少复发率。其不良反应有： 
1.胃肠道反应　主要表现为恶心，呕吐、食欲不振。 
2.肝损害　与剂量、疗程有关。在目前常规剂量（1500～2000mg/日）及疗程（一般为2个月）下，少见肝损害。 
3.关节痛　主要为血中尿酸浓度升高的引起关节痛，关节肿胀，甚至出现关节强直，活动受限。 
4.其他　少见的不良反应有过敏反应（发热、皮疹）、皮肤光致敏反应（皮肤暴露部位呈鲜红棕色或古铜色），极少数导致低色素性贫血与溶血反应、溃疡病发作、排尿困难。 
（四）链霉素（SM） 
SM对巨噬细胞外碱性环境中的快速增殖菌有较强的杀菌作用（故称之为半杀菌药），能很好地通过浆膜腔，但很少通过正常血脑屏障，可通过胎盘进入胎儿循环。其不良反应有： 
1.前庭神经损害　常见于用药前两个月，可出现眩晕（停药或减少剂量可以消失）、运动失调（令病人闭眼沿一条直线走路，其稳定性不如睁眼时）、呕吐等症状。老年患者更易出现上述不良反应。 
2.耳蜗神经损害　耳鸣、听力下降、耳聋（重者为永久性）。 
3.过敏反应　多数表现为口周麻木、恶心、呕吐、发热。皮肤可出现瘙痒及各种皮疹、如丘疹、红斑、荨麻疹、疱疹、麻疹或猩红热样皮疹、湿疹、剥脱性皮炎。 
4.过敏性休克　在注射10分钟内突然出现呼吸困难、脸色苍白、发绀、抽搐、口吐白沫、大小便失禁。 
5.肾脏损害　尿蛋白、管型、血尿、急性肾功能衰竭。 
6.骨髓抑制　白细胞减少、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血。
（五）乙胺丁醇（EMB） 
EMB为合成药，对结核菌及其他分枝杆菌有效，但对其他微生物如霉菌无效。口服易吸收，其作用主要是抑制结核菌的生长，用于防止对主要杀菌药物（INH、RFP、SM）产生耐药性。其不良反应有： 
1.视神经炎　由于球后视神经炎而引起的视力疲劳、进行性视力减退、甚至失明，其毒性反应与剂量有关（剂量依赖性视神经炎）。偶尔发生腿部周围神经炎。 
2.过敏反应　发热、皮疹、剥脱性皮炎、血小板减少性紫癜、哮喘、休克。 
3.其他　低血钙、末梢神经障碍（主要表现在腿部）、口唇溃疡、鼻出血、声带麻痹导致的失音。
二、处理原则及处理方法 
（一）处理原则 
1.根据药物不良反应的类型及严重程度而采取不同的措施。对症状比较轻的副反应，可在医护人员的密切观察下继续治疗，同时采取对症处理。凡出现明显中毒或严重过敏反应的，应立即停药。 
2.确定是哪种药引起的不良反应。 
3.病人出现药物不良反应后，应尽快向县（区）结防机构报告，嘱病人到结防机构或结核病定点收治医院诊治。特殊情况下（如过敏性休克）要先组织抢救，待病情稳定后再将病人转到结防机构或结核病定点收治医院做进一步处理。 
4.对出现的不良反应及处理应在病历上做好记录。如出现严重的不良反应（如急性中毒、过敏性休克、剥脱性皮炎），除应在病历上做好记录外，还应将病人所服的药品及服药记录予以现场封存，以备进行检验和法律纠纷的解决。 
5.是否改变抗结核治疗方案应由当地结防诊断组专家决定。 
6.对于儿童、老年、营养不良或低体重的病人，出现药物不良反应时，特别要小心谨慎。 
（二）处理方法 
1.对症处理 
⑴胃肠道反应　常由PAS、PNA、RFP等引起、可出现恶心、呕吐、胃痛、胃酸、肤胀、为抗结核药最常见的副反应。轻者可以采取分服（PNA，分3次服、每次服0.5g）、或改变服药时间（如RFP由晨起空服改为夜间睡前服）的方法处理。也可以给予小苏打、乳酶生、吗叮啉等对症药口服。 
(2)手足刺痛或麻木　常为INH引起，可每日口服吡哆醇100mg~300mg。 
(3)眩晕  常为SM引起，可于康德灵口服或中药骨碎补水煎服。 
(4)轻度瘙痒或皮疹等皮肤反应   常由SM、RFP引起，可口服抗组织胺药，如息斯敏、扑尔敏、维生素C，或葡萄糖酸钙静脉注射，亦可短期小剂量口服皮质激素。 
(5)轻度血液学异常  白细胞减少(不低于3000/mm3)常为RFP、INH引起，血小板减少(多＜8万/mm3＝常为RFP引起。可口服维生素B4、鲨甘醇、利血生、中药刺五加片等。 
(6)轻度流感样反应  常见于间歇服用RFP时。可予口服解热镇痛药，或将RFP改为每日服。 
(7)关节痛  常为RZA引起，可口服阿斯匹林。
(8)肝脏功能异常  单项转氨酶升高在正常值的4倍以下，如未合并黄疸或其他更多不良反映时，可以在不停用抗结核药的情况下采取以下处理：①注意休息，每日补充足够的蛋白质、热量及大量维生素C、B；②给予护肝药物，如口服肝泰乐、联苯双脂、肌苷、复方益肝灵等；③必要时通过静脉补充液体，同时给予保肝药(如强力宁100ml，加入10%的葡萄糖500～1000ml静脉滴注)。如转氨酶上升超过正常值4倍以上或有明显肝中毒现象(如黄疸)，除上述处理外，应立即停药。 
