细胞衰老与凋亡10.pptx
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1、第十三章第十三章 程序性细胞死亡与细胞衰老程序性细胞死亡与细胞衰老第十三章第十三章 程序性细胞死亡与细胞衰老程序性细胞死亡与细胞衰老程序性细胞死亡程序性细胞死亡细胞衰老细胞衰老 细胞的死亡是个体的死亡,对于多细胞生物而言,细胞细胞的死亡是个体的死亡,对于多细胞生物而言,细胞的死亡并不意味着个体生命的终结;相反,细胞死亡是维持的死亡并不意味着个体生命的终结;相反,细胞死亡是维持个体的正常生长发育及其生命活动所必需的,其重要性不亚个体的正常生长发育及其生命活动所必需的,其重要性不亚于细胞的增殖。于细胞的增殖。细胞的衰老,即复制衰老,指体外培养的正常细胞经过细胞的衰老,即复制衰老,指体外培养的正常细
2、胞经过有限次数的分裂后,停止分裂,细胞形态和生理代谢活动发有限次数的分裂后,停止分裂,细胞形态和生理代谢活动发生显著改变的现象。生显著改变的现象。个体的衰老(个体的衰老(aging)是指随着年龄的增加,机体功能)是指随着年龄的增加,机体功能呈现退行性变化,并但随着生殖能力的下降和死亡率上升的呈现退行性变化,并但随着生殖能力的下降和死亡率上升的现象。现象。第一节第一节 程序性细胞死亡程序性细胞死亡动物细胞的程序性死亡动物细胞的程序性死亡 死亡方式:死亡方式:凋亡(凋亡(apoptosis)坏死(坏死(necrosis)自噬(自噬(autophagy)植物细胞的程序性死亡植物细胞的程序性死亡酵母细
3、胞的程序性死亡酵母细胞的程序性死亡蝌蚪尾的消失蝌蚪尾的消失脊椎动物的神经系统的发育脊椎动物的神经系统的发育发育过程中手和足的成形过程发育过程中手和足的成形过程概念:细胞凋亡是一个主动的由基因决定的自动结束生命的概念:细胞凋亡是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程,所以也常常被称为细胞编程死亡(过程,所以也常常被称为细胞编程死亡(programmed cell death,PCD)。凋亡细胞将被吞噬细胞吞噬。)。凋亡细胞将被吞噬细胞吞噬。生物学意义:细胞凋亡对于多细胞生物个体发育的正常进行,生物学意义:细胞凋亡对于多细胞生物个体发育的正常进行,自稳平衡的保持以及抵御外界各种因素的干扰方面都起
4、着非自稳平衡的保持以及抵御外界各种因素的干扰方面都起着非常关键的作用常关键的作用细胞凋亡的形态学、生化特征细胞凋亡的形态学、生化特征细胞凋亡的检测细胞凋亡的检测细胞凋亡的分子机制细胞凋亡的分子机制动物细胞的程序性死亡动物细胞的程序性死亡细胞凋亡的形态学特征:细胞凋亡的形态学特征:凋凋亡亡的的起起始始:细细胞胞表表面面的的特特化化结结构构如如微微绒绒毛毛消消失失,细细胞胞间间接接触触的的消消失失,但但细细胞胞膜膜依依然然完完整整;线线粒粒体体大大体体完完整整,但但核核糖糖体体逐逐渐渐从从内内质质网网上上脱脱离离,内内质质网网囊囊腔腔膨膨胀胀,并并逐逐渐渐与与质质膜膜融融合合;染染色色质质固固缩缩
5、,形形成成新新月月形形帽帽状状结结构构等等形形态态,沿沿着着核膜分布核膜分布凋凋亡亡小小体体的的形形成成:核核染染色色质质断断裂裂为为大大小小不不等等的的片片段段,与与某某些些细细胞胞器器如如线线粒粒体体一一起起聚聚集集,为为反反折折的的细细胞胞质质膜膜所所包包围围。细细胞胞表表面面产产生生了了许许多多泡泡状状或或芽芽状状突突起起,逐渐形成单个的凋亡小体。逐渐形成单个的凋亡小体。凋亡小体逐渐为邻近的细胞吞噬并消化凋亡小体逐渐为邻近的细胞吞噬并消化胞凋亡的生化特征胞凋亡的生化特征细胞凋亡的主要特征是形成大小为细胞凋亡的主要特征是形成大小为180200bp特征性的特征性的DNA ladders组织
