细胞的衰老死亡癌变.pptx
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1、14.细胞衰老,死亡与癌变制作人:2010级2班 201011140208 胡林静“生、老、病、死”是生命的四重奏。人类自出生总要经过生长、发育、成熟、衰老直至死亡的几个阶段,这是生命的必然规律。生命是物质的,人体是由细胞组织起来的。组成细胞的化学物质在运动中不断受到内外环境的影响而发生损伤,致使人体内某些细胞不断地衰老与死亡。细胞的衰老与死亡是新陈代谢的自然现象。14.1 细胞衰老细胞衰老细胞衰老(cellular aging(cellular aging,cell senescence)cell senescence)在生物机体内大多数细胞都要经历未分化到分化、在生物机体内大多数细胞都要经
2、历未分化到分化、分化到衰老、衰老至死亡的历程。因此分化到衰老、衰老至死亡的历程。因此,细胞总体细胞总体的衰老反应了机体的衰老的衰老反应了机体的衰老,而机体的衰老是以总体而机体的衰老是以总体细胞的衰老为基础的。细胞的衰老为基础的。14.1.1 衰老的概念现代人类面临着三种衰老:1.生理性衰老2.病理性衰老3.心理性衰老衰老(senescing,aging):衰老是机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合表现,是不可逆的生命过程。细胞衰老是客观存在的。同新陈代谢一样,细胞衰老是细胞生命活动的客观规律。对多细胞生物而言,细胞的衰老和死亡与机体的衰老和死亡是两个不同的概念,机体的衰老并不等于所有细胞的衰
3、老,但是细胞的衰老又是同机体的衰老紧密相关的。14.1.2 细胞的寿限HayflickHayflick界限界限(Hayflick life span)(Hayflick life span)1961 1961年,年,Leonard Hayflick Leonard Hayflick 首次报道了体外培首次报道了体外培养的人的成纤维细胞养的人的成纤维细胞(human fibroblasts)(human fibroblasts)具有增殖具有增殖分裂的极限。他利用来自胚胎和成体的成纤维细分裂的极限。他利用来自胚胎和成体的成纤维细胞进行体外培养,发现:胚胎的成纤维细胞分裂胞进行体外培养,发现:胚胎的成
4、纤维细胞分裂传代传代5050次后开始衰退和死亡(图次后开始衰退和死亡(图14-114-1),相反,),相反,来自成年组织的成纤维细胞只能培养来自成年组织的成纤维细胞只能培养15153030代就代就开始死亡。开始死亡。图图14-1 14-1 体外培养的年轻和老的人成纤维细胞的显微形态体外培养的年轻和老的人成纤维细胞的显微形态左边是只分裂了几代的年轻成纤维细胞,呈现薄层、细长左边是只分裂了几代的年轻成纤维细胞,呈现薄层、细长的形态;右边是分离了的形态;右边是分离了5050次的老的成纤维细胞,开始衰退,次的老的成纤维细胞,开始衰退,并很快死亡。并很快死亡。Hayflick界限:细胞的衰老控制着细胞的
5、分裂次数,进而控制着细胞数量。在体外培养的细胞增殖传代的能力,反应了细胞在体内的衰老状况。因此许多科学家认为多细胞个体的衰老始于细胞的衰老。图图14-2 14-2 物种的寿命与体外培养时细胞传代次数的关系物种的寿命与体外培养时细胞传代次数的关系 长寿物种的细胞体外培养的代数比短寿物种的细胞代数多,表明细胞长寿物种的细胞体外培养的代数比短寿物种的细胞代数多,表明细胞的衰老是由生物本身的程序决定的。灰色部分表示生物的寿命,白色的衰老是由生物本身的程序决定的。灰色部分表示生物的寿命,白色部分部份表示体外培养传代的次数。部分部份表示体外培养传代的次数。各类细胞本身的寿命很不一样各类细胞本身的寿命很不一
