新型β受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用.pptx
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1、 60年代年代 非选择性的非选择性的 受体阻滞剂普萘洛尔问世受体阻滞剂普萘洛尔问世70年代年代 选择性的选择性的 1受体阻滞剂美托洛尔应用于临床受体阻滞剂美托洛尔应用于临床90年代年代 兼有兼有 1、受体阻滞剂卡维地洛问世,使该受体阻滞剂卡维地洛问世,使该类药类药 物的应用,进入了崭新阶段物的应用,进入了崭新阶段 受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的重大进展,广泛地用于心血管疾病的治疗重大进展,广泛地用于心血管疾病的治疗三重保护作用三重保护作用 三大适应症三大适应症 非选择性阻滞非选择性阻滞 受体受体 受体阻滞作用受体阻滞作用抗自由基抗氧化损伤作用抗
2、自由基抗氧化损伤作用美国美国FDAFDA批准批准高血压、冠心病、心力衰竭高血压、冠心病、心力衰竭三项适应症的唯一三项适应症的唯一 受体受体阻滞剂阻滞剂 卡维地洛正式品名正式品名 卡维地洛片卡维地洛片商商 品品 名名 金络金络英英 文文 名名 Carvedilol TabletsCarvedilol Tablets化化 学学 名名 ()-()-(咔唑咔唑-4-4-氧基氧基)-3-2-()-3-2-(邻邻-甲氧基苯氧基甲氧基苯氧基)乙基胺乙基胺-2-2-丙醇丙醇性性 状状 本品为白色或类白色片本品为白色或类白色片药品资料药品资料非选择性阻滞受体 受体阻滞作用 抗自由基抗氧化损伤作用 抑制平滑肌细胞
3、增殖作用 钙离子拮抗作用 药理特点卡维地洛卡维地洛O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2OCH3ON抗氧化作用 受体阻滞作用OH受体阻滞作用药效关系药效关系卡维地洛卡维地洛*抗氧化作用、抗氧化作用、抗氧化作用、抗氧化作用、抑制平滑肌增殖作用抑制平滑肌增殖作用抑制平滑肌增殖作用抑制平滑肌增殖作用 1 1 2 2 1 1 附加附加附加附加受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用 受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用 受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用 ISA ISA 作用作用作用作用*卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛+-+-+美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛
4、尔+-比索洛尔比索洛尔比索洛尔比索洛尔+-布新洛尔布新洛尔布新洛尔布新洛尔+-+-+-常用受体阻滞剂药理作用比较常用受体阻滞剂药理作用比较药理作用药理作用1 1、受体阻滞作用受体阻滞作用 实验表明卡维地洛可竞争实验表明卡维地洛可竞争性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩力性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩力的加强的加强,作用持续作用持续15-1615-16小时小时,在缺氧和心肌梗塞动在缺氧和心肌梗塞动物模型中静注卡维地洛可减少梗塞面积物模型中静注卡维地洛可减少梗塞面积47%-89%47%-89%,提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压时,不
5、伴随反射性心率加快。时,不伴随反射性心率加快。卡维地洛卡维地洛药理作用药理作用 2 2、1 1受体阻滞作用受体阻滞作用 本品阻滞突后膜本品阻滞突后膜 1 1受体,受体,扩张血管,降低外周血管阻力。扩张血管,降低外周血管阻力。3 3、钙拮抗作用、钙拮抗作用 卡维地洛可抑制钙向细胞内卡维地洛可抑制钙向细胞内流,减慢房室传导,延长有效不应期,降低心肌流,减慢房室传导,延长有效不应期,降低心肌收缩力,减少心脏作功收缩力,减少心脏作功 卡维地洛卡维地洛药理作用药理作用4 4、抗自由基和抗氧化损伤作用、抗自由基和抗氧化损伤作用 卡维地洛可消除体内卡维地洛可消除体内产生过量氧自由基,抑制氧自由基诱发的脂质过
6、氧化,保护产生过量氧自由基,抑制氧自由基诱发的脂质过氧化,保护细胞免受损伤,对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。细胞免受损伤,对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。5 5、抑制平滑肌细胞增殖作用抑制平滑肌细胞增殖作用 卡维地洛(卡维地洛(0.1-0.1-1010 mol/Lmol/L)可抑制平滑肌细胞增殖因子(血管紧张素)可抑制平滑肌细胞增殖因子(血管紧张素IIII、凝、凝血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等)引起的血管平滑血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等)引起的血管平滑肌细胞增殖肌细胞增殖。卡维地洛卡维地洛药代动力学药代动力学1 1、本品口服后迅速吸收,血药浓度在、本品口服后迅速吸收,