6、转谷氨酰胺酶组织转谷氨酰胺酶tTG(tissue Transglutaminase)积累并达到较高水平)积累并达到较高水平细胞凋亡的检测细胞凋亡的检测形态学观测:染色法、透射和扫描电镜观察形态学观测:染色法、透射和扫描电镜观察DNA电泳:电泳:DNA片段就呈现出梯状条带片段就呈现出梯状条带TUNEL测测定定法法,即即末末端端脱脱氧氧核核苷苷酸酸酶酶移移换换酶酶介介导导的的dUTP缺口末端标记测定法。缺口末端标记测定法。彗星电泳法(彗星电泳法(comet assay)流式细胞分析流式细胞分析 细胞凋亡的检测细胞凋亡的检测形态学观测:染色法、透射和扫描电镜观察形态学观测:染色法、透射和扫描电镜观察
7、 台盼兰:活细胞台盼兰:活细胞 DAPI,Giemsa:结合:结合DNA染色质异固缩、凋亡小体的形成、细胞发泡染色质异固缩、凋亡小体的形成、细胞发泡细胞凋亡的检测细胞凋亡的检测DNA电泳电泳:DNA片段就呈现出梯状条带片段就呈现出梯状条带 细胞凋亡的主要特征是形成大小为细胞凋亡的主要特征是形成大小为180200bp特征性的特征性的DNA ladders细胞色素细胞色素c诱导的凋亡细胞诱导的凋亡细胞DNA电泳图电泳图1细胞色素细胞色素c诱导诱导0 h2细胞色素细胞色素c诱导诱导1 h3细胞色素细胞色素c诱导诱导2 h4细胞色素细胞色素c诱导诱导3 h5细胞色素细胞色素c诱导诱导4 h6阴性对照阴
8、性对照7Marker (自赵允、翟中和)自赵允、翟中和)细胞凋亡的检测细胞凋亡的检测TUNEL测定法(测定法(DNA断裂的原位末端标记法,末端断裂的原位末端标记法,末端脱氧核苷酸酶移换酶介导的脱氧核苷酸酶移换酶介导的dUTP缺口末端标记测定法)缺口末端标记测定法)彗星电泳法(彗星电泳法(comet assay):将单个细胞悬浮于琼脂):将单个细胞悬浮于琼脂糖凝胶中,经裂解处理后,再在电场中进行短时间的电糖凝胶中,经裂解处理后,再在电场中进行短时间的电泳,并用荧光染料染色。泳,并用荧光染料染色。流式细胞分析流式细胞分析:凋亡细胞凋亡细胞DNA发生断裂和丢失,呈亚发生断裂和丢失,呈亚二倍体状态。二
9、倍体状态。诱导细胞凋亡的因子诱导细胞凋亡的因子Caspase家族与凋亡:家族与凋亡:Caspase依赖性的细胞凋亡依赖性的细胞凋亡 由由死死亡亡受受体体起起始始的的外外源源途途径径:配配体体是是肿肿瘤瘤坏坏死死因因子子(TNF)家族成员)家族成员 由由线线粒粒体体起起始始的的内内源源途途径径:细细胞胞色色素素c的的释释放放,线线粒粒体体外外膜通透性的改变受膜通透性的改变受BCL-2 家族家族的调控的调控 Caspase非依赖性的细胞凋亡非依赖性的细胞凋亡 凋亡诱导因子(凋亡诱导因子(AIF)限制性内切核酸酶限制性内切核酸酶Gp53与细胞凋亡与细胞凋亡三、细胞凋亡的分子机制三、细胞凋亡的分子机制
