结节病讲稿20056.pptx

结节病（Sarcoidosis）北京呼吸疾病研究所代华平一、背景结节病年鉴结节病年鉴18771877：HutchinsonHutchinson（英国）首例结节病。（英国）首例结节病。18991899：Boeck(Boeck(挪威挪威),),“皮肤多发性良性肉瘤皮肤多发性良性肉瘤-multiple-multiple benign sarcoid of skinbenign sarcoid of skin”,Sarcoidosis,Sarcoidosis 来自于来自于sarcoidsarcoid。19171917：SchaumannSchaumann（瑞典），注意到了结节病的多系统损害（瑞典），注意到了结节病的多系统损害1941(Kveim)1941(Kveim)，1961(Siltzbach)1961(Siltzbach)：Kveim-SiltzbachKveim-Siltzbach试验试验19461946：L Lfgren,Lfgren,Lfgrenfgrens s综合征综合征1951-19521951-1952（Sones,SiltzbachSones,Siltzbach）：初次用激素治疗结节病）：初次用激素治疗结节病1958:Wurm 1958:Wurm 等：结节病的影象学分期等：结节病的影象学分期7070年代中期年代中期：BAL/TBLB,ACEBAL/TBLB,ACE,免疫免疫,CT/HRCTCT/HRCT,流行病学流行病学 国际会议与组织：国际会议与组织：19581958：1 1stst结节病国际会议（伦敦），每结节病国际会议（伦敦），每3 3年一次年一次19631963：结节病国际委员会建成：结节病国际委员会建成19841984：Gianfranco RizzatoGianfranco Rizzato始在米兰主办结节病杂志始在米兰主办结节病杂志19871987：WASOGWASOG（米兰），两年一次。（米兰），两年一次。结节病是不明原因的多系统的肉芽肿性疾病，最常累结节病是不明原因的多系统的肉芽肿性疾病，最常累及的器官是肺和机体的淋巴系统。及的器官是肺和机体的淋巴系统。结节病是不明原因的多系统的肉芽肿性疾结节病是不明原因的多系统的肉芽肿性疾病，常发生于中青年人，主要表现两肺门淋巴病，常发生于中青年人，主要表现两肺门淋巴结肿大、肺部渗出、眼部和皮肤病变，肝、脾、结肿大、肺部渗出、眼部和皮肤病变，肝、脾、淋巴结、唾液腺、心脏、神经系统、肌肉、骨淋巴结、唾液腺、心脏、神经系统、肌肉、骨骼、和其他器官也可以累及。最常累及的脏器骼、和其他器官也可以累及。最常累及的脏器是肺和机体的淋巴系统。是肺和机体的淋巴系统。1999:ATS/ERS/WASOGAJRCCM 1999;160:736二流行病学二流行病学发病年龄：发病年龄：40 50 50岁。岁。性别：女性发病稍高于男性。性别：女性发病稍高于男性。结节病发病的地区和种族差异结节病发病的地区和种族差异 寒冷寒冷 热带，黑人热带，黑人 白人，欧洲白人，欧洲 北美北美 南美南美 亚非洲亚非洲 结节病家族聚集性结节病家族聚集性 ACCESS study(AJRCCM 2001;164-1885)ACCESS study(AJRCCM 2001;164-1885)736736例结节病病例例结节病病例Black 44%,White 53%(Black 44%,White 53%(以前以前B/W 4:1)B/W 4:1)Female 64%,male 36%Female 64%,male 36%40yr 46%,M:FM高钙血症高钙血症:MF:MF，moremore40yr 40yr African-AmAfrican-Am：皮肤、肝、眼、淋巴结、骨髓：皮肤、肝、眼、淋巴结、骨髓脏器累及与脏器累及与种族种族、性别和年龄有关、性别和年龄有关ACCESS study(AJRCCM 2001;164-1885)地区地区 发病率发病率x 10 x 10-5 -5 家族受累比例家族受累比例瑞典瑞典 6464丹麦丹麦 5353挪威挪威 2727德国德国 4343爱尔兰爱尔兰 40 2.440 2.4（兄弟姐妹）（兄弟姐妹）英国英国 2020北美白人北美白人 3 53 5美籍黑人美籍黑人 47 1947 19亚洲人（日本）亚洲人（日本）1.6-25.61.6-25.6（60-8060-80年代），目前患病人数年代），目前患病人数 1.3 