慢性肾脏病减少蛋白尿的策略.pptx

慢性肾脏病减少蛋白尿策略慢性肾脏病减少蛋白尿策略*蛋白尿是影响蛋白尿是影响CKD预后的重要因素预后的重要因素*CKD时蛋白尿的治疗策略时蛋白尿的治疗策略*CKD时抗蛋白尿治疗的指征时抗蛋白尿治疗的指征 化验正常低值高值(微量白蛋白尿)极高值(白蛋白尿)2424小时排泄量小时排泄量300 mg/d尿白蛋白肌酐尿白蛋白肌酐比比 (ACR)(ACR)300 mg/g(男性250 mg/g 女性355 mg/g)白蛋白尿最新定义白蛋白尿最新定义LeveyAS,etal.AmJKidDis2009;54:205NKF and FDA workshop 2009正常到轻度升高正常到轻度升高A1中度升高中度升高A2重度升高重度升高A3ACR(mg/g)300PCR(mg/g)500尿常规尿常规-+以上以上肾小球疾病肾小球疾病GFR降低与基线蛋白尿的关系降低与基线蛋白尿的关系MDRD（n=585）基线）基线GFR：38.60.4ml/min基线蛋白尿（基线蛋白尿（g/d）1.0133.0GFR(ml/min/1.73m2/y)1.70.34.90.58.30.7Amn Intern Med 1995;123:754多危险因素干预研究(MultipleRiskFactorInterventionStudy,MRFIT)，这一回顾性研究中最初入选的中年男性患者，其上述指标与ESRD的25年发病率的相关性显示出下述结果因素因素25年间进展至年间进展至ESRD的风险比的风险比蛋白尿试纸(+)3.1蛋白尿试纸(+)15.7eGFR小于60mL/(min1.73m2)2.4低eGFR加上蛋白尿(+)41尿蛋白对于肾脏预后有独立于GFR之外的预测价值；eGFR合并蛋白尿，与两个指标单独出现相比，前者的进行性肾病的风险显著增加。微量白蛋白尿也是肾脏疾病进展更有效的预测指标微量白蛋白尿也是肾脏疾病进展更有效的预测指标因素因素ESRD的的HR微量白蛋白尿13.0(95CI6.7625.1)显性白蛋白尿47.2(95CI19.8109.0)eGFR在4559mlmin6.7（95CI3.7811.90）AmJKidneyDis，201l；57：2128蛋白尿是蛋白尿是CKD患者患者CVD的危险因素的危险因素作者作者年份年份对象对象n蛋白尿蛋白尿定义定义CVD定义定义CVD预后预后总死总死亡率亡率Stehouwe20022型型DM，66y363白蛋白尿白蛋白尿NANA+Gerstein2001DM+CVD危险因素危险因素3498白蛋白尿白蛋白尿MI、CD、CVD+Gerstein2001非非DM+血血管病管病5545蛋白尿蛋白尿MI、CD、CVD+DeLeeuw2002收缩压收缩压，60y4695蛋白尿蛋白尿IHD、CD+Hillege2002Groningen社区社区40458蛋白尿蛋白尿CVD+Muotner2002NHANES6534蛋白尿蛋白尿CVD+LIFE亚组研究蛋白尿水平与CVD患病率成正相关Wachtelletal.JHypertens2002;20:40512LIFE试验,8,029名高血压受试者伴左心室肥大,平均年龄66岁CVD患病率(%)403020100糖尿病脑血管疾病外周血管疾病冠状血管疾病正常尿蛋白微量蛋白尿(白蛋白/肌酐3.5mg/mmol)大量蛋白尿(白蛋白/肌酐35mg/mmol)蛋白尿与CKD患者不良预后密切相关KDIGO.Kidney International