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抗帕金森病药物左旋多巴综述
【摘要】左旋多巴是治疗帕金森病的首选药物，在临床中应用广泛。本文通过查阅近几年相关文献，综合抗帕金森病药物左旋多巴研究多方面资料和最新观点，对其药物特点、药物合成、药物修饰、复方制剂等分别进行阐述、归纳和评价。
【关键词】帕金森病 多巴胺 左旋多巴 复方制剂
帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种常见于中老年人的神经变性疾病，临床上以运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势步态障碍等运动症状为其主要特征，还可能会伴随着一系列的非运动症状。该病由英国医生James Parkinson于1817年首次描述，之后逐渐被人们广泛研究，但直到目前为止，其病因及发病机制仍未完全明了。PD神经病变为中脑黑质致密部、蓝斑神经元脱失致上述部位及其神经末梢处多巴胺（DA）减少，而黑质纹状体系统中与DA功能拮抗的乙酰胆碱（ACH）作用相对亢进，DA与ACH平衡失调。
随着对本病研究的不断深入，一些在控制帕金森病症状方面卓有成效的药物被不断发现；但自从20世纪60年代发现左旋多巴，直至目前，它仍是治疗帕金森病最主要的药物。
1.左旋多巴的药物特点
左旋多巴（L-DOPA）化学名为β-3,4-二羟苯基-α-丙氨酸（3,4-2dihydroxylphenylalanine）[图1(a)]，又名3-羟基-L-酪氨酸，是生物体内一种重要的生物活性物质,是从L-酪氨酸到儿茶酚或黑色素的生化代谢途径过程中的重要中间产物[1]，即多巴胺(dopamine)的前体。L-DOPA是治疗常见老年病-帕金森病( Parkinson's disease)的主要药物，于1970 年被美国食品药品监督管理局批准为治疗帕金森综合症的药物[2]。其作用机理为左旋多巴能通过血脑屏障，到达中枢神经系统，在脱羧酶的作用下，转变为多巴胺[图2(b)]，补充纹状体中的多巴胺，并使多巴胺与乙酰胆碱趋于平衡，进而发挥治疗帕金森综合症的作用[3]。但随着帕金森病的不断发展，左旋多巴胺的功效会越来越弱，患者的病症会越来越不受控制，同时还会出现运动症状波动、运动障碍、异动症、神经障碍等并发症[4]。

图1 左旋多巴和多巴胺分子结构
2.左旋多巴的合成
目前,L-DOPA的生产有化学合成、从天然植物中提取以及用微生物酶转化法三条主要途径,各条生产途径的概述如下:
2.1化学合成左旋多巴
1911 年Funk C 首次利用3,4-碳酰二氧苯甲醛为原料合成左旋多巴[5]。左旋多巴结构中含有一个不对称碳原子，具有旋光性，且其旋光性是其药物活性中心，因此在合成的过程中有必要保持其较高的旋光值。Knowles[6] 发现双膦配体DiPAMP（phospHine ligand DiPAMP）的催化氢化，可以取得较高的对映选择性，而且DiPAMP 第一次在脱氢氨基酸的不对称氢化取得了大于95%ee 的高对映选择性，随后该思路应用于左旋多巴的不对称合成，并且得到了97.5%ee 的左旋多巴。王伟文等[7]成功的以愈创木酚（邻二苯酚）为原料，经过八步合成反应得到纯度较高的多巴（图2），并且有较好的收率，收率可达88%。

图2 以愈创木酚为原料合成多巴
尽管目前商品化左旋多巴主要通过不对称法合成，但化学合成过程中需要大量的金属催化物，并且过程繁杂，产物的转化效率和旋光活性均较低， 同时具有成本高、环境污染严重等问题[8]。所以开发新的合成方法和思路是今后研究的重点和方向。
2.2天然植物中提取左旋多巴
天然植物中存在左旋多巴。1913 年生物化学家Guggenheim 从蚕豆中提取得到左旋多巴。之后在很多植物中均发现存在左旋多巴，如猫豆、藜豆等[9]，其中猫豆中的左旋多巴含量最高达到6%～9%，是提取左旋多巴最主要的原料。。虽然从植物中直接提取左旋多巴是目前的一种方法，但是由于受到原料来源的限制，并且提取步骤繁杂，产量小，远不能满足市场需求。
2.3生物酶转化合成左旋多巴
生物酶转化法主要以 L-酪氨酸或酚类物质为底物，通过来源于微生物的酶体外制取左旋多巴。目前已报道3 种酶可以催化多巴的生成：酪氨酸酚解酶、酪氨酸酶和转氨酶。
2.3.1 酪氨酸酚解酶法合成
酪氨酸酚解酶(tyrosine phenol lyase，TPL)(EC4．1．99．2)可催化苯酚、丙酮酸和氨水生成酪氨酸，该反应为可逆反应。若将苯酚置换成邻苯二酚，该酶即可催化生成左旋多巴(图3)，催化反应过程中需要磷酸吡哆醛(胺)为辅酶、钾离子和氨离子为辅因子[10]。然而该催化体系存在一些缺点[11]，反应时间长、转化效率不高、分离成本高、原料比较昂贵。