1.3 万万韩国韩国 0.130.13中国中国 文献报告文献报告33243324例次例次结节病临床表现和严重性的种族差异结节病临床表现和严重性的种族差异种族或地区种族或地区表现形式表现形式 严重程度严重程度黑人黑人 多较重多较重白人白人 多无症状多无症状美国黑人美国黑人 慢性眼色素层炎多见慢性眼色素层炎多见波多黎各人波多黎各人 冻疮样狼疮多见冻疮样狼疮多见欧洲人欧洲人 结节性红斑多见结节性红斑多见黑人和日本人黑人和日本人 结节性红斑少见结节性红斑少见日本人日本人 心脏和眼部受累常见心脏和眼部受累常见死亡率：死亡率：1-5%1-5%死因：死因：日本：心肌受累，日本：心肌受累，其它地区其它地区：呼吸衰竭：呼吸衰竭结节病的家庭聚集性 发病率：人群发病率：人群 0.04%0.04%，兄弟姐妹，兄弟姐妹0.3-1.5%0.3-1.5%ACCESS study(AJRCCM 2001;164-2085)ACCESS study(AJRCCM 2001;164-2085)706706例结节病病例对照研究例结节病病例对照研究结节病患者直系亲属发病的危险性增加结节病患者直系亲属发病的危险性增加5 5倍，兄倍，兄弟姐妹弟姐妹OROR：5.85.8，父母，父母OR 3.8OR 3.8 三病因与发病机理三病因与发病机理遗传易感性(sarcoidosis genotype or sarcoid constitution)特殊环境暴露结节病免疫反应（一）遗传因素保护性?HLA-typesDR1DR4易感性?HLA-typesDR3DR17DR18DR8,DR9Ina et al,Chest 1989;Martinetti et al,AJRCCM 1995;Berlin et al,AJRCCM 1997（一）遗传因素预后好 HLA-typesB8DR3DR17慢性病 HLA-typesB13BW15DR14DR15DR16 （一）遗传因素结节病的家庭聚集性：6号染色体 MHC region 与HLA的遗传多态性相关ACE gene的多态性：结论不一致与TAP2 gene、CCR5 gene polymorphism有关与TNFa,TGFb,or IL-10 genotypes 无关（二）环境因素1 1.感染感染病毒（疱疹病毒、病毒（疱疹病毒、EBEB病毒、柯萨奇病毒、柯萨奇B B病毒、病毒、CMVCMV）伯氏疏螺旋体伯氏疏螺旋体 (Borrelia burgdorferi,BB)(Borrelia burgdorferi,BB)痤疮丙酸杆菌，痤疮棒状杆菌痤疮丙酸杆菌，痤疮棒状杆菌结核和其他分枝杆菌结核和其他分枝杆菌组织胞浆菌组织胞浆菌肺炎衣原体肺炎衣原体（二）环境因素2.2.理化因素理化因素无机物：铝、铅、滑石粉无机物：铝、铅、滑石粉有机物：松鼠花粉、黏土有机物：松鼠花粉、黏土铍引起铍病铍引起铍病职业病职业病（三）免疫学机制（三）免疫学机制Th1Th1免疫反应与肉芽肿形成免疫反应与肉芽肿形成结节病抗原结节病抗原抗原递呈细胞（抗原递呈细胞（吞噬处理抗原）吞噬处理抗原）递递呈给呈给CD4CD4+T T细胞（细胞（TCRTCR识别识别HLA-IIHLA-II类分子抗原肽）类分子抗原肽）病变部位病变部位CD4CD4+聚集，激活，增殖聚集，激活，增殖,Th0Th1,Th0Th1释放释放IL-IL-2,IL-12,INF-,TNF-2,IL-12,INF-,TNF-，促进肉芽肿形成。，促进肉芽肿形成。单核巨噬细胞聚集，激活，释放细胞因子（单核巨噬细胞聚集，激活，释放细胞因子（IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8、IL-15IL-15、IL-16 IL-16、IL-18IL-18、TNF-TNF-、IFN-IFN-、GM-GSFGM-GSF）和生化因子（）和生化因子（RANTESRANTES、MIP-1MIP-1），），加速肉芽肿形成和肺损伤。加速肉芽肿形成和肺损伤。肉芽肿性炎症肉芽肿性炎症纤维化纤维化持续的持续的Th1Th1反应可能导致纤维化，伴有反应可能导致纤维化，伴有Th1Th2 Th1Th2(IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL-13)(IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL-13)TGF-TGF-及相关因子、及相关因子、PDGFPDGF、加速肉芽肿形成和肺、加速肉芽肿形成和肺损伤。