10、细胞凋亡与坏死细胞凋亡与坏死二者的主要区别:二者的主要区别:细胞凋亡过程中,细胞质膜反折,包裹断裂的染色质片段或细胞器,细胞凋亡过程中,细胞质膜反折,包裹断裂的染色质片段或细胞器,然后逐渐分离,形成众多的凋亡小体(然后逐渐分离,形成众多的凋亡小体(apoptotic bodies),凋亡小体则),凋亡小体则为邻近的细胞所吞噬。整个过程中,细胞质膜的整合性保持良好,死亡为邻近的细胞所吞噬。整个过程中,细胞质膜的整合性保持良好,死亡细胞的内容物不会逸散到胞外环境中去,因而不引发炎症反应。细胞的内容物不会逸散到胞外环境中去,因而不引发炎症反应。在细胞坏死时,细胞质出现空泡,细胞质膜破损,细胞内容物,
11、包在细胞坏死时,细胞质出现空泡,细胞质膜破损,细胞内容物,包括膨大和破碎的细胞器以及染色质片段释放到胞外,导致炎症反应。在括膨大和破碎的细胞器以及染色质片段释放到胞外,导致炎症反应。在细胞坏死过程中染色质不发生凝集,也不产生有规律的细胞坏死过程中染色质不发生凝集,也不产生有规律的200bp的的DNA降降解片段,而是被随即降解,琼脂糖凝胶电泳是呈现弥散性分布,俗称解片段,而是被随即降解,琼脂糖凝胶电泳是呈现弥散性分布,俗称“拖尾拖尾”现象。细胞坏死可能是现象。细胞坏死可能是“程序性死亡的程序性死亡的”的另一种形式,具有包的另一种形式,具有包括引发炎症反应在内的重要生理功能。当细胞凋亡不能正常发生
12、而细胞括引发炎症反应在内的重要生理功能。当细胞凋亡不能正常发生而细胞必须死亡时,坏死作为凋亡的必须死亡时,坏死作为凋亡的“替补替补”方式被细胞采用方式被细胞采用.分裂旺盛的细胞由分裂旺盛的细胞由DNA损伤引发的损伤引发的ATP水平急降会导致水平急降会导致细胞坏死,二分裂迟滞的细胞抵抗细胞坏死,二分裂迟滞的细胞抵抗DNA损伤的能力较强。损伤的能力较强。DNA损伤损伤NAD+ADP-核糖核糖PARP细胞质中细胞质中NAD+浓度下降浓度下降 葡萄糖葡萄糖 糖酵解糖酵解 丙酮酸丙酮酸 氧化磷酸化氧化磷酸化氨基酸氨基酸脂肪酸脂肪酸大分子合成大分子合成 氧化磷酸化氧化磷酸化 ATP氨基酸氨基酸脂肪酸脂肪酸
13、大分子合成大分子合成 氧化磷酸化氧化磷酸化 ATP持续增殖细胞持续增殖细胞 非持续增殖细胞非持续增殖细胞“程序性程序性”坏死坏死 细胞存活细胞存活 DNA修复修复细胞自噬细胞自噬细胞自噬主要发生在个体遭遇营养危机的时候和胚胎发育期间细胞自噬主要发生在个体遭遇营养危机的时候和胚胎发育期间单细胞和单细胞生物均可发生自噬单细胞和单细胞生物均可发生自噬酵母磷脂酰基醇激酶(酵母磷脂酰基醇激酶(PI3K)信号途径)信号途径PI3KAKTTor翻译凋亡自噬ATP细胞外营养物质代谢底物PI3KAKTTor凋亡自噬ATP细胞外营养物质酵母细胞的自噬信号途径植物细胞的程序性死亡植物细胞的程序性死亡植物细胞的过敏(
14、植物细胞的过敏(HR)反应)反应木质部管状细胞的成熟过程木质部管状细胞的成熟过程酵母细胞的程序性死亡酵母细胞的程序性死亡 1997,发现酵母突变株,发现酵母突变株cdc48具有程序性死亡现象具有程序性死亡现象 低浓度的双氧水或醋酸、较高浓度的盐或糖、植低浓度的双氧水或醋酸、较高浓度的盐或糖、植物抗真菌多肽等能诱导酵母发生细胞程序性死亡物抗真菌多肽等能诱导酵母发生细胞程序性死亡第二节第二节 细胞衰老细胞衰老(cellular aging或或cell senescence)Hayflick界限界限(Hayflick Limitation)细胞在体内条件下的衰老细胞在体内条件下的衰老衰老细胞结构的变
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