7、血药浓度在1-21-2小时达峰值,剂小时达峰值,剂量和血药浓度呈线形关系。量和血药浓度呈线形关系。2 2、进入血液后、进入血液后95%95%和血浆蛋白结合。和血浆蛋白结合。3 3、血浆半衰期、血浆半衰期7-97-9小时小时4 4、主要在肝代谢,、主要在肝代谢,69%69%代谢产物经胆道从大便排除。低于代谢产物经胆道从大便排除。低于2%2%由肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。由肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。卡维地洛卡维地洛卡维地洛与高血压卡维地洛与高血压联和使用联和使用 、受体阻滞剂治疗高血压受体阻滞剂治疗高血压 外周血管阻力:降低外周血管阻力:降低心输出量:不变或增加心输出量:
8、不变或增加脂质脂质:无作用:无作用/阳性阳性胰岛素敏感性:无作用胰岛素敏感性:无作用/阳性阳性肾血流和肾小球滤过率:不变或升高肾血流和肾小球滤过率:不变或升高卡维地洛卡维地洛:治疗高血压治疗高血压 3636个安慰剂对照试验个安慰剂对照试验个安慰剂对照试验个安慰剂对照试验MetaMeta分析分析分析分析 10105 50 0-10-10-5-5-20-20-15-15治疗治疗治疗治疗2 24 4周后血压的平均改变周后血压的平均改变周后血压的平均改变周后血压的平均改变 (mmHg)(mmHg)收缩期收缩期收缩期收缩期舒张期舒张期舒张期舒张期25 25 mg qdmg qd50 50 mg qdmg
9、 qd25 25 mg bidmg bidStienen and Meyer-Sabellek(1992)Stienen and Meyer-Sabellek(1992)(n=3412)n=3412)0 010102020303040405050606070708080卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 vsvs阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 vsvs 卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 vsvs 硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 vsvsHCTZHCTZ降压反应率降压反应率:卡维地洛和其他药剂比
10、较卡维地洛和其他药剂比较*反应反应反应反应 =舒张压舒张压舒张压舒张压90 mmHg90 mmHg%反应反应反应反应*Moser(1998)Moser(1998)卡维地洛和美托洛尔对高血压患者局部卡维地洛和美托洛尔对高血压患者局部血液动力学的慢性作用比较血液动力学的慢性作用比较 16 13514 36014 42121 381p p0.0010.001p p0.0010.001卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛l(n=12)l(n=12)35 00035 00030 00030 00025 00025 00020 00020 00015 00015 00010 00010 0005 0005 0
11、000 0基值基值基值基值4 4 周周周周股动脉阻力股动脉阻力股动脉阻力股动脉阻力(dyn.s.cm(dyn.s.cm-5-5)()(均数均数均数均数 标准差标准差标准差标准差)Weber(1996)Weber(1996)美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔(n=12)(n=12)卡维地洛和美托洛尔对高血压患者卡维地洛和美托洛尔对高血压患者心输出量急性和慢性作用比较心输出量急性和慢性作用比较用药前用药前用药前用药前用药用药用药用药2 2 小时小时小时小时后用药用药用药用药2424小时后小时后小时后小时后用药用药用药用药 4 4周周周周,最后一次剂量最后一次剂量最后一次剂量最后一次剂量2 2 h h
12、后后后后心输出量心输出量心输出量心输出量 (升升升升/分钟分钟分钟分钟)*p p0.05 vs placebo;*0.05 vs placebo;*p p0.01;*0.01;*p p0.0050.005卡卡卡卡 维地洛维地洛维地洛维地洛(2550 mg/(2550 mg/天天天天)()(n=12)n=12)美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔(100200 mg/(100200 mg/天天天天)()(n=12)n=12)8 87 76 65 54 4*6.29 6.616.27 4.896.215.476.30 4.93Weber(1996)Weber(1996)抗肾上腺素能药物治疗高血压抗肾上
13、腺素能药物治疗高血压:在特殊人群的应用在特殊人群的应用缺血性心脏病缺血性心脏病糖尿病糖尿病高脂血症高脂血症肾功能衰竭肾功能衰竭肾上腺素阻滞和左心室重构肾上腺素阻滞和左心室重构:卡卡 维维地地洛的作用洛的作用 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛左室舒张末期左室舒张末期左室舒张末期左室舒张末期 大小改变大小改变大小改变大小改变 (cm)(cm)左室收缩末期左室收缩末期左室收缩末期左室收缩末期 大小改变大小改变大小改变大小改变 (cm)(cm)-0.25-0.25-0.15-0.15-0.05-0.050.050.050.150.150.250.250 06 6 月月月月12 12 月月月月-0.4-