图3·酪氨酸酚解酶催化合成左旋多巴
2.3.2 酪氨酸酶法合成
酪氨酸酶(tyrosinase)以酪氨酸直接作为底物，催化合成左旋多巴(图4)。Ho等[12]将来源于蘑菇的酪氨酸酶通过固定化的方法转化合成左旋多巴。Ates等[13]将酪氨酸酶固定于含铜离子的海藻酸钠中，运用填充床酶法的方法生产左旋多巴。若在反应体系中引入空气，左旋多巴产量可以提高6．4倍，。然而这一过程需要耗费大量还原剂，同时产物左旋多巴不容易分离。由于酪氨酸酶具有二酚氧化还原酶的活性，会将左旋多巴继续氧化生成多巴醌，为防止左旋多巴被氧化，可以引入化学还原剂，如抗坏血酸，NADH或者羟胺，向多巴醌供应电子使其重新还原为左旋多巴[14]。

图4·络氨酸酶催化络氨酸合成左旋多巴
2.3.3转氨酶法合成
转氨酶(transaminase)可将L一天冬氨酸或L一谷氨酸中的氨基转移到3，4一二羟基苯丙酮酸上，进而生成左旋多巴(图5)。然而由于转氨作用存在诸多问题，随后相关利用转氨酶生成左旋多巴的研究比较少见。

图5·转氨作用合成左旋多巴
3. 左旋多巴的修饰
3.1酯化
由Chiesi公司研发的盐酸左旋多巴甲酯[图6（a）]和Teva公司研发的依替左旋多巴(etilevodopa)即左旋多巴乙酯[图6（b）][15]，这两个左旋多巴的酯类衍生物克服了左旋多巴的部分缺点，具有易溶于水、易透过血脑屏障，易制成各种口服剂型和注射剂的优点，且吸收快。它们在肠道中很快水解成左旋多巴，而在胃中则不被水解。该药比左旋多巴起效快，到达“开”的时间更短，作用时间更长，治疗的耐受性更好，且不良反应较少，能够有效的减少左旋多巴长期用药引起的波动，故有可能成为有波动反应帕金森病患者新的长期应用的治疗药物[16-17]。