Supplements.2013;3:1-163CKD减少蛋白尿的策略减少蛋白尿的策略*蛋白尿是影响蛋白尿是影响CKD预后的重要因素预后的重要因素*CKD时蛋白尿的治疗策略时蛋白尿的治疗策略*CKD时抗蛋白尿治疗的指征时抗蛋白尿治疗的指征抗蛋白尿治疗的目标值抗蛋白尿治疗的目标值*尽可能减少蛋白尿的程度尽可能减少蛋白尿的程度*理想目标是使尿蛋白减至理想目标是使尿蛋白减至0.5g/d*ACR300推荐使用一种ARB/ACEI(1B)尿白蛋白300g/d是心血管疾病和CKD病情进展的危险因素随机对照研究证实ARB或ACEI降低此类患者硬终点事件，如血肌酐倍增、肾衰或死亡伴糖尿病30300建议使用一种ARB/ACEI(2D)糖尿病伴微量白蛋白尿患者肾衰和心血管事件风险增加ARB或ACEI降低糖尿病伴微量白蛋白尿患者尿白蛋白水平300推荐使用一种ARB/ACEI(1B)糖尿病伴白蛋白尿患者心血管和肾脏事件风险显著升高高质量证据证实ACEI或ARB预防肾衰及尿白蛋白升高KDIGO.Kidney Int Suppl 2012;2:337-414.降压药降压药指南指南人群人群目标血压目标血压(mmHg)起始药物选择起始药物选择2014高血压指南高血压指南（JNC8）60岁的一般人群岁的一般人群150/90非黑人：噻嗪类利尿剂、非黑人：噻嗪类利尿剂、ACEI、ARB或或CCB60岁的一般人群岁的一般人群140/90黑人：噻嗪类利尿剂或黑人：噻嗪类利尿剂或CCB糖尿病糖尿病140/90噻嗪类利尿剂、噻嗪类利尿剂、ACEI、ARB或或CCB慢性肾脏病慢性肾脏病(CKD)140/90ACEI或或ARBJNC8vsKDIGO2012-Bp区别之一：KDIGO2012-Bp:根据尿蛋白:BP1gBp125/75区别之二：JNC8:所有CKD首选RASIKDIGO2012-Bp:有尿蛋白首选RASI肾脏病降压药物的选择：肾脏病降压药物的选择：*推荐推荐将将ACEI或或ARB作为起始作为起始用药用药大大剂量剂量ACEI的抗蛋白尿和肾保护作用优于常的抗蛋白尿和肾保护作用优于常规剂量规剂量KI 2002，NEJM 2002，AJKD，2002推荐推荐用病人可以耐受的最大剂量用病人可以耐受的最大剂量JAMA 2003，NEJM 2002，AJKD，2002不同剂量不同剂量ARB减少蛋白尿的作用比较减少蛋白尿的作用比较50mg100mg200mg尿蛋白（尿蛋白（g/d）7373例例CRICRI患者，服用氯沙坦患者，服用氯沙坦00.20.40.60.81.0不同剂量不同剂量ARB减少蛋白尿的作用比较减少蛋白尿的作用比较 氯沙坦剂量氯沙坦剂量 尿蛋白降至靶目标（尿蛋白降至靶目标（0.5g/d0.5g/d）50mg/50mg/天天 6.766.76100mg/100mg/天天 68.9268.92200mg/200mg/天天 83.7883.787373例例CRICRI患者，平均尿蛋白患者，平均尿蛋白1.411.410.220.22应用不同剂量应用不同剂量ARB时副作用的比较时副作用的比较50mg/50mg/天天100mg/100mg/天天200mg/200mg/天天急性肾衰急性肾衰0 00 00 0高血钾高血钾1 12 21 1低血压低血压0 02 22 27373例例CRICRI患者，服用氯沙坦患者，服用氯沙坦2 2年年在中国患者中，缬沙坦160 mg改善蛋白尿的作用优于80 mg剂量应之和,等.心脑血管病防治.2001;1(2):13-15纳入46例高血压合并尿微量蛋白异常患者随机分为二组:缬沙坦80mg组与160mg组，疗程4周尿白蛋白变化(mg/g.Cr)*P0.05vs缬沙坦80mg缬沙坦80mg(n=23)缬沙坦160mg(n=23)2012 KDIGO 指南推荐增加RASI剂量可使CKD患者蛋白尿达标为了使蛋白尿达到治疗目标，通常需要增加RAAS的阻滞程度，方法包括严格控制钠盐摄入，增加ACEI/ARB剂量，联合用药，增加利尿剂、醛固酮受体抑制剂或直接肾素抑制剂KDIGO.Kidney Int Suppl 2012;2:337-414.