14、0.4-0.2-0.20 00.20.20.40.40 06 6 月月月月12 12 月月月月p p=0.06=0.06p p=0.001=0.001安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛l l安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group(1997)Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group(1997)安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂7 7 天天天天3 3
15、月月月月7 7 天天天天3 3 月月月月110110120120130130140140150150707080809090100100EDV(ml)EDV(ml)ESV(ml)ESV(ml)Basu et al(1997)Basu et al(1997)*安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 (n=25)(n=25)卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛l(n=24)l(n=24)CHAPS:卡维地洛对射血分数卡维地洛对射血分数45%的患者心脏重构作用的患者心脏重构作用*p p0.02;0.02;*p p0.01;0.01;p0.03p0.03抗肾上腺素能药物治疗高血压抗肾上腺素能药物治疗高血压:在特殊人群的
16、应用在特殊人群的应用 缺血性心脏病缺血性心脏病糖尿病糖尿病高脂血症高脂血症肾功能衰竭肾功能衰竭胰岛素敏感性的相对变化胰岛素敏感性的相对变化:卡地维洛与美托洛尔作用比较卡地维洛与美托洛尔作用比较2525 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔 GIRGIR MCR MCR ISI ISI 相对变化相对变化相对变化相对变化(%)(%)GIR=GIR=葡萄糖摄入率葡萄糖摄入率葡萄糖摄入率葡萄糖摄入率;MCR=MCR=代谢清除率代谢清除率代谢清除率代谢清除率;ISI=ISI=胰岛素敏感指数胰岛素敏感指数胰岛素敏感指数胰岛素敏感指数*2020151510105 50 0-5-
17、5-10-10-15-15-20-20-25-25*p p0.05 vs 0.05 vs 基值基值基值基值Jacob(1996)Jacob(1996)糖尿病性高血压患者的糖尿病性高血压患者的 血糖和血红蛋白血糖和血红蛋白A1C:阿替洛尔与卡维地洛作用比较阿替洛尔与卡维地洛作用比较-0.4-0.4-0.3-0.3-0.2-0.2-0.1-0.10 00.10.10.20.20.30.30.40.4 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛(n=23)n=23)阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔(n=22)n=22)治疗治疗治疗治疗 24 24 周的患者周的患者周的患者周的患者*p p=0.01 vs BL
18、;=0.01 vs BL;p p0.005 vs BL;0.005 vs BL;p p0.001 vs BL;0.001 vs BL;p p0.001 0.001 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 与与与与 阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔 0.5 0.3 0.1 0.25*葡萄糖水平葡萄糖水平葡萄糖水平葡萄糖水平 血红蛋白血红蛋白血红蛋白血红蛋白A A1C1C ()(mmol/l)mmol/l)Giugliano(1997)Giugliano(1997)缺血性心脏病缺血性心脏病 糖尿病糖尿病高脂血症高脂血症肾功能衰竭肾功能衰竭抗肾上腺素能药物治疗高血压抗肾上腺素能药物治疗高血压:在特殊人群的
19、应用在特殊人群的应用卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响Hauf-Zachariou(1993)Hauf-Zachariou(1993)10108 86 64 42 20 0(mmol/l)mmol/l)基值基值基值基值6 6 个月个月个月个月0.931.037.46.35.04.02.92.5低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白-胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇l l 总胆固醇总胆固醇总胆固醇总胆固醇低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白-胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇l l 甘油三脂甘油三脂甘油三脂甘油三脂n=110n=110中位数中位数中位数中