（a）盐酸左旋多巴甲酯 （b）左旋多巴乙酯
图6·盐酸左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯分子结构
3.2壳聚糖修饰左旋多巴脂质体
脂质体是一种以磷脂为主要成分的双分子层结构的载药颗粒，将左旋多巴与脂质体结合可以具有靶向性、缓释性、降低药物毒性以及提高药物稳定性等优点[18-19]。再将脂质体进行壳聚糖修饰，更能延长药物在胃肠道的滞留时间，且由于其生物粘附性，可增加口服药物的吸收，提高生物利用度[20]。壳聚糖修饰的左旋多巴脂质体作为一种崭新的口服给药设计，有望实现对多巴胺受体的持续性刺激并避免或延缓长期应用左旋多巴导致的一系列并发症的产生[21]。
4·左旋多巴复方制剂
4.1与卡比多巴制成复方制剂
卡比多巴具有较强的外周多巴脱羧酶抑制剂，不易透过血脑屏障，与左旋多巴合用时，仅抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成,减轻其外周不良反应，进而使进入中枢的左旋多巴增多，提高脑内多巴胺的浓度，增强左旋多巴的疗效，是左旋多巴的重要辅助用药。卡比多巴单用无效，临床上通常将卡比多巴与左旋多巴按1：10或1:4比例配伍制成复方制剂。卡比多巴-左旋多巴控释片既能保证足够的多巴胺治疗同时又能控制症状间平衡， 既能改善帕金森病的运动症状又能改善帕金森患者的日间嗜睡状态， 在PSG 观察指标中，提示卡比多巴-左旋多巴控释片具有改善帕金森病患者夜间睡眠质量的趋势[22]。
4.2与苄丝肼制成复方制剂
苄丝肼为外周多巴脱羧酶抑制剂,作用类似卡比多巴。一般苄丝肼与左旋多巴按1∶4制成复方制剂，即美多芭（多巴丝肼片）。美多芭是是治疗帕金森病的常用药物，具有良好的耐受性，仅少部分患者会出现胃肠道反应以及体位性低血压,一般经过几周会逐渐减轻或消失。
5·展望
综上所述，我们得知，左旋多巴药物对帕金森病都有一定的疗效，但并不能阻止病情的发展。目前对PD的发病机制尚未完全阐明，抗PD药物之间的相互作用机制的探索也还不完善，PD不同时期机体对抗PD药物的反应性的研究也不透彻，因此治疗只能从对症入手。随着基因药理学的发展、PD模型的不断更新、现代新药研发手段的引入，相信人类将会迎来PD药物治疗的新时代。
参考文献：
[1]季立才.黑色素[J]·生命的化学,1991,11(1):3~5.
[2]Abbott A．Levodopa：The history SO far[J]．Nature，2010，466：S6一S7．
[3］宋兴旺，郭记峰，杨茜，等．表现为帕金森综合征的SeA3／MJD一家系临床及基因突变研究［Ｊ］．中华内科杂志，2006，45(10)：840－841．
[4]阿丽塔，刘晓婷，王敏·抗帕金森病新药的研发进展·中国药事·2012，26（6）：629-633
[5] Yamada H，Kumagai H．Synthesis of L—tyrosine related amino acidsby p-tyrosinase[J]．Advances in Applied Microbiology，1975，l9：248．288．
[6] Knowles W S．Asymmetric hydrogenation[J]．Account of ChemicalResearch， l983， 16： 106．112．
[7] 王伟文，惠云身．左旋多巴合成工艺研究[J]．西北药学杂志，1994，9 (4)：172．173．
[8] ValdesRH，PuzerL，GomesM，et a1．Production ofL-DOPAunder heterogeneous asymmetric catalysis[J]．Catalysis Communications，2004， 5 (10)： 631—634．
[9] Behera A，Sankar D G，Moitra S K，et a1．Isolation，characterizationand quantification of levodopa in seeds of Mucuna pruriens andherbal formulation by spectrophotometry[J]．Pharm Analysis andQualityAssurance，20l1(2)：135-146．
[10]Fitzpatrick P F．Mechanism of aromatic amino acid hydr0xy1ation[J]·lBiochemistry，2003，42 (48)：14083—14091．
[11]Huang S Y， Shen Y W ， Chan H S．Development of a bioreactoroperation strategy for L—DOPA production using Stizolobium hassjoosuspension culture[J]．Enzyme and Microbial Technolog) ，2002，3O(6)： 779—791．
[12]HoPY，ChiouM S，ChaoA C．ProductionofL-DOPA bytyrosinaseimmobilized on modified polystyrene[J]．Applied Biochemistry andBiotechnology ，2003，1ll(3)： 139-152
[13]Ates S， Cortenlioglu E，Bayraktar E， et a1．Production ofL-DOPA using Cu—alginate gel immobilized tyrosinase in a batch an d packed bed reactor[J]．Enzyme andMicrobial Technology，2007，40(4)：683．687．
[14]马强强，赵广荣·左旋多巴合成研究进展[A]·化工进展·2013年第32卷第6期:1367-1371
15]Sorbera LA，Martin L，Etilevodopa，Antiparkinsonian dopamine Precursor[J]．
Drugs Future，200 1；26：2 1 9．
[16]王新德．左旋多巴治疗帕金森病的回顾和展望．中华老年医学杂志，2004，23(2)：129-131．
[17]吴超．左旋多巴致“开一关"现象一例．军区医药，2001，13(2)：150．
[18] Diebold Y, Jarrin M, Saez V, et al. Ocular drug delivery by liposome-chitosan
nanoparticle complexes (LCS-NP)[J]. Biomaterials,2007,28(8):1553-1564.
[19] Lv W, Guo J, Li J, et al. Distribution of liposomal breviscapine in brain following intravenous injection in rats[J]. Int J Pharm,2005,306(1-2):99-106.
[20] Takeuchi H, Yamamoto H, Kawashima Y. Mucoadhesive nanoparticulate systems forpeptide drug delivery[J]. Adv Drug Deliv Rev,2001,47(1):39-54.
[21] 李赛，侯冬枝，孙敏捷，等. 壳聚糖包覆左旋多巴脂质体冻干制剂的制备及大鼠口服药动学[J]. 中国药科大学学报,2009,40(05):406-411.
[22]李磊·卡比多巴- 左旋多巴控释片治疗帕金森病合并睡眠障碍患者的疗效观察[A]·现代预防医学2012 年第39 卷第10 期：2626-2627