大剂量RASI 较常规剂量RASI显著降低蛋白尿，带来肾脏获益 ROAD研究研究：360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和肾功能不全（Scr 1.55.0mg/dl）的病人，随机分4组：贝那普利常规剂量组(10mg/d)；贝那普利增加剂量组(中位20mg/d)；氯沙坦常规剂量组(50mg/d)；氯沙坦增加剂量组(中位100mg/d)。主要复合终点：血肌酐倍增、ESRD或死亡。中位随访3.7年。Hou FF,et al.J Am Soc Nephrol.2007;18:1889-1898Group 1 vs Group 2：P=0.028Group 3 vs Group 4：P=0.022（N=83）（N=84）（N=88）（N=84）风险降低53%风险降低51%治疗4、12、24、36个月，P0.05 vs 基线u“最佳最佳”RAS阻断可定义为最大程度阻断阻断可定义为最大程度阻断RAS，且未引起低血压、高血钾或肾功能，且未引起低血压、高血钾或肾功能不全不全 2013年4月Nature review综述：优化剂量RASI使患者从最佳RAS阻断中更多获益NussbergerJ,etal.NatRevCardiol.2013Apr;10(4):183-4.u对于高血压或心衰患者，仍应采用优化剂对于高血压或心衰患者，仍应采用优化剂量量RAS抑制剂作为方便的单药抑制剂作为方便的单药RAS阻断治阻断治疗疗u在充分控制血压和血钾在充分控制血压和血钾/肌酐时，即便糖肌酐时，即便糖尿病或肾功能不全患者仍有可能继续从最尿病或肾功能不全患者仍有可能继续从最佳佳RAS阻断中获益阻断中获益高血压伴微量白蛋白尿糖尿病肾病早期代谢综合征伴微量白蛋白尿血压正常的慢性肾小球肾炎（肾病）IgANMNFSGSHSPNLN注意低盐饮食（CKD患者的高血压主要同肾脏排除盐负荷能力下降有关）RASI单药治疗可能影响可能影响RASI肾保护作用的因素肾保护作用的因素*血压控制不理想*RASI阻断不完全阻断不完全ACEI和和ARB联合用药（联合用药（A）*ACEI/ARB的抗蛋白尿作用优于两药单用的抗蛋白尿作用优于两药单用KI 2003，Lancet 2003，BMJ 2000*ACEI/ARB时高血钾发生率与单用时高血钾发生率与单用ACEI相似相似Lancet 2003，KI 2003RAS的双重阻断是防治糖尿病及肾脏病患者的双重阻断是防治糖尿病及肾脏病患者ESRD发生的最发生的最有效手段。如果通过细致的剂量调整和实现个体化治疗，双有效手段。如果通过细致的剂量调整和实现个体化治疗，双重阻断是肾脏保护的最有效工具。重阻断是肾脏保护的最有效工具。RuggenentiP,RemuzziG.RASblockade:NephroprotectionbydualRASblockade-awelcomeback.NatRevNephrol.2015.11(9):507-8.CCB在在CKD中的应用中的应用*DH-CCB降压作用强，降压作用强，GISEN（非随机研究）提示如（非随机研究）提示如BP控制良好可减少蛋白尿控制良好可减少蛋白尿JASN 1998*RCT研究示研究示DH-CCB不能减少蛋白尿，并可能促进不能减少蛋白尿，并可能促进CKD发展发展-引起肾小球内高压引起肾小球内高压ABCD：与依那普利相比，与依那普利相比，nisoldipine使蛋白尿增加使蛋白尿增加3倍倍IDNT：伊贝沙坦降蛋白尿伊贝沙坦降蛋白尿33%，amlodipine无变化无变化AASK：amlodipine使蛋白尿增加使蛋白尿增加2倍，加快肾衰进程倍，加快肾衰进程CCB对跨膜压无不良影响对跨膜压无不良影响在全身有效降压前提下肾小球在全身有效降压前提下肾小球内灌注压明显下降内灌注压明显下降CKD时入球动脉已代偿性扩张时入球动脉已代偿性扩张CCB以扩张入球小动脉为主，以扩张入球小动脉为主，但也不同程度扩张出球小动脉但也不同程度扩张出球小动脉Journal