循环系统药物2010.pptx
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1、第五章 循环系统药物郑州大学 李雯要求:1、掌握各类循环系统药物的结构类型、作用原理。2、掌握常用的各类心血管药物。3、掌握常用药物的作用特点。第一节 循环系统药物药学基础心脏和血管神经递质、内源性激素、酶等多因素影响调节心脏功能,改善血调节心脏功能,改善血液循环,缓解心血管疾液循环,缓解心血管疾病病强心药物抗心率失常药物抗心绞痛药物抗高血压药物降血脂药物第二节 强心药物充血性心力衰竭,心脏肌收缩力下降 增强心肌收缩力,治疗充血性心力衰竭增强心肌收缩力,治疗充血性心力衰竭(CHF),也被称作正性肌力药也被称作正性肌力药1、作用机制、作用机制2、分类、分类强心苷类强心苷类 抑制抑制膜结合膜结合膜
2、结合膜结合NaNa+,K,K+-ATPATP活性活性活性活性磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂-受体激动剂受体激动剂钙敏化剂钙敏化剂一、强心甙类洋地黄毒甙毛花洋地黄毛花洋地黄玄参科毛地黄属,毛花洋地黄种,学名Digitalis lanata Ehrh,二年或多年生草本植物。别名狭叶洋地黄、希腊洋地黄。原产欧洲。中国主产于河北、北京、上海、浙江等省(市)。叶供药用或作原料药,叶的主要成分为强心苷,可从中分离得一级苷及各种次级苷共约40余种。地高辛黄花夹竹桃,常绿乔木。树冠直立。叶窄,披针形,浓绿色。花漏斗状,黄色或橙黄色,冬季至翌年夏季开放。耐最低温度16 18。地高辛(地高辛(Digoxin)最
3、有效的强心药最有效的强心药强心甙类药物的基本结构强心甙类药物的基本结构C3位与糖基相连位与糖基相连C17位是五元不饱和内酯位是五元不饱和内酯 A/B,C/D顺式;顺式;B/C反式反式构效关系构效关系1、C17位的位的,-不饱和内酯环是活性必需,一般不饱和内酯环是活性必需,一般 植物来源的为五元环,动物来源的为六元双不植物来源的为五元环,动物来源的为六元双不 饱和内酯环饱和内酯环2、苷的、苷的3-OH为活性必需,变成为活性必需,变成3-OH无强心作用无强心作用3、C14位的位的-OH变成变成-OH或脱去或脱去OH使使D环变成环变成 不饱和环,活性消失不饱和环,活性消失Na+/K+ATP酶,Ca+
4、外流减少或内流增加甾体激素:椅式全反式强心甙类:A/B,顺式,B/C反式,C/D顺式ATP酶,又称为三磷酸腺苷酶,是一类能将三磷酸腺苷(ATP)催化水解为二磷酸腺苷(ADP)和磷酸根离子的酶,这是一个释释放能量的放能量的反应。在大多数情况下,能量可以通过传递而被用於驱动另一个需要能量的化学反应。这一过程被所有已知的生命形式广泛利用。部分ATP酶是内在膜蛋白,可以锚定在生物膜上,并可以在膜上移动;这些ATP酶又被称为跨膜ATP酶。二、-R激动剂多巴酚丁安 致心率不齐(不良反应)异波帕胺 口服有效扎莫特罗 交感N功能低下正性肌力作用;亢进负性肌力作用,副作用小三、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂氨力农,
5、副作用多,短期给药,引起血小板下降,低血压,静注给药米力农,90年,荷兰上市,选择性高,活性上升1020倍,副作用小,口服给药。四、钙敏化剂硫马唑第三节 抗心律失常药物心动过缓型:拟肾上腺素药、阿托品心动过速型:心扑、室颤(严重、猝死)一、作用与分类生理条件:心肌动作电位时程与Na+、K+、Ca+离子流动相关,心肌细胞兴奋的形成与传导以其膜电位的正常变化为基础。病理条件:起搏细胞功能失调、房室节传导阻滞;动脉粥样硬化、甲亢、肺病离子通道阻滞剂离子通道阻滞剂Na+通道阻滞剂通道阻滞剂 I类:阻滞类:阻滞Na+内流内流Ca2+通道阻滞剂通道阻滞剂 IV类类K+通道阻滞剂通道阻滞剂 III类类-受体