6、样,一般说来一般说来,能够保能够保持持续分裂能力的细胞是不容易衰老的。分化程持持续分裂能力的细胞是不容易衰老的。分化程度高又不分裂的细胞寿命却是有限的。度高又不分裂的细胞寿命却是有限的。根据细胞寿命情况可将细胞分为三类:第一类细胞的寿命接近于动物的整体寿命,如神经元,脂第一类细胞的寿命接近于动物的整体寿命,如神经元,脂肪细胞,肌细胞等。肪细胞,肌细胞等。第二类是缓慢更新的细胞,其寿命比机体的寿命短,如肝第二类是缓慢更新的细胞,其寿命比机体的寿命短,如肝细胞,胃壁细胞等。细胞,胃壁细胞等。第三类是快速更新的细胞,如皮肤的表皮细胞,红细胞和第三类是快速更新的细胞,如皮肤的表皮细胞,红细胞和白细胞等
7、,它们在正常情况下终生保持分裂能力。白细胞等,它们在正常情况下终生保持分裂能力。14.1.3 细胞衰老的特征细胞内水分减少细胞内水分减少色素生成和色素颗粒沉积衰老过程中细胞质膜的变化衰老过程中线粒体的变化细胞核的变化细胞骨架体系的变化 蛋白质合成的变化14.1.4 细胞衰老的理论衰老的基因程序理论衰老的损伤积累理论细胞衰老的端粒假说细胞衰老的线粒体损伤论自由基理论 衰老的遗传程序论(genetic program theory)衰老的遗传程序论认为衰老是遗传上的程序化过程,衰老是受特定基因控制的。一切生理功能的启动和关闭都是按照一定程序进行的。这一理论有三方面的证据的支持:Hayflick的细
8、胞培养实验;发现人从30岁开始,人体各种器官的功能有1%的减退;衰老基因控制的早老综合症(symptoms of early aging)图图14-3 14-3 左边是一个患早老症的左边是一个患早老症的9 9岁儿童,右边是一个患岁儿童,右边是一个患早老症的早老症的8 8岁儿童岁儿童衰老的损伤积累论 衰老的损伤积累理论认为,由于修复和维持总是衰老的损伤积累理论认为,由于修复和维持总是少于无限存活的需求而出现的损伤积累。损伤的少于无限存活的需求而出现的损伤积累。损伤的积累可以通过细胞成分的磨损和撕裂的方式或合积累可以通过细胞成分的磨损和撕裂的方式或合成错误的方式出现。这些错误包括成错误的方式出现。
9、这些错误包括DNADNA复制错误、复制错误、蛋白质合成错误。最有代表性的理论是错误成灾蛋白质合成错误。最有代表性的理论是错误成灾理论。它是指细胞大分子合成错误成灾。意思说理论。它是指细胞大分子合成错误成灾。意思说,细胞里的核酸和蛋白质在生物合成中如果由于某细胞里的核酸和蛋白质在生物合成中如果由于某些原因发生差错些原因发生差错,当变质的非功能蛋白达到一定水当变质的非功能蛋白达到一定水平时,出现完全丧失功能的平时,出现完全丧失功能的“错误灾难错误灾难”。细胞衰老的端粒假说细胞衰老的端粒假说(mitochondrial telomere theory)(mitochondrial telomere
10、theory)HarleyHarley于于19901990年提出细胞衰老端粒假说。人类染色体末端年提出细胞衰老端粒假说。人类染色体末端普遍存在端粒结构,但各类细胞端粒长度各有差异,一般普遍存在端粒结构,但各类细胞端粒长度各有差异,一般体细胞的端粒比生殖细胞短。人类染色体端粒是由体细胞的端粒比生殖细胞短。人类染色体端粒是由25025015001500个进化上高度保守的个进化上高度保守的TTAGGGTTAGGG重复顺序组成,是由端重复顺序组成,是由端粒酶催化合成的。粒酶催化合成的。HarleyHarley等发现人体内成纤维细胞端粒每等发现人体内成纤维细胞端粒每年约缩短年约缩短141418bp18b