of Hypertension 2009,27:11211122出球小动脉出球小动脉入球小动脉入球小动脉CCB可减少蛋白尿可减少蛋白尿除跨膜压以外，蛋白尿还和多种机制有关除跨膜压以外，蛋白尿还和多种机制有关CCB的良好抗氧化作用有利于减少蛋白尿的良好抗氧化作用有利于减少蛋白尿生成并减轻损害生成并减轻损害临床研究显示临床研究显示CCB对蛋白尿影响与对蛋白尿影响与ACEI相相似似CCB可通过抑制氧化应激而减少蛋白尿生成可通过抑制氧化应激而减少蛋白尿生成各种损伤（高糖，各种损伤（高糖，ROS，AngIITGFb剪切力剪切力改变改变等等）等等）足突细胞VEGF-2Angiopoietin-2内皮细胞功能障碍蛋白尿蛋白尿CCB活性氧TGFb：转化生长因子VEGF-2：血管内皮生长因子2Angiopoietin2:血管生成素2ROS：活性氧簇长效硝苯地平减少蛋白尿与长效硝苯地平减少蛋白尿与ACEI相当相当250200150100500尿蛋白尿蛋白(mg/24h)治疗前治疗前 治疗后治疗后37%*治疗前治疗前 治疗后治疗后37%*长效硝苯地平ACEICardiology.1997;88Suppl13:38-42J-MIND试验试验L型钙通道参与血管紧张素型钙通道参与血管紧张素II的血管收缩作用的血管收缩作用L型钙通道血管收缩血管收缩硝苯地平可降低血管紧张素所致的细胞内硝苯地平可降低血管紧张素所致的细胞内钙离子浓度升高钙离子浓度升高Hypertension January 2003：56在原代培养的大鼠星形胶质细在原代培养的大鼠星形胶质细胞，观察血管紧张素胞，观察血管紧张素II对细胞对细胞内内Ca2+浓度的影响和硝苯地平浓度的影响和硝苯地平的作用的作用硝苯地平可逆转血管紧张素硝苯地平可逆转血管紧张素II引起的细胞内钙离子浓度升高引起的细胞内钙离子浓度升高细胞浆Ca2+(nM)基线血管紧张素II硝苯地平*P0.05钙通道参与血管紧张素钙通道参与血管紧张素II的作用的作用钙拮抗剂可部分阻断血管紧张素钙拮抗剂可部分阻断血管紧张素II的作用的作用CCB是与是与ACEI和和ARB联用最多的降压药联用最多的降压药受体阻滞剂治疗（受体阻滞剂治疗（A）*倍他乐克有降蛋白尿作用，其效果与雷倍他乐克有降蛋白尿作用，其效果与雷米普利相近米普利相近AASK,JAMA 2003*交感抑制作用可能是其机制之一交感抑制作用可能是其机制之一JASN 2001安全低蛋白饮食（安全低蛋白饮食（A）KI 2001安全的安全的LPD的三大要点：的三大要点：保证充足的热量供给；保证充足的热量供给；蛋白质摄入量蛋白质摄入量0.60.75g/kg/d；优质蛋白质比例不少于优质蛋白质比例不少于50%，通常是，通常是50%60%.减少蛋白尿的策略（减少蛋白尿的策略（B）干干预预目目标标和和评评价价1、限制、限制Nacl摄入摄入氯化钠氯化钠5.0g/d，增进，增进ACEI、ARB、NDH-CCB疗效疗效2、控制水份摄入、控制水份摄入使尿量不使尿量不2.0L/d，尿量增加，尿量增加1%，蛋白尿，蛋白尿增加增加1%（MDRD）3、NDH-CCB减少蛋白尿减少蛋白尿4、控制血脂、控制血脂他汀类有降蛋白尿和肾保护作用他汀类有降蛋白尿和肾保护作用5、拮抗醛固酮、拮抗醛固酮安体舒通有与降压无关的抗蛋白尿作用安体舒通有与降压无关的抗蛋白尿作用6、戒烟、戒烟7、绝经期妇女避免雌、绝经期妇女避免雌激素替代激素替代雌激素引起微蛋白尿，增加癌肿和雌激素引起微蛋白尿，增加癌肿和CVD