5白细胞介素.pptx
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1、CytokineCytokinesaresmallsecretedproteinswhichmediateandregulateimmunity,inflammation,and hematopoiesis.They areproducedde novo inresponsetoanimmunestimulus.Cytokines regulate the intensityand duration of the immune response bystimulatingorinhibitingtheactivation,proliferation,and/ordifferentiationo
2、fvariouscells and by regulating the secretion ofantibodiesorothercytokines.白细胞介素白细胞介素(Interleukin,IL)FTP地址地址:genecenter.3322.org用户名用户名:class密码密码:class端口端口:21北京大学分子免疫室北京大学分子免疫室(人类疾病基因研究中心)(人类疾病基因研究中心)黄晶黄晶本次课程内容本次课程内容白细胞介素的命名白细胞介素的命名白细胞介素的分类白细胞介素的分类不同白细胞介素家族不同白细胞介素家族已发现白细胞介素的研究策略已发现白细胞介素的研究策略新的白细胞介素的发
3、现新的白细胞介素的发现研究路线研究路线CCDC134 基因的功能性研究基因的功能性研究白细胞介素白细胞介素 (Interleukin,IL)1979年第二届国际淋巴因子专题讨论会上,将来年第二届国际淋巴因子专题讨论会上,将来自自单核单核/巨噬细胞、淋巴细胞巨噬细胞、淋巴细胞所分泌的某些所分泌的某些非特异性非特异性发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子统一命发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子统一命名为白细胞介素名为白细胞介素(interleukin,IL)。Interleukin来自来自inter-leukin,意指白细胞之间,意指白细胞之间信使分子,中文译为白细胞介素。信使分子,中文译为白
4、细胞介素。目前已知许多目前已知许多IL是来自是来自单核单核/巨噬细胞和淋巴细巨噬细胞和淋巴细胞以外的其他细胞胞以外的其他细胞。已正式命名的有。已正式命名的有IL-1IL-38。2013年年9月月27日,文章日,文章240421篇;综述篇;综述18934篇篇。白细胞介素的命名白细胞介素的命名按照发现的先后顺序按照发现的先后顺序Dontcountyourinterleukinsbeforetheyvehatched!TRENDS in Immunology Vol.23 No.7 July 2002根据生物学功能根据生物学功能根据分子结构根据分子结构/染色体染色体定位定位/结合受体结合受体几种白细
5、胞介素的结构示意图几种白细胞介素的结构示意图 AIL-1;BIL-2;CIL-4;DIL-10。白细胞介素的分类白细胞介素的分类IL-1家族家族IL-2 家族家族IL-6家族家族IL-10 家族家族IL-12 家族家族 IL-17家族家族IL-3(集落刺激因子集落刺激因子)IL-8(趋化因子)(趋化因子)其它其它ILIL-1是一种单核因子是一种单核因子1972年年Gery等发现人白细胞培养上清中含有一种可溶等发现人白细胞培养上清中含有一种可溶性物质,可促进小鼠胸腺细胞对性物质,可促进小鼠胸腺细胞对PHA的有丝分裂反应的有丝分裂反应曾命名为淋巴细胞激活因子曾命名为淋巴细胞激活因子(lymphoc
6、yteactivatingfactor),),内源性热原质内源性热原质(endogenouspyrogen),破骨细胞激活因子破骨细胞激活因子(osteoclast-activatingfactor)或或血细胞生成素血细胞生成素(haemopoetin-1)等等1979年统一命名为年统一命名为IL-1,包括包括IL-1和和 IL-1IL-1IL-1IL-1前体形式(前体形式(ProIL-1)需经转换酶裂解形成成熟的)需经转换酶裂解形成成熟的IL-1分分子。如子。如ProIL-1可被可被caspase-1或或ICE(theinterleukin-1convertingenzyme)裂解形成成熟的