6、阻断剂受体阻断剂 II类类二、抗心率失常药物1、钠通道阻断剂类IA类抗心率失常药物,适度阻滞奎尼丁:金鸡纳树皮中分离得到,奎宁的光学异构体金鸡纳树。奎尼丁性状:常用其硫酸盐,为白色细针状结晶;无臭;味极苦;遇光渐变色;水溶液显右旋性,并显中性或碱性反应。在沸水或乙醇中易溶,在氯仿中溶解,在水中略溶,在乙醚中几乎不溶。制剂:1、片剂:每片0.2g;2、葡萄糖酸奎尼丁注射液:每支0.5g(10ml)。(8(8R R,9,9S S)-()-(+)-)-构型构型构型构型2、临床用途、临床用途 临床用于治疗心房颤动,阵发性心动过速和早搏临床用于治疗心房颤动,阵发性心动过速和早搏临床用于治疗心房颤动,阵发
7、性心动过速和早搏临床用于治疗心房颤动,阵发性心动过速和早搏等等等等心律失常心律失常心律失常心律失常,还具有抗还具有抗还具有抗还具有抗疟疾疟疾疟疾疟疾作用作用作用作用1、性质、性质(1)喹啉环上氮原子碱性较弱,不易与酸成盐,)喹啉环上氮原子碱性较弱,不易与酸成盐,喹核环上的叔氮原子碱性较强,成盐后水溶性增大喹核环上的叔氮原子碱性较强,成盐后水溶性增大(2)硫酸奎尼丁在稀水溶液中能产生蓝色荧光)硫酸奎尼丁在稀水溶液中能产生蓝色荧光(3)能产生典型的绿奎宁反应,溶液先变黄后呈翠绿色)能产生典型的绿奎宁反应,溶液先变黄后呈翠绿色普鲁卡因胺:副作用小,可口服,注射给药,局麻性双乙丙吡胺:副作用更小吡美诺
8、,1995年上市,可口服或注射,不良反应少IB类抗心率失常药物轻度阻滞Na+通道,提高颤动阈值利多卡因:局麻型,安全,静脉注射给药美西律:妥卡尼:IC类抗心率失常药物明显阻滞Na+通道,80年代以后上市恩卡尼:持续性心动过速劳卡尼:室颤有效,长效半衰期30h普鲁帕酮:-R阻滞剂特征,芳甲醇丙胺2、II类-R阻断剂3、K通道阻断剂胺碘酮:顽固性心率失常,作用持久,不良反应少,甲状腺功能1、性质、性质(1)属于苯并呋喃类化合物,结构中各取代基相对)属于苯并呋喃类化合物,结构中各取代基相对 比较稳定,但由于羰基与取代苯环及苯并呋喃环比较稳定,但由于羰基与取代苯环及苯并呋喃环 形成共轭体系,所以固态的
9、胺碘酮应密封保存形成共轭体系,所以固态的胺碘酮应密封保存(2)其盐酸盐与一般的盐不同,在有机溶剂氯仿、)其盐酸盐与一般的盐不同,在有机溶剂氯仿、乙醇中易溶,在水中几乎不溶,在有机溶剂中乙醇中易溶,在水中几乎不溶,在有机溶剂中 的稳定性比在水溶液中好的稳定性比在水溶液中好(3)有羰基,具有羰基的反应特性)有羰基,具有羰基的反应特性(4)结构中有碘,加硫酸微热就分解、氧化产生紫色)结构中有碘,加硫酸微热就分解、氧化产生紫色 的碘蒸气的碘蒸气2、代谢特点、代谢特点 本品口服吸收慢,生物利用度不高,起效极慢,本品口服吸收慢,生物利用度不高,起效极慢,易发生蓄积中毒,主要代谢物易发生蓄积中毒,主要代谢物
10、N-去乙基衍生物仍去乙基衍生物仍具有相似的药理活性具有相似的药理活性3、临床用途、临床用途 主要用于治疗心绞痛,虽是钾通道阻滞剂,但对主要用于治疗心绞痛,虽是钾通道阻滞剂,但对钠、钙通道也有阻滞作用,对钠、钙通道也有阻滞作用,对、受体也有非竞争受体也有非竞争性阻滞作用,为广谱抗心律失常药,可用于其他药物性阻滞作用,为广谱抗心律失常药,可用于其他药物治疗无效的严重心律失常治疗无效的严重心律失常1 1 1 1,4-4-4-4-二氢吡啶类二氢吡啶类二氢吡啶类二氢吡啶类 1苯基烷胺类苯基烷胺类苯基烷胺类苯基烷胺类 2苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类 3按结构分类按结构分类:其它钙通道阻
