新药ⅡⅢ期临床试验的规范化设计讲义.pptx
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1、F定义:定义:临床研究是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药品临床研究是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药品的系统性研究,以证实或揭示药品的作用、药物不良反应及的系统性研究,以证实或揭示药品的作用、药物不良反应及/或其吸或其吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定药品的疗效及安全性。收、分布、代谢和排泄,目的是确定药品的疗效及安全性。F分期分期:药物研发是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程,早期小规药物研发是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程,早期小规模研究的信息,用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。临床模研究的信息,用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。临床药物研发常被分为药物研发常被分为
2、4 4个周期,即个周期,即、期临床试验,各期临期临床试验,各期临床试验的目的和设计是不相同的。床试验的目的和设计是不相同的。新药临床试验的基本概念新药临床试验的基本概念新药新药、期临床试验目的和特点期临床试验目的和特点(1)(1)F新药新药、期临床试验的主要期临床试验的主要目的目的期临床试验期临床试验 为探索试验药物是否安全有效,与对照组比较有多大治疗价值,为探索试验药物是否安全有效,与对照组比较有多大治疗价值,确定试验药物的确定试验药物的目标目标适应症。找出最佳的治疗方案,包括治疗剂量、适应症。找出最佳的治疗方案,包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等。给药途径与方法、每日给药次数等。
3、期临床试验期临床试验 为治疗作用的确证阶段,目的是进一步验证药物对目标适应症为治疗作用的确证阶段,目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。申请获得批准提供充分的依据。新药新药、期临床试验目的和特点期临床试验目的和特点(2)(2)F新药新药、期临床试验的特点期临床试验的特点期临床试验期临床试验 探探索索并并初初步步评评价价治治疗疗作作用用和和目目标标适适应应症症;以以剂剂量量递递增增设设计计评评价价药药物物剂剂量量-效效应应关关系系,确确定定药药物物对对目目标标
4、适适应应症症的的剂剂量量与与效效应应关关系及给药方案。研究对象是选择标准范围相对较窄的患者群。系及给药方案。研究对象是选择标准范围相对较窄的患者群。期临床试验期临床试验 在在期期临临床床试试验验基基础础上上验验证证疗疗效效的的试试验验,其其适适应应症症相相对对固固定定,治治疗疗方方案案相相对对确确定定;需需要要更更广广泛泛的的足足够够的的病病例例,对对于于预预计计长长期期服服用的药物,药物的长期暴露试验通常在用的药物,药物的长期暴露试验通常在期进行。期进行。F需做需做、期临床试验新药的类别期临床试验新药的类别u化学药品(注册分类1和2的新药u中药、天然药物(注册分类1-7的新中药和天然药物u生
5、物制品(注册分类1-12的新生物制品u其它注册分类的新药需要进行的随机对照临床试验参照期临床试验的要求实施新药新药、期临床试验的目的和特点期临床试验的目的和特点()实施新药实施新药、期临床试验的必备条件期临床试验的必备条件(1)获得获得SFDA审批的新药临床试验批准件审批的新药临床试验批准件符合规范的药检报告符合规范的药检报告内容齐备的研究者手册内容齐备的研究者手册具有资格的药物临床研究机构具有资格的药物临床研究机构合格的研究人员合格的研究人员规范化设计的新药临床试验方案规范化设计的新药临床试验方案制定可操作的制定可操作的SOP实施新药实施新药、期临床试验的必备条件期临床试验的必备条件(2)F
6、研究者对试验药物的研究背景的了解研究者对试验药物的研究背景的了解u试验药物的药效指标与临床适应症(临床适应症(药代特性u毒性指标与安全剂量u临床应用情况与文献资料(国内外有无该试验药物或同类药物的临床应用文献资料。F研究者对研究者对SFDASFDA批准件的审批结论的理解批准件的审批结论的理解u研究者应仔细阅读SFDASFDA新药临床试验批准件的审批结论u注意新药临床试验批准的日期实施新药实施新药、期临床试验的必备条件期临床试验的必备条件(3)实施新药实施新药、期临床试验的必备条件期临床试验的必备条件(4)F符合规范药检报告的要求符合规范药检报告的要求u必须遵循药品注册管理办法规定新新药临床试验