7、裂解形成成熟的IL-1发挥功能。发挥功能。IL-1的分子结构和编码基因:的分子结构和编码基因:定位于定位于2 2号染色体号染色体IL-1氨基酸数目:氨基酸数目:IL-159个;个;IL-l l53个个IL-1分子质量分子质量(kDa):17.5;17.3IL-1主要产生细胞主要产生细胞:活化的单核活化的单核/巨噬细胞巨噬细胞小鼠巨噬细胞细胞系小鼠巨噬细胞细胞系P388D1、J774、PU5-1.8、WEHI-3以及以及LPS刺激的人前单核细胞株刺激的人前单核细胞株U937IL-1结合的受体结合的受体:IL-1R1(CDl21a);IL-1R2(CDl21b)(无胞内区,不传递信号)(无胞内区,
8、不传递信号)IL-1主要生物学活性主要生物学活性白细胞介素白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)超超家族家族是一组主要起免疫是一组主要起免疫调节作用的激素样肽类调节作用的激素样肽类物质物质,即炎症前期细胞即炎症前期细胞因子因子,可由多种细胞合可由多种细胞合成和分泌成和分泌,众多的生物学众多的生物学效应使得效应使得IL-1超家族超家族在免在免疫系统中成为一类起中疫系统中成为一类起中心作用的细胞因子。心作用的细胞因子。John E.Sims and Dirk E.Smith.Nature Reviews Immunology 2010.10:89-102IL-1F1IL-1F4IL-
9、1F3IL-1F2IL-1F11Eleanor Dunn et al.TRENDS in Immunology.2001.22(10)(IL-36)(IL-36)(IL-36)(IL-37)(IL-38)TheIL 1family:regulatorsofimmunityStuart M.et al.Nature Reviews Immunology 2005.5:629-640IL-1家族及其受体家族及其受体IL-33IL-1F10(IL-38)(IL-37)(IL-36)(IL-36)(IL-36)IL-1raIL-1受体拮抗物受体拮抗物(interleukin1receptorantag
10、onist,IL-1ra):在某些白血病患者血清和尿中以及单核细胞在某些白血病患者血清和尿中以及单核细胞培养上清中发现一种多肽性质的培养上清中发现一种多肽性质的IL-1特异性抑制因子,特异性抑制因子,又称又称IL-1受体拮抗蛋白受体拮抗蛋白(IL-1receptorantagonistprotein,IRAP)。IL-1ra的产生:的产生:IL-1ra体外可由体外可由LPS刺激的单核细胞,刺激的单核细胞,PMA、PHA、CSF刺激的单核细胞系产生刺激的单核细胞系产生 IL-1ra分子的结构和基因:分子的结构和基因:IL-ra基因克隆基因克隆1990年获得成功,年获得成功,定位于定位于2 2号染
11、色体。编码蛋白为号染色体。编码蛋白为17kDa,糖基化后分子量为,糖基化后分子量为25kDa IL-1ra的生物学作用:的生物学作用:IL-1ra能特异性地抑制能特异性地抑制T细胞表面细胞表面IL-1R与与IL-1结合,但不抑制结合,但不抑制TNF或或IL-2与相应受体的结合与相应受体的结合 IL-18IL-18的分子结构:的分子结构:人成熟人成熟IL-18蛋白为蛋白为18kDa,含有一段,含有一段IL-1家族的标志性氨基酸序列家族的标志性氨基酸序列,称为称为IL-1特征样序列特征样序列,即即F-X(12)-F-X-S-X(6)-F-L(X表示任意氨基酸表示任意氨基酸,阿拉伯数字表示氨基酸的个
12、阿拉伯数字表示氨基酸的个数数)。IL-18的空间结构是与的空间结构是与IL-1相似的相似的-三叶草型。前体蛋白三叶草型。前体蛋白类似于类似于IL-1,由,由ICE或或Caspase-1剪切剪切IL-18的产生:的产生:由激活的巨噬细胞产生由激活的巨噬细胞产生IL-18的生物学作用的生物学作用:诱导:诱导IFN-的产生,促进活化的产生,促进活化T细胞细胞IL-2、IFN-和和GM-CSF的产生,抑制其的产生,抑制其IL-10产生产生 1995年年,Okamura等发现从腹腔注射等发现从腹腔注射痤疮丙酸杆菌痤疮丙酸杆菌(P.acnes)和和LPS导致内毒导致内毒素休克的小鼠肝脏中成功分离到素休克的
13、小鼠肝脏中成功分离到IL-18IL-1F5IL1F10(IL-36)(IL-36)(IL-36)(IL-37)(IL-38)IL-37一种新的一种新的免疫抑制性免疫抑制性细胞因子细胞因子2000年被发现,称为年被发现,称为IL-1F7,属于,属于IL-1家族家族IL-37能能减弱减弱单核单核/巨噬细胞和表皮细胞分泌各种巨噬细胞和表皮细胞分泌各种促炎细胞因子促炎细胞因子的能力的能力IL-37能能保护保护LPS诱导的休克小鼠诱导的休克小鼠IL-37与与Smad3直接结合,可能通过此通路发挥直接结合,可能通过此通路发挥IL-37的免疫抑制功能的免疫抑制功能Marcel FN.et al.Nature