11、滞剂其它钙通道阻滞剂其它钙通道阻滞剂其它钙通道阻滞剂 4选择性选择性选择性选择性非选择性非选择性非选择性非选择性4、IV类钙离子拮抗剂作用机制作用机制DHPDHP类类类类与钙与钙与钙与钙离子通道离子通道离子通道离子通道(L-L-L-L-亚型)亚型)亚型)亚型)特异性受体特异性受体特异性受体特异性受体相结合,延相结合,延相结合,延相结合,延长关闭状态长关闭状态长关闭状态长关闭状态时间,阻滞时间,阻滞时间,阻滞时间,阻滞钙离子内流。钙离子内流。钙离子内流。钙离子内流。苯基烷胺类、苯基烷胺类、苯基烷胺类、苯基烷胺类、苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类,与激活状态的与激活状态的与激活状态
12、的与激活状态的钙离子通道结钙离子通道结钙离子通道结钙离子通道结合,降低通道合,降低通道合,降低通道合,降低通道的开放频率。的开放频率。的开放频率。的开放频率。钙通道阻滞剂型药物钙通道阻滞剂型药物钙通道阻滞剂型药物钙通道阻滞剂型药物CellCell兴奋兴奋兴奋兴奋-收缩收缩收缩收缩脱偶联作用脱偶联作用脱偶联作用脱偶联作用兴奋兴奋兴奋兴奋-收缩收缩收缩收缩偶联作用偶联作用偶联作用偶联作用403403钙通道阻滞剂型药物钙通道阻滞剂型药物钙通道阻滞剂型药物钙通道阻滞剂型药物具有特异性高、疗效显著等优点。具有特异性高、疗效显著等优点。1 1 1 1,4-4-4-4-二氢吡啶类药物作用机制:二氢吡啶类药物
13、作用机制:二氢吡啶类药物作用机制:二氢吡啶类药物作用机制:临床可用于治疗冠脉痉挛、高血压、心绞痛等。临床可用于治疗冠脉痉挛、高血压、心绞痛等。临床可用于治疗冠脉痉挛、高血压、心绞痛等。临床可用于治疗冠脉痉挛、高血压、心绞痛等。钙离子内流钙离子内流钙离子内流钙离子内流兴奋兴奋兴奋兴奋-收缩脱耦联收缩脱耦联收缩脱耦联收缩脱耦联心肌收缩力心肌收缩力心肌收缩力心肌收缩力心率心率心率心率血压血压血压血压耗氧量耗氧量耗氧量耗氧量血管松驰血管松驰血管松驰血管松驰1)1,4-1)1,4-二氢吡啶类二氢吡啶类(1,4-Dihydropyridines,1,4-DHP1,4-Dihydropyridines,1,
14、4-DHP)vv临床主要应用于治疗心血管疾病,具有强扩血管作用,可用临床主要应用于治疗心血管疾病,具有强扩血管作用,可用临床主要应用于治疗心血管疾病,具有强扩血管作用,可用临床主要应用于治疗心血管疾病,具有强扩血管作用,可用于治疗冠脉痉挛、高血压、心绞痛等。于治疗冠脉痉挛、高血压、心绞痛等。于治疗冠脉痉挛、高血压、心绞痛等。于治疗冠脉痉挛、高血压、心绞痛等。vv具有具有具有具有特异性高、疗效显著特异性高、疗效显著特异性高、疗效显著特异性高、疗效显著等优点。等优点。等优点。等优点。一般结构一般结构一般结构一般结构钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂R1R2R3R4R5CH3CH3CH
15、3NO2H硝苯地平硝苯地平 CH3CH2CH2N(CH3)CH2C6H5CH3HNO2尼卡地平尼卡地平 CH3CH2CH3CH3HNO2尼群地平尼群地平 CH3CH2CH2OCH3CH(CH3)2HNO2尼莫地平尼莫地平 CH3CH2CH(CH3)2CH3NO2H尼索地平尼索地平 CH3CH2CH3CH3ClCl非洛地平非洛地平 CH2OCH2CH2NH2CH2CH3CH3ClH氨氯地平氨氯地平 CH3CH2CH3CH2CH3CH=CHCO2C(CH3)3H拉西地平拉西地平 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂(长效长效长效长效)氨氯