11、p,而外周血淋巴细胞则每年缩短,而外周血淋巴细胞则每年缩短33bp33bp。正常人二倍体成纤维细胞在体外培养时随代数的增加,。正常人二倍体成纤维细胞在体外培养时随代数的增加,细胞中的端粒以一定速率缩短,细胞中的端粒以一定速率缩短,DNADNA每复制一次,端粒就每复制一次,端粒就缩短一段。人体血细胞与皮肤细胞端粒长度也随增龄而相缩短一段。人体血细胞与皮肤细胞端粒长度也随增龄而相应缩短。因此,端粒记录着细胞的年龄并预示它死亡的时应缩短。因此,端粒记录着细胞的年龄并预示它死亡的时限。限。细胞衰老的线粒体损伤论细胞衰老的线粒体损伤论(mitochondrial damage theory)(mitoc
12、hondrial damage theory)CortopassiCortopassi和和AmteimAmteim用聚合酶链式反应用聚合酶链式反应(PCR)(PCR)法检查发现,法检查发现,成人心脏、肌肉和脑的线粒体有成人心脏、肌肉和脑的线粒体有DNADNA片段低水平的丢失,片段低水平的丢失,胎脑和胎心则无此现象。目前,美、加、日等国多个实验胎脑和胎心则无此现象。目前,美、加、日等国多个实验室相继报道,衰老期间人体线粒体室相继报道,衰老期间人体线粒体DNADNA出现异常,而且阿出现异常,而且阿尔采默尔采默(Alzheimer)(Alzheimer)病脑组织线粒体中病脑组织线粒体中DNADNA损
13、伤甚为多见。损伤甚为多见。此外,老年糖尿病亦与线粒体此外,老年糖尿病亦与线粒体DNADNA的损伤有关等。的损伤有关等。研究发现老龄人各种研究发现老龄人各种mtDNAmtDNA缺失突变存在突变缺失突变存在突变“热点热点”即即缺失突变的缺失片段缺失突变的缺失片段5 5和和3 3端断裂位点的侧翼具有端断裂位点的侧翼具有4 413bp13bp同向重复序列,如同向重复序列,如5kb5kb常见缺失的侧翼为常见缺失的侧翼为13pb13pb的的5ACCTCCCTCACCA5ACCTCCCTCACCA重复顺序。动物实验也证实线粒体重复顺序。动物实验也证实线粒体DNADNA有随年龄增加,其丢失频率升高现象。有随年
14、龄增加,其丢失频率升高现象。自由基理论自由基理论(free radical theory)(free radical theory)自由基及其性质:自由基是指那些在原子核外层轨道上具有不成对电自由基及其性质:自由基是指那些在原子核外层轨道上具有不成对电 子的分子或原子基团。所谓未成对电子子的分子或原子基团。所谓未成对电子,就是指那些在原子或分子轨道就是指那些在原子或分子轨道中未与其它电子配对而独占一个轨道的电子。如中未与其它电子配对而独占一个轨道的电子。如ABAB两个原子各提供一两个原子各提供一个电子通过共价键形成一个分子个电子通过共价键形成一个分子A A B,B,这两个电子是配对的。如果在化
15、这两个电子是配对的。如果在化学反应中发生了均裂学反应中发生了均裂,A,A和和B B各带走一个电子各带走一个电子,它们就是未成对电子。它们就是未成对电子。如:如:A A B AB A +B AB A 和和 B B就称为自由基。就称为自由基。自由基对生物大分子的损伤:自由基由于活性强,容易与细胞内的生自由基对生物大分子的损伤:自由基由于活性强,容易与细胞内的生物大分子发生反应。过多的自由基会对许多细胞组分造成损伤。它们物大分子发生反应。过多的自由基会对许多细胞组分造成损伤。它们能使质膜中的不饱和脂肪酸氧化,从而使膜内酶活性破坏、膜蛋白变能使质膜中的不饱和脂肪酸氧化,从而使膜内酶活性破坏、膜蛋白变性