(9)视力减退  常为EMB引起，除停用EMB外可口服维生素A、B等。 
2. 停药指征 
(1)  出现单一不良反应但程度较重(如急性中毒，过敏反应)，或可能引起严重后果(如出现黄疸，转氨酶升高超出正常值4倍以上，高热，皮疹，白细胞减少至3000/mm3以下、血小板减少至8万/mm3以下)，或出现肾功能异常(血尿、蛋白尿、管型等)、严重精神障碍或原有的精神病复发、癫痫发作、各种过敏反应等。 
(2)  多种药物不良反应并存(如过敏反应合并肝功异常)。 
(3)  转氨酶持续上升。 
(4)  为辨明是哪种药物引起的不良反应而需要进行直接鉴别法试验。 
(5)  为了能继续使用该种药而需要进行药物脱敏处理。 
3．引起不良反应药物的确定  由于抗结核治疗是多种药物联合应用(尤其是目前使用的组合包装药含几种抗结核药品)，因此病人出现的不良反应可能是方案中某一种药物引起的，也可能是多种药物同时作用的结果。可以通过直接鉴别法(先停用全部药物，然后逐个试用观察，即先服一种药，如无不良反应出现再加1种药，如无反应再加第2种药，如有不良反应出现，则可判断为第2种药引起的不良反应，然后再试第3种、第4种药)，或间接鉴别法(先后逐个停用方案中的药物观察，即先停用一种药，如不良反应消失，则可判断为该药引起的不良反应，如没有消失，则再停第2种、第3种、第4种药)确定是哪一种药引起的不良反应。但原则上不采用检测皮肤或过敏反应的方法。 
4．过敏(变态)反应的处理方法  过敏反应常出现在治疗的第2～4周，SM比RFP、INH、EMB多见。一般方案中对几种药同时出现过敏者极为罕见(在RHZE方案中，RFP常是引起过敏的唯一药物，如方案中有SM，亦可能是SM或RFP或SM、RFP共同引起)。应根据过敏反应程度的不同采取不同的方法： 
(1)  轻度  单纯皮肤瘙痒，可给予口服抗组织胺药物，不必停药，并注意密切观察。 
(2)  中度  发热与皮疹同时存在，应停用全部药物，给予对症治疗(抗组织胺药及退热药)。 
(3)  重度  除发热(多数为高热)、皮疹外，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大、眼周围肿胀、口腔和唇黏膜肿胀。除停用全部药物外，给予皮质激素，可用氢化可的松(200mg，静脉或肌肉给药),或地塞米松(4mg，静脉或肌肉给药)，或口服泼尼松龙(每次15mg，一日3次，根据情况3～7日后逐渐减量)。出现过敏性休克则应积极抢救(区、县结防所如无抢救条件，应立即转送综合医院)。
三、不良反应的预防 
（一）用药前应详细了解病人过去有无药物过敏(尤其是否曾对抗结核药过敏，如SM与KM有交叉过敏，对RFP过敏者可能对利福类其他药也过敏)及其他过敏(如季节、食物、花粉等)的历史。 
（二）病人既往有无肝、肾、血液系统、神经系统疾病,目前病情。 
（三）病人目前有无其他疾病，如传染性肝炎、肾病、皮肤病等，因为这些病可增加药物不良反应发生率。 
（四）对于过去已有过肝功损害(酗酒、肝硬变、急慢性肝炎)，尤其是曾使用抗结核药物而发生肝功损害者，再次使用对肝脏毒性大的药物(如利福类药物、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠)时，应慎重考虑，必须用时应严密观察。 
（五）用药前及用药过程中(尤其在用药头两个月中)，按规定进行血、尿常规以及肝功检查，如发现异常，谨慎用药并密切观察。 
（六）老年、儿童、女性、营养不良(或低体重)、嗜酒、吸毒等病人易出现肝损害，用药时应密切注意。由于目前我国大多采用板式组合包装药，其药品种类与剂量固定，因此，对这类人群应特别关注，必要时可以改用单剂药，并适当控制用药的剂量。 
（七）对听力不正常患者，或有肾功能损害、老年、孕妇，治疗中应尽量不用氨基糖甙类抗生素，必须使用时应适当减量。有肾衰者禁用EMB。 
（八）用药前应向病人详细说明方案中各种药物可能出现的不良反应，一旦出现症状，应立即就诊。 
（九）为预防抗结核药对肝脏的不良反应，在使用抗结核药期间可合并使用护肝药(如肝泰乐、联苯双脂、复方益肝灵、肌苷等)。 
（十）治疗前应常规进行乙肝五项标志物检查，如结果仅一项阳性，不会增加抗结核药对肝脏的不良反应，但如果出现两项或以上阳性，则用药时应特别谨慎。