14、 Immunology 2010.11:1014-1024IL-33Onda等人确定等人确定DVS27是一种脑动脉是一种脑动脉血管痉挛时上调的蛋白质(血管痉挛时上调的蛋白质(1990)Baekkevold等人发现等人发现NF-HEV是高内是高内皮微静脉的内皮细胞的一种核因子皮微静脉的内皮细胞的一种核因子(2003)Schmitz等人认为等人认为IL-33是白介素是白介素-1家家族的细胞成员(族的细胞成员(2005)NLSHTHIL-1 homology domainNH2COOH Emma Lefranais et al.European Cytokine Network.2012.23(4)
15、:120-127 IL-1家族参与固有免疫应答家族参与固有免疫应答John E.Sims and Dirk E.Smith.Nature Reviews Immunology 2010.10:89-102IL-1家族与临床家族与临床IL-1家族与临床疾病家族与临床疾病IL-1多态性与疾病多态性与疾病发热(发热(IL-1)抗感染(抗感染(IL-18,IL-33,IL-37)抗肿瘤作用抗肿瘤作用(IL-1,IL-18)与自身免疫病和移植排斥的关系与自身免疫病和移植排斥的关系(IL-1,IL-18,IL-33)介导变态反应(介导变态反应(IL-33)IL-1家族与临床治疗家族与临床治疗IL-1和和I
16、L-1用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑制和用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑制和治疗肿瘤治疗肿瘤重组人白细胞介素重组人白细胞介素-1受体拮抗剂受体拮抗剂(IL-1ra)用于治疗用于治疗类风湿性关节炎,眼部疾病类风湿性关节炎,眼部疾病北京北医联合药业有限公司北京北医联合药业有限公司 菲瞳(重组人白细胞介素菲瞳(重组人白细胞介素-1-1受体拮抗剂)受体拮抗剂)白细胞介素的分类白细胞介素的分类IL-1家族家族IL-2 家族家族IL-21965年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性因子,可促进细胞生长,命名为母细胞形成因子因子,可促进细胞生长,命名为母细胞形成因子(
17、BlastogenicFactor,BF)1976年年Morgan发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子,故称为刺激胸腺细胞生长的因子,故称为T细胞生长因子细胞生长因子(Tcellgrowthfactor,TCGF)1979年统一命名为白细胞介素年统一命名为白细胞介素2 2(interleukin2,IL-2)1983年年Taniguchi从从ConA刺激的刺激的Jurkat白血病白血病T细胞中克隆成功细胞中克隆成功IL-2含有含有133aa,分子量为,分子量为15.5kDaN端有糖基化修饰端有糖基化修饰三个半胱氨酸:三个半胱氨酸:58、105、
18、125位位IL-2主要产生细胞:主要产生细胞:主要由活化主要由活化CD4+Th1分泌分泌,CD8+T和和NK也能产生也能产生T T细胞肿瘤细胞系细胞肿瘤细胞系:如人如人Jurkat和小鼠和小鼠EL-4T T淋巴细胞杂交瘤淋巴细胞杂交瘤:FS6-14.13、HT-24A等等IL-2受体:受体:CD25();CDl22();CDl32(c)高亲和力高亲和力IL-2 受体受体gbg baa低亲和力低亲和力IL-2受体受体中等亲和力中等亲和力IL-2受体受体IL-2IL-2 受体:受体:CD25();CDl22();CDl32()IL-2主要生物学活性主要生物学活性John J.O.et al.Nat
19、ure Reviews Immunology 2002.2,37-45白细胞介素白细胞介素2 2超家族超家族:oneimportantfamilyoftypeIcytokinesisthecommoncytokinereceptor chain(c)family,whichconsistsofIL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15andIL-21,andissonamedbecausethereceptorsforthesecytokinessharec(alsoknownasIL 2RandCD132)Yrina Rochman et al.Nature Immunology.2