7、实施过程规范化的要素药临床试验实施过程规范化的要素(1)(1)新药临床试验实施过程为:新药临床试验实施过程为:p临床试验方案的设计临床试验方案的设计p组织和实施组织和实施p监查和稽查监查和稽查p记录、分析、总结和报告记录、分析、总结和报告新新药临床试验实施过程规范化的要素药临床试验实施过程规范化的要素(2)(2)u临床试验前的充分准备临床试验前的充分准备u重视临床试验启动会的召开重视临床试验启动会的召开u临床试验监查的重要性临床试验监查的重要性u临床试验中期会的意义临床试验中期会的意义u临床试验的归纳总结的要求临床试验的归纳总结的要求新新药临床试验方案规范化设计的要点药临床试验方案规范化设计的
8、要点(1).医学专业设计的技术规范(2).科学性和重现性的准则(3).统计处理的基本要求(4).伦理原则(5).试验的质量控制和管理新新药临床试验方案规范化设计的要点药临床试验方案规范化设计的要点(1)u医学专业设计的技术规范设计的技术规范(1)诊断标准、疗效评定标准的建立(2)制定入选、排除等标准的基本点(3)给药方案的确立(4)试验设计的影响因素a.诊断标准和疗效评定标准确立原则诊断标准和疗效评定标准确立原则诊断标准和疗效评定标准确立原则诊断标准和疗效评定标准确立原则b.临床症状、体征的量化临床症状、体征的量化临床症状、体征的量化临床症状、体征的量化c.制定疗效的制定疗效的制定疗效的制定疗
9、效的主要主要主要主要评定评定评定评定指指指指标标标标临床试验医学专业设计技术规范临床试验医学专业设计技术规范(1)诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准和疗效评定标准确立原则诊断标准和疗效评定标准确立原则n尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准n选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威性著作标准选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威性著作标准n注意标准的公认、先进、可行,并注明来源注意标准的公认、先进、可行,并注明来源临床试验医学专业设计技术规范临床试验医学专业设计技术规范(1)诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标
10、准、疗效评定标准的建立a临床症状临床症状、体征的量化体征的量化 1 1p新药临床试验往往需要对临床症状体征的轻重程度进行量化与分级,使得每位研究者对不同患者的病症的轻重程度和疗效评价的判定标准化和规范化。p尽量采用国际、国内普遍推行的量化与分级指标。如WHO发布的抗癌药物常见毒副反应分级标准等。临床试验医学专业设计技术规范临床试验医学专业设计技术规范(1)诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立b临床症状、体征的量化临床症状、体征的量化 2 2p应选择是对疾病诊断或疗效评定有意义的指标来进行量化与分级p 主观指标量化记分p 量化指标采集的规范化临床试验医学专业设计技术规范临床试
11、验医学专业设计技术规范(1)诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立b制定疗效的制定疗效的主要主要评定评定指指标标 n主要效应指标反应试验药物的作用靶点和治疗特点,疗效评定应着重主要效应指标的变化n需针对试验主要目标制定,且需定义清楚 n评估测量方法需适当,不可造成评估偏差n使用替代性指标(surrogate endpoint)的适当性 n使用问卷量表(questionnaire),需经过确效认定(validation)临床试验医学专业设计技术规范临床试验医学专业设计技术规范(1)诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立c 临床试验医学专业设计技术规范临床试验医
12、学专业设计技术规范(2)制定入选制定入选/排除等标准的基本点排除等标准的基本点n入选标准n临床公认的疾病适应症的诊断标准临床公认的疾病适应症的诊断标准n在病型、病情以及年龄、性别等方面具备在病型、病情以及年龄、性别等方面具备适应症适应症的特征的特征n特殊诊断标准特殊诊断标准特殊疾病应予以说明要求特殊疾病应予以说明要求n病程和病情轻重程度的选择病程和病情轻重程度的选择n排除标准n具有特异性及合理性具有特异性及合理性n疾病:患有试验药物适应征以外的疾病疾病:患有试验药物适应征以外的疾病n对试验药物易产生毒性反应的人群对试验药物易产生毒性反应的人群n剔除标准剔除标准n剔除病人的预定理由剔除病人的预定