16、地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平乐卡地平乐卡地平乐卡地平乐卡地平拉西地平拉西地平拉西地平拉西地平马尼地平等马尼地平等马尼地平等马尼地平等 (缓释或(缓释或(缓释或(缓释或控释制剂控释制剂控释制剂控释制剂长效长效长效长效)硝苯地平缓硝苯地平缓硝苯地平缓硝苯地平缓释片和控释释片和控释释片和控释释片和控释片、非洛地片、非洛地片、非洛地片、非洛地及伊拉地平及伊拉地平及伊拉地平及伊拉地平缓释片等。缓释片等。缓释片等。缓释片等。(短效短效短效短效)硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平非洛地平非洛地平非洛地平非洛地平伊拉地平伊拉地平伊拉地平伊拉地平尼卡地平尼卡地平尼卡地平尼卡地平尼群地平尼群地平尼群地平尼群地平短效
17、短效短效短效DHPDHPDHPDHP类类类类普通制剂普通制剂普通制剂普通制剂副反应较副反应较副反应较副反应较严重,长期用药后可导致后期严重,长期用药后可导致后期严重,长期用药后可导致后期严重,长期用药后可导致后期心肌梗死发生率增加心肌梗死发生率增加心肌梗死发生率增加心肌梗死发生率增加,应用减少。应用减少。应用减少。应用减少。1,4-DHP1,4-DHP类钙通道组滞剂的构效关系类钙通道组滞剂的构效关系 经分子的理论计算和晶体经分子的理论计算和晶体经分子的理论计算和晶体经分子的理论计算和晶体X X X X线衍射结构分析得出:线衍射结构分析得出:线衍射结构分析得出:线衍射结构分析得出:1 1 1 1
18、,4-4-4-4-二氢吡啶环为二氢吡啶环为二氢吡啶环为二氢吡啶环为活性所必须活性所必须活性所必须活性所必须,药效构象为平坦的,药效构象为平坦的,药效构象为平坦的,药效构象为平坦的船式构船式构船式构船式构象象象象,两环,两环,两环,两环不同平面不同平面不同平面不同平面。钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂1 11 1 1 1,4 4 4 4二氢吡啶环二氢吡啶环二氢吡啶环二氢吡啶环为活性必要结构,为活性必要结构,为活性必要结构,为活性必要结构,若氧化为吡啶、若氧化为吡啶、若氧化为吡啶、若氧化为吡啶、2 2 2 2,3 3 3 3双键被还原、双键被还原、双键被还原、双键被还原、N N上被
19、取代,作用消上被取代,作用消上被取代,作用消上被取代,作用消失或减弱。失或减弱。失或减弱。失或减弱。2 22 2 2 2,6 6 6 6位以低级烃为位以低级烃为位以低级烃为位以低级烃为最适宜的取代基,最适宜的取代基,最适宜的取代基,最适宜的取代基,至少一侧为低级烷至少一侧为低级烷至少一侧为低级烷至少一侧为低级烷基时有利于增加活基时有利于增加活基时有利于增加活基时有利于增加活性。性。性。性。基本结构基本结构基本结构基本结构钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂3 33 3 3 3,5 5 5 5位以羧酸酯取位以羧酸酯取位以羧酸酯取位以羧酸酯取代活性最好,其它代活性最好,其它代活性最好,