20、009.9:480-490cfamilycytokinesonTcellproliferation,homeostasisanddifferentiationBubble-boy(IL-2R的的链缺陷引起链缺陷引起SCID)Yrina Rochman et al.Nature Immunology.2009.9IL-41982年年Howard发现发现T细胞培养上清中有细胞培养上清中有一种促进一种促进B B细胞增殖的因子,起初命名细胞增殖的因子,起初命名为为B B细胞生长因子细胞生长因子-1(Bcellgrowthfactor-1,BCGF-1)1986年基因克隆成功,国际统一命名年基因克隆成功
21、,国际统一命名为白细胞介素为白细胞介素4(interleukin4,IL-4)IL-4的分子结构:的分子结构:成熟人成熟人IL-4分子由分子由129129氨基酸残基组成,氨基酸残基组成,15kDa,有,有2 2个糖基化点,含有个糖基化点,含有6 6个半胱氨酸个半胱氨酸 IL-4的产生:的产生:在人类在人类IL-4主要由活化主要由活化T T细胞细胞Th2亚群产生。此外,亚群产生。此外,肥大细胞、肥大细胞、IL-2刺激小鼠刺激小鼠T细胞系细胞系2.19、ConA刺激人刺激人Th克隆克隆2F1、小鼠胸腺瘤、小鼠胸腺瘤EL-4细胞以及细胞以及B细胞系细胞系CH12均能分泌均能分泌IL-4 IL-4的生
22、物学活性:的生物学活性:对于对于B B细胞、细胞、T T细胞、肥大细胞、巨噬细胞细胞、肥大细胞、巨噬细胞和造血细胞都有免疫调节作用和造血细胞都有免疫调节作用 IL-7、9、15、21Christian AJ et al.Current Biology.2002.11(5)IL-71982年发现一年发现一种种B细胞前体细胞的细胞前体细胞的生长刺激因子生长刺激因子IL-91988年发现的年发现的T细胞生长因子细胞生长因子IL-151994年发现的年发现的刺激刺激T T细胞的活性因子细胞的活性因子IL-212000年从活化年从活化的人的人T细胞中直接克隆细胞中直接克隆的的IL-21基因基因IL-21
23、Kresten S.et al.Nature Reviews Drug Discovery 2008.7,231-240IL-2家族与临床家族与临床重组人白介素重组人白介素-2治疗肾癌、黑色治疗肾癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等恶素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等恶性肿瘤和癌性胸腹腔积液性肿瘤和癌性胸腹腔积液 IL-2白喉毒素融合蛋白白喉毒素融合蛋白治疗治疗类风湿性关节炎、淋巴瘤和类风湿性关节炎、淋巴瘤和白血病白血病IL-4人源化抗体人源化抗体用于治疗哮喘;用于治疗哮喘;重组重组IL-4用于治疗用于治疗免疫缺陷病、肿瘤和作为疫苗佐剂免疫缺陷病、肿瘤和作为疫苗佐剂白细胞介素的分类白细胞介素的分类IL-
24、1家族家族IL-2 家族家族IL-6 家族家族IL-6以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用,但具以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用,但具有其它多方面的生物学功能有其它多方面的生物学功能.根据实验系统和功能的不同,分别被命名为杂交瘤根据实验系统和功能的不同,分别被命名为杂交瘤/浆细浆细胞瘤生长因子胞瘤生长因子(hybri-doma/plasmacytomagrowthfactor,HPGF),B B细胞分化因子细胞分化因子(Bcelldifferentiationfactor,BCDF),B B细胞刺激因子细胞刺激因子-2-2(Bcellstimulatoryfactor2
25、,BSF-2),溶细胞性溶细胞性T T细胞分化因子细胞分化因子(cytolyticTcelldifferentiationfactor,CDF)和肝细胞刺激因子和肝细胞刺激因子(hepatocytestimu-latingfactor,HSF)等。等。1986年统一命名白细胞介素年统一命名白细胞介素6(interleukin6,IL-6)。1980年发现成纤维细胞经年发现成纤维细胞经PolyI-C刺激后能产生刺激后能产生一种抑制病毒复制的细胞因子,称为一种抑制病毒复制的细胞因子,称为2干扰素干扰素(IFN-2)。IL-6的分子结构和基因的分子结构和基因1985年年Kishimoto等从人等从人
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