16、、膜脆性增加、膜结构发生改变,因而膜的运输功能紊乱以至丧失;性、膜脆性增加、膜结构发生改变,因而膜的运输功能紊乱以至丧失;它们还能将蛋白质中的巯基氧化而造成蛋白质发生交联、变性,使酶它们还能将蛋白质中的巯基氧化而造成蛋白质发生交联、变性,使酶失活;另外它们还能使失活;另外它们还能使DNADNA链断裂、交联、碱基羟基化、碱基切除等,链断裂、交联、碱基羟基化、碱基切除等,从而对从而对DNADNA造成损伤。有人认为在衰老的原因中,造成损伤。有人认为在衰老的原因中,9999是由自由基造是由自由基造成的。成的。衰老的自由基学说衰老的自由基学说衰老的自由基学说是美国科学家衰老的自由基学说是美国科学家Har
17、man 1955Harman 1955年年在美国的原子能委员会提出的在美国的原子能委员会提出的,题目是题目是“衰老衰老:根据根据自由基和放射化学提出的理论自由基和放射化学提出的理论”。这一学说是建立在实验研究的基础上的,核心内这一学说是建立在实验研究的基础上的,核心内容有三条:容有三条:(1)(1)衰老是由自由基对细胞成分的有害进攻造成的。衰老是由自由基对细胞成分的有害进攻造成的。(2)(2)这里所说的自由基,主要就是氧自由基,因此这里所说的自由基,主要就是氧自由基,因此衰老的自由基理论,其实质就是衰老的氧自由基衰老的自由基理论,其实质就是衰老的氧自由基理论。理论。(3 3)维持体内适当水平的
18、抗氧化剂和自由基清除)维持体内适当水平的抗氧化剂和自由基清除剂水平可以延长寿命和推迟衰老。剂水平可以延长寿命和推迟衰老。图图14-4 14-4 老人斑:自由基攻击细胞的见证老人斑:自由基攻击细胞的见证14.2 细胞死亡细胞死亡(细胞死亡(cell death)cell death)的一般定义是细胞生命现的一般定义是细胞生命现象不可逆的停止。象不可逆的停止。细胞死亡有两种形式:细胞死亡有两种形式:一种为坏死性死亡,是由外部的化学、物理或生一种为坏死性死亡,是由外部的化学、物理或生物因素的侵袭而造成的细胞崩溃裂解;物因素的侵袭而造成的细胞崩溃裂解;另一种为程序性死亡,是细胞在一定的生理或病另一种为
19、程序性死亡,是细胞在一定的生理或病理条件下按照自身的程序结束其生存。多细胞生理条件下按照自身的程序结束其生存。多细胞生物随时都在进行着有规律的程序化细胞死亡,如物随时都在进行着有规律的程序化细胞死亡,如人类的淋巴细胞系统、神经系统等。人类的淋巴细胞系统、神经系统等。14.2.1 14.2.1 多细胞有机体中细胞数量和质量的控制多细胞有机体中细胞数量和质量的控制信号控制细胞的增殖RB蛋白对细胞周期的调节Cdk抑制蛋白控制细胞增殖的质量14.2.2 程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)及其特性又称为细胞凋亡又称为细胞凋亡(apoptosis)(apoptosis)。
20、程序性细胞死亡是指为维持。程序性细胞死亡是指为维持内环境稳定,由基因控制的细胞自主的有序性的死亡,它内环境稳定,由基因控制的细胞自主的有序性的死亡,它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用,因而是涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用,因而是具有生理性和选择性的。具有生理性和选择性的。ApoptosisApoptosis的概念来自于希腊语,原意是指树叶或花的自然的概念来自于希腊语,原意是指树叶或花的自然凋落,而细胞发生程序性死亡时,就像树叶或花的自然凋凋落,而细胞发生程序性死亡时,就像树叶或花的自然凋落一样,凋亡的细胞散在于正常组织细胞中,无炎症反应,落一样,凋亡的细胞散在于正常组织细