损伤。TGF-TGF-及相关因子、及相关因子、PDGFPDGF、IGF-1IGF-1加速纤维化。加速纤维化。（三）免疫学机制（三）免疫学机制四临床表现四临床表现（一）非特异性表现（一）非特异性表现通常低热通常低热,但也可出现但也可出现39390 0C-40C-400 0C C体重减轻体重减轻,通常就诊前通常就诊前10-12w10-12w体重减轻体重减轻2-6kg2-6kg无力无力(高达高达70%)70%)偶有夜汗偶有夜汗见于占见于占1/31/3病人病人（二）肺部累及表现（二）肺部累及表现 肺部涉及肺部涉及 90%90%病人病人也可累及咽喉、气管、支气管也可累及咽喉、气管、支气管1.1.症状与体征症状与体征呼吸困难、咳嗽、胸痛：呼吸困难、咳嗽、胸痛：30-50%30-50%咯血：罕见咯血：罕见杵状指：罕见，杵状指：罕见，爆裂音：爆裂音：20%20%气道高反应性：气道高反应性：20%20%胸水、胸膜增厚和钙化胸水、胸膜增厚和钙化,乳糜胸，气胸：罕见乳糜胸，气胸：罕见M.Drent et al.ERJ 19992.2.胸部影像学表现与分期胸部影像学表现与分期分期分期 表现表现 0 0胸片正常胸片正常双侧肺门淋巴结肿大（双侧肺门淋巴结肿大（BHL BHL）BHLBHL和肺部渗出和肺部渗出肺部渗出（无肺部渗出（无BHLBHL）肺纤维化肺纤维化,蜂窝肺，肺大泡蜂窝肺，肺大泡 囊腔形成肺气肿囊腔形成肺气肿Sar-I/IIGXH-Sar II结节病III3.3.胸部胸部CTCT典型表现典型表现胸部胸部CTCT典型表现典型表现沿支气管血管、胸膜下广泛分布的小结节沿支气管血管、胸膜下广泛分布的小结节小叶间隔增厚小叶间隔增厚,结构变形结构变形 球状团块球状团块少见的表现少见的表现 蜂窝样变蜂窝样变,囊肿和支气管扩张囊肿和支气管扩张,肺泡实变肺泡实变结节病结节性DYM03-8-26结节病肺泡性结节病肺实变4.4.肺功能试验肺功能试验DLCO,VC,DLCO,VC,限制性限制性+阻塞性通气功能障碍阻塞性通气功能障碍肺功能试验异常肺功能试验异常 20%20%，40-70%40-70%5.纤支镜检查,BAL和活检BALF特征及临床意义活动性 非活动性 Lym增加，30-60%Lym增加 3.5 CD4/CD8正常/增加 CD4/CD8敏感性%特异性%2.079.873.13.553.593.25.03897.710.011.5100BALF特征及临床意义CD4/CD85+阳性活检：证实结节病诊CD4/CD83.6-5，阴性活检：结节病临床诊断CD4/CD8正常，阴性活检：纵隔镜或开胸肺活检CD4/CD8值变化大（sensitivity低)50%仍需要行BiopsyCD4/CD8 3.5，特异性高（同 TBB)50%可以避免 Biopsy检查支气管黏膜活检或TBLB GXHPerformance of diagnostic procedures for sarcoidosis in Germany 1997-1999(n=517)BAL 85%Transbronchial Biopsy 77%Mediastinoscopy 5%Thoracoscopy 1%Thoracotomy 2%Lung CT 43%German Fibrosis Registry of WATL，H.Schweisfurth et al.HRCT示结节或网结节影 BAL findings DiagnosisBAL findings Diagnosislym.增多 Sarcoidosis CD4/CD8 正常 or增加macrophages表型正常lym增多 Silicosis CD4/CD8正常 or降低 macrophages吞噬颗粒恶性细胞?lym增多 Lymphangitis carcinomatosis （三）肺外受累表现1.1.淋巴系统淋巴系统外周淋巴结可触及者：外周淋巴结可触及者：30-40%30-40%，常累及颈部、腋下、肱骨内上髁和腹股沟，颈常累及颈部、腋下、肱骨内上髁和腹股沟，颈后较颈前三角淋巴结容易受累后较颈前三角淋巴结容易受累可活动，不粘连，无压痛，不形成溃疡或瘘道可活动，不粘连，无压痛，不形成溃疡或瘘道脾大不明显脾大不明显（三）肺外受累表现2.2.