20、其它代活性最好,其它取代活性下降;取代活性下降;取代活性下降;取代活性下降;两两两两个酯基不同时冠脉个酯基不同时冠脉个酯基不同时冠脉个酯基不同时冠脉扩张或降压作用常扩张或降压作用常扩张或降压作用常扩张或降压作用常优于酯基相同的化优于酯基相同的化优于酯基相同的化优于酯基相同的化合物合物合物合物;3 3 3 3,5 5 5 5位若为位若为位若为位若为其它吸电基取代,其它吸电基取代,其它吸电基取代,其它吸电基取代,可由拮抗作用转为可由拮抗作用转为可由拮抗作用转为可由拮抗作用转为激动作用。激动作用。激动作用。激动作用。5 5当当当当3 3 3 3,5 5 5 5位两个酯基位两个酯基位两个酯基位两个酯基
21、不同时不同时不同时不同时4 4 4 4位碳成为手位碳成为手位碳成为手位碳成为手性中心,作用的选性中心,作用的选性中心,作用的选性中心,作用的选择性增强,则择性增强,则择性增强,则择性增强,则S S S S构构构构型光学异构体活性型光学异构体活性型光学异构体活性型光学异构体活性高于高于高于高于R R R R构型光学异构型光学异构型光学异构型光学异构体。构体。构体。构体。4 44 4 4 4位常为苯环取代,位常为苯环取代,位常为苯环取代,位常为苯环取代,苯环以邻位或间位苯环以邻位或间位苯环以邻位或间位苯环以邻位或间位吸电子基取代作用吸电子基取代作用吸电子基取代作用吸电子基取代作用较好。若苯环在对较
22、好。若苯环在对较好。若苯环在对较好。若苯环在对位引入取代基,则位引入取代基,则位引入取代基,则位引入取代基,则作用大为减低,甚作用大为减低,甚作用大为减低,甚作用大为减低,甚至消失。至消失。至消失。至消失。钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂硝苯地平硝苯地平(NifedipineNifedipine)vv又名:又名:又名:又名:心痛定,利心平心痛定,利心平心痛定,利心平心痛定,利心平。化学名为。化学名为。化学名为。化学名为1,4-1,4-1,4-1,4-二氢二氢二氢二氢-2,6-2,6-2,6-2,6-二甲基二甲基二甲基二甲基-4-(2-4-(2-4-(2-4-(2-硝基苯基硝基苯
23、基硝基苯基硝基苯基)-3,5-)-3,5-)-3,5-)-3,5-吡啶二酸二甲酯吡啶二酸二甲酯吡啶二酸二甲酯吡啶二酸二甲酯 (1,4-Dihydro-2,6-(1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid,dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid,dimethyl ester)dimethyl ester)。vv本品适用于治疗变异型心绞痛;不稳定型心绞痛;慢性稳定本品适用于治疗变异型心绞痛;不稳定型心绞痛;慢性稳定本品适用于
24、治疗变异型心绞痛;不稳定型心绞痛;慢性稳定本品适用于治疗变异型心绞痛;不稳定型心绞痛;慢性稳定型心绞痛;高血压。型心绞痛;高血压。型心绞痛;高血压。型心绞痛;高血压。钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂不稳定性:本品对光不稳定,可被光催化不稳定性:本品对光不稳定,可被光催化吡啶吡啶环氧化脱氢芳构化环氧化脱氢芳构化,硝基转化为亚硝基。硝基转化为亚硝基。钙通道阻滞剂型药物钙通道阻滞剂型药物钙通道阻滞剂型药物钙通道阻滞剂型药物代谢:肝脏细胞色素代谢:肝脏细胞色素P450酶系。氧化、水解、酶系。氧化、水解、氧化、环合。氧化、环合。两分子两分子两分子两分子-羰基酸酯、一分子醛和一分子氨发生缩
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