21、胞中,无炎症反应,不遗留瘢痕。死亡的细胞碎片很快被巨噬细胞或邻近细胞不遗留瘢痕。死亡的细胞碎片很快被巨噬细胞或邻近细胞清除,不影响其他细胞的正常功能。清除,不影响其他细胞的正常功能。细胞坏死与程序性细胞死亡细胞坏死与程序性细胞死亡 图图14-6 14-6 细胞的两种死亡方式及其比较细胞的两种死亡方式及其比较 程序性细胞死亡的特征程序性细胞死亡的特征 图图14-7 14-7 正常的细胞与编程性死亡细胞形态比较正常的细胞与编程性死亡细胞形态比较 a.a.扫描电镜观察的正常扫描电镜观察的正常T-T-细胞;细胞;b.b.扫描电镜观察的编程死亡的扫描电镜观察的编程死亡的T-T-细胞细胞的形态,表面可见许
22、多芽;的形态,表面可见许多芽;c.c.用抑制剂处理的正处于膜起泡阶段用抑制剂处理的正处于膜起泡阶段(membrane blebbing stage)(membrane blebbing stage)的编程死亡细胞的透射电镜照片。的编程死亡细胞的透射电镜照片。编程性死亡细胞的核编程性死亡细胞的核DNADNA在核小体连接处断裂成核小体片在核小体连接处断裂成核小体片段,并向核膜下或中央异染色质区聚集形成浓缩的染色质段,并向核膜下或中央异染色质区聚集形成浓缩的染色质块,随着染色质不断聚集,核纤层断裂消失,核膜在核孔块,随着染色质不断聚集,核纤层断裂消失,核膜在核孔处断裂,形成核碎片。然后整个细胞通过发
23、芽处断裂,形成核碎片。然后整个细胞通过发芽(by(by budding)budding)、起泡、起泡(byzelosls)(byzelosls)等方式形成凋亡小体等方式形成凋亡小体(apoptotic(apoptotic body)body),或通过分隔机制:在凋亡细胞内由内质网分隔成,或通过分隔机制:在凋亡细胞内由内质网分隔成大小不等的分隔区,靠近细胞膜端的分隔膜与细胞核融合大小不等的分隔区,靠近细胞膜端的分隔膜与细胞核融合并脱落形成凋亡小体。最后,凋亡小体被周围细胞或单核并脱落形成凋亡小体。最后,凋亡小体被周围细胞或单核细胞吞噬细胞吞噬 图图14-8 14-8 程序性死亡细胞的形态结构变化
24、程序性死亡细胞的形态结构变化程序化细胞死亡最突出的生化特征是染色质 DNA的有控裂解,并且是由于内源性内切核酸酶基因的活化和表达而造成的结果。这种由内源性内切核酸酶切割的染色质DNA断片大小是有规律的,即都为200bp的倍数。因此,抽提其中的 DNA,进行琼脂糖凝胶电泳时,或进行氯化铯溴化乙锭超速离心时,呈现出梯状 图图14-9 14-9 编程死亡细胞的编程死亡细胞的DNADNA梯状谱型梯状谱型由上述可见,程序性细胞死亡与细胞坏死在形态学、由上述可见,程序性细胞死亡与细胞坏死在形态学、生化反应的改变、分子机制、细胞结局等方面都有生化反应的改变、分子机制、细胞结局等方面都有本质的区别本质的区别比
25、较内容比较内容程序性死亡程序性死亡细胞坏死细胞坏死质膜质膜不破裂不破裂发生破裂发生破裂细胞核细胞核固缩,固缩,DNADNA片段化片段化弥漫性降解弥漫性降解细胞质细胞质由质膜包围形成凋亡小体由质膜包围形成凋亡小体溢出,细胞破裂成碎片溢出,细胞破裂成碎片细胞质生化改变细胞质生化改变溶酶体的酶增多溶酶体的酶增多溶酶体解体溶酶体解体蛋白质合成蛋白质合成有有无无基因活动基因活动有基因调控有基因调控无基因调控无基因调控自吞噬自吞噬常见常见缺少缺少线粒体线粒体自身吞噬自身吞噬肿胀肿胀诱发因素诱发因素生理性信号生理性信号强烈刺激信号强烈刺激信号对个体影响对个体影响生长,发育,生存所必需生长,发育,生存所必需引
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