13、理由给药方案给药方案n剂量与疗程的选择n合并用药的规定临床试验医学专业设计技术规范临床试验医学专业设计技术规范(3)给药方案的确立给药方案的确立n n诊断标准、疗效评定标准的选择偏倚诊断标准、疗效评定标准的选择偏倚诊断标准、疗效评定标准的选择偏倚诊断标准、疗效评定标准的选择偏倚(selection biasselection biasselection biasselection bias)n n疗效的疗效的疗效的疗效的主要主要主要主要评定评定评定评定指指指指标标标标测量偏倚测量偏倚(measurement biasmeasurement bias)临床试验医学专业设计技术规范临床试验医学专业
14、设计技术规范(4)试验设计的影响因素试验设计的影响因素新新药临床试验方案规范化设计的要点药临床试验方案规范化设计的要点(2)u临床试验方案设计的科学性和可靠性准则 GCP对药物临床试验在组织形式、研究模式、试验目的、方法和评价尺度等作出了明确的规定,在科学性、规范性以及试验结论的可靠性等方面也提出了更高的要求。临床试验研究的对照、随机、盲法是避免试验偏倚的重要设计技巧,是新药临床试验科学性的重要保证。临床试验方案设计的科学性和可靠性准则 (1)实行随机分组实行随机分组 (2)合理设置对照合理设置对照 (3)重视盲法设计重视盲法设计 (4)探索性临床试验探索性临床试验临床试验方案设计的科学性和可
15、靠性准则临床试验方案设计的科学性和可靠性准则(1)实行随机分组实行随机分组aRandomization(随机分组)随机分组)Tends to produce treatment groups in which the distributions of prognostic factors are similar 随机化过程是临床试验的重要一环,其目的是为了随机化过程是临床试验的重要一环,其目的是为了保证试验组和对照组的均衡性。保证试验组和对照组的均衡性。临床试验方案设计的科学性和可靠性准则临床试验方案设计的科学性和可靠性准则(1)实行随机分组实行随机分组b随机分组方法随机分组方法单纯随机(掷币
16、法、随机数字表法)区组随机(区组随机表)分层分段均衡随机临床试验方案设计的科学性和可靠性准则临床试验方案设计的科学性和可靠性准则(1)实行随机分组实行随机分组c随机分组应考虑的因素随机分组应考虑的因素 p为了使随机化过程具有科学性和可监督性,随机化过程一般由专用软件程序来完成。p若试验包括不同的時段如筛选期、导入期、及治疗期等,随机分派時间点是否适当將为重要的考量 p多中心临床试验,随机码的产生宜由中央执行单位统一产生临床试验方案设计的科学性和可靠性准则临床试验方案设计的科学性和可靠性准则(2)合理设置对照合理设置对照a对照的目的与意义对照的目的与意义 目的:目的:比较新药与对照治疗结果的差别
17、有无统计学意义。意意义义:判断受试者治疗前后的变化是试验药物,而不是其它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。临床试验方案设计的科学性和可靠性准则临床试验方案设计的科学性和可靠性准则(2)合理设置对照合理设置对照b对照组的类型对照组的类型n安慰剂对照安慰剂对照n空白对照空白对照n剂量对照剂量对照n阳性药物对照阳性药物对照n可以是一个对照组也可以是多个对照组可以是一个对照组也可以是多个对照组。临床试验方案设计的科学性和可靠性准则临床试验方案设计的科学性和可靠性准则(2)合理设置对照合理设置对照c不同对照的选择不同对照的选择n安慰剂对照安慰剂对照n空白对照
18、空白对照n剂量对照剂量对照n阳性药物对照阳性药物对照临床试验方案设计的科学性和可靠性准则临床试验方案设计的科学性和可靠性准则(2)合理设置对照合理设置对照d对照方式对照方式n平行对照(平行对照(parallel design)每位受试者只接受一种处理,试验周期短,但所需病例较多,可每位受试者只接受一种处理,试验周期短,但所需病例较多,可同时进行多种药物。同时进行多种药物。n交叉对照(交叉对照(crossover design)每位受试者必须在两个或多个试验阶段接受两种或多种处理,试每位受试者必须在两个或多个试验阶段接受两种或多种处理,试验周期长,但可减少病例数,必须注意洗脱期遗留的延滞效应。验
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