20、位数 四分位数四分位数四分位数四分位数 卡维地洛卡维地洛:对高血压患者血脂的作用对高血压患者血脂的作用 1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.0-0.2-0.2-1.0-1.0-0.8-0.8-0.6-0.6-0.4-0.46 6个月后均值改变个月后均值改变个月后均值改变个月后均值改变 (mmol/l)(mmol/l)总胆固醇总胆固醇总胆固醇总胆固醇 高密度脂蛋白高密度脂蛋白高密度脂蛋白高密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白 甘油三脂甘油三脂甘油三脂甘油三脂 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 2550 mg qd(n=110)2550 mg
21、 qd(n=110)卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利 2550 mg qd(n=110)2550 mg qd(n=110)Hauf-Zachariou et al(1993)Hauf-Zachariou et al(1993)缺血性心脏病缺血性心脏病 糖尿病糖尿病 高脂血症高脂血症 肾功能衰竭肾功能衰竭抗肾上腺素能药物治疗高血压抗肾上腺素能药物治疗高血压:在特殊人群的应用在特殊人群的应用 卡维地洛可改善心衰患者的肾血流卡维地洛可改善心衰患者的肾血流 0 0100100200200300300400400500500600600700700800800900900 安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 美托
22、洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔l l 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 基值基值基值基值6 6 个月后个月后个月后个月后 肾血流肾血流肾血流肾血流 (毫升毫升毫升毫升/分钟分钟分钟分钟)(n=4)n=4)(n=4)n=4)(n=6)n=6)*p p=0.02 vs=0.02 vs 安慰剂和美托洛尔安慰剂和美托洛尔安慰剂和美托洛尔安慰剂和美托洛尔 (6(6个月个月个月个月 )p p=0.03 vs =0.03 vs 基值基值基值基值*Abraham et al(1998)Abraham et al(1998)卡维卡维地地洛或阿替洛尔对尿白蛋白水平的影响洛或阿替洛尔对尿白蛋白水平的影响 0 05 5
23、10101515202025253030 降低降低降低降低 升高升高升高升高 卡地维洛卡地维洛卡地维洛卡地维洛(n=65)n=65)阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔 (n=69)(n=69)患者患者患者患者(%)(%)持续时间持续时间持续时间持续时间:2:2 个月个月个月个月 两药对照,统计学上有显著意义,两药对照,统计学上有显著意义,两药对照,统计学上有显著意义,两药对照,统计学上有显著意义,(p p=0.017)=0.017)Marchi and Ciriello(1998)Marchi and Ciriello(1998)血压(mmhg)金络治疗轻、中度血压临床试验效果卡维地洛与拉贝洛尔
24、治疗卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压病轻中度高血压病399例的比较例的比较结果结果:(1)两组服药前后血压均明显下降,但组间无明显差异)两组服药前后血压均明显下降,但组间无明显差异(2)卡维地洛组有)卡维地洛组有47例(例(47%)在最初)在最初2周服周服20mg/天已达有天已达有效标准,效标准,4周后周后30例显效。其余例显效。其余53例加量到例加量到40mg/天,有天,有30例。例。4周后总有效率周后总有效率76%。拉贝洛尔最初拉贝洛尔最初2周,周,43例有效,其余例有效,其余57例加量到例加量到200mg/天,天,有有26例有效,例有效,4周后总有效率周后总有效率66%。两组间比两组间
25、比P 0.05 (3)卡维地洛卡维地洛n=299 总有效率总有效率86%(显效(显效64.6%有效有效21.48%),开放组),开放组199例中例中49例治疗例治疗4周有效者继续服周有效者继续服6月,最大月,最大疗效疗效3-4周周卡维地洛与拉贝洛尔治疗卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压病轻中度高血压病399例的比较例的比较卡维地洛降压作用显著、平稳,使用安全卡维地洛降压作用显著、平稳,使用安全有效地降低血压,减轻症状,控制病情进展,降低心、脑、有效地降低血压,减轻症状,控制病情进展,降低心、脑、肾并发症的发生肾并发症的发生降血压的同时,不减少脑肾血流量,不影响肾功能,肾功能降血压的同时,不减少
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