危危险性险性8、避免剧烈运动、避免剧烈运动半卧位和卧位减少蛋白尿半卧位和卧位减少蛋白尿9、肥胖者减少体重、肥胖者减少体重肥胖导致肥胖导致FSGS减少蛋白尿的策略（减少蛋白尿的策略（C）干干预预评评价价1、改善同型半胱氨酸血症、改善同型半胱氨酸血症叶酸、叶酸、B6、B12降低降低Hcy2、抗氧化治疗、抗氧化治疗减少糖尿病肾病和实验动减少糖尿病肾病和实验动物蛋白尿物蛋白尿3、NaHCO3纠正酸中毒纠正酸中毒阻断肾小管补体活化，减阻断肾小管补体活化，减少蛋白分解少蛋白分解4、动物实验中有效的方法、动物实验中有效的方法避免铁负荷、过多咖啡因、避免铁负荷、过多咖啡因、别嘌呤醇、骁悉别嘌呤醇、骁悉CKD减少蛋白尿策略减少蛋白尿策略*蛋白尿是影响蛋白尿是影响CKD预后的重要因素预后的重要因素*CKD时蛋白尿的治疗策略时蛋白尿的治疗策略*CKD时抗蛋白尿治疗的指征时抗蛋白尿治疗的指征RASI在在CKD的应用指征的应用指征1.伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和微量白伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和微量白蛋白尿）的蛋白尿）的CKD患者，尤其是蛋白尿患者，尤其是蛋白尿呈非选择性者推荐应用呈非选择性者推荐应用RASI抗蛋白尿治疗的指征抗蛋白尿治疗的指征既使只有轻度蛋白尿（既使只有轻度蛋白尿（0.5g/d）的）的CKD也应也应降蛋白尿治疗降蛋白尿治疗通常会发展成大量蛋白尿通常会发展成大量蛋白尿KI 2002，JAMA 2003目前检测方法低估近端肾小管负荷约目前检测方法低估近端肾小管负荷约2.0g/dAJKD 2002，Am J Pathol 2001RASI在在CKD的应用指征的应用指征2.可针对原发病治疗的可针对原发病治疗的CKD应伍用应伍用RASI以加速以加速蛋白尿的缓解，减轻肾损伤蛋白尿的缓解，减轻肾损伤RASI对炎症性对炎症性CKD（IgA肾病）具有减少蛋肾病）具有减少蛋白尿和肾保护作用白尿和肾保护作用Bianchi S，AJKD 2003狼疮性肾炎伍用狼疮性肾炎伍用RASI加速蛋白尿缓解加速蛋白尿缓解Hebert LA，Nephron2003抗蛋白尿治疗的指征抗蛋白尿治疗的指征3.伴微量蛋白尿的伴微量蛋白尿的ADPKD微量蛋白尿是微量蛋白尿是PKD进展的危险因素，但尚未证进展的危险因素，但尚未证实减少微量蛋白尿能延缓实减少微量蛋白尿能延缓PKD进展进展JASN 2002由于微量蛋白尿是由于微量蛋白尿是CVD危险因素，故建议对危险因素，故建议对PKD用用LevelA抗蛋白尿治疗抗蛋白尿治疗JASN 2003RASI在在CKD的应用指征的应用指征4.先天性孤立肾或儿童期获得性孤立肾应先天性孤立肾或儿童期获得性孤立肾应考虑考虑RASI抗蛋白尿治疗（抗蛋白尿治疗（MDRD中有中有27例孤立肾）例孤立肾）Ann Intern Med 1995可以不用可以不用RASI的的CKD很少发展为很少发展为ESRD的的CKD1.对激素敏感的微小病变（选择性蛋白尿）对激素敏感的微小病变（选择性蛋白尿）JASN 20032.成人期获得的正常的孤立肾（如肾移植供者）成人期获得的正常的孤立肾（如肾移植供者）JASN 20033.血压正常，仅表现为镜下血尿的成人薄基底血压正常，仅表现为镜下血尿的成人薄基底膜病膜病Hebert LA，KI 2001结结论论*减少蛋白尿是减少蛋白尿是CKD治疗的目标治疗的目标*根据大型根据大型RCT研究结果，研究结果，ACEI和和ARB是是治疗蛋白尿最重要的药物治疗蛋白尿最重要的药物*对进展性对进展性CKD病人采用多种危险因素干病人采用多种危险因素干预以降低蛋白尿是合理的预以降低蛋白尿是合理的谢谢谢谢