皮肤累及：皮肤累及：25%25%患者患者结节红斑（结节红斑（erythema nodosum)erythema nodosum)：提示急性结节病，病变：提示急性结节病，病变常见于下肢伸侧，表现高出于皮面的红色肿块或结节，常见于下肢伸侧，表现高出于皮面的红色肿块或结节，触痛，呈非肉芽肿病变；触痛，呈非肉芽肿病变；6-86-8周内自然消失，常伴关节红周内自然消失，常伴关节红肿痛。罕见反复。肿痛。罕见反复。冻疮样狼疮冻疮样狼疮(lupus pernio)(lupus pernio)：鼻、面颊、唇、耳变色和：鼻、面颊、唇、耳变色和硬斑。提示慢性结节病，常伴骨囊肿形成，肺纤维化。硬斑。提示慢性结节病，常伴骨囊肿形成，肺纤维化。慢性结节病其它皮肤病变慢性结节病其它皮肤病变：斑丘疹、脱发、皮下结节、：斑丘疹、脱发、皮下结节、瘢痕肉芽肿变、色素脱失或色素过度沉着。瘢痕肉芽肿变、色素脱失或色素过度沉着。（三）肺外受累表现3.3.心脏涉及心脏涉及临床估计：临床估计：5%5%、尸检估计：、尸检估计：30%30%心律失常、传导阻止、心脏骤死、心脏衰竭心律失常、传导阻止、心脏骤死、心脏衰竭即使心内膜心肌活检未见肉芽肿，结节病患者即使心内膜心肌活检未见肉芽肿，结节病患者ECG(24h Holter)ECG(24h Holter)异常、鉈异常、鉈201201心肌显象异常，心肌显象异常，应考虑肉芽肿。应考虑肉芽肿。（三）肺外受累表现4.4.肝脏涉及肝脏涉及肝活检肉芽肿：肝活检肉芽肿：50-80%50-80%肝大：肝大：20%20%，AKPAKP、GPTGPT增高：增高：30%30%门脉高压、肝衰竭：罕见门脉高压、肝衰竭：罕见轻度肝功能异常无症状患者无需治疗轻度肝功能异常无症状患者无需治疗（三）肺外受累表现5.5.眼部病变：眼部病变：11-83%11-83%病人病人以葡萄膜炎最常见，荧光血管造影以葡萄膜炎最常见，荧光血管造影急性前葡萄膜炎可自然缓解或糖皮质激素局部治急性前葡萄膜炎可自然缓解或糖皮质激素局部治疗缓解疗缓解慢性葡萄膜炎致青光眼、白内障、视力消失慢性葡萄膜炎致青光眼、白内障、视力消失其他病变：结膜滤泡、泪腺增大、角结膜干燥、其他病变：结膜滤泡、泪腺增大、角结膜干燥、泪囊炎、视网膜血管炎泪囊炎、视网膜血管炎（三）肺外受累表现6.6.神经系统结节病：临床估计：神经系统结节病：临床估计：10%10%脑基底部脑基底部颅神经常见，尤其面神经麻痹、下丘脑和垂体病颅神经常见，尤其面神经麻痹、下丘脑和垂体病变，通常发生早，对治疗反应好变，通常发生早，对治疗反应好占位性病变、外周神经病变、神经肌肉累及，发占位性病变、外周神经病变、神经肌肉累及，发生晚，呈慢性过程生晚，呈慢性过程CTCT、MRIMRI，非特异性，非特异性脑脊液（脑脊液（CSFCSF）分析，（）分析，（Lym,CD4/CD8Lym,CD4/CD8，蛋，蛋白白），并可用来排除结核、真菌），并可用来排除结核、真菌（三）肺外受累表现7.7.肌肉骨骼系统肌肉骨骼系统关节痛：关节痛：25-40%25-40%，变形性关节炎：罕见变形性关节炎：罕见常涉及关节：膝，踝，肘，腰及手和脚小关节常涉及关节：膝，踝，肘，腰及手和脚小关节急性急性/短暂或慢性短暂或慢性/持续持续肌肉累及并引起症状：罕见肌肉累及并引起症状：罕见慢性肌病常见于女性，近端肌肉无力常见，但需慢性肌病常见于女性，近端肌肉无力常见，但需排除由激素引起者排除由激素引起者滑膜或肌肉活检可以显示肉芽肿病变滑膜或肌肉活检可以显示肉芽肿病变骨囊性变仅发生在有慢性皮肤病变的情况下骨囊性变仅发生在有慢性皮肤病变的情况下（三）肺外受累表现8.8.血液学血液学 贫血：贫血：4-20%4-20%，溶血性贫血：罕见，溶血性贫血：罕见，白细胞减低：占白细胞减低：占40%40%，但严重减低罕见，但严重减低罕见白细胞减低反映累及骨髓（罕见），通常是白细胞减低反映累及骨髓（罕见），通常是T T细胞细胞重新分布到病变部位重新分布到病变部位类白细胞反应、嗜酸细胞增多、血小板减少罕见类白细胞反应、嗜酸细胞增多、血小板减少罕见（三）肺外受累表现9.9.内分泌内分泌血钙血钙 2-10%2-10%，尿钙尿钙30%30%与激活的巨噬细胞和肉芽肿异常产生与激活的巨噬细胞和肉芽肿异常产生1,25-1,25-(OH)2-D3(OH)2-D3有关有关隐性或持续存在的高钙血症或尿症导致肾钙化、隐性或持续存在的高钙血症或尿症导致肾钙化、结石和肾脏衰竭结石和肾脏衰竭10.10.胃肠道涉及：胃肠道涉及：1%1%，常见胃累及，常见胃累及（三）肺外受累表现11.11.肾脏累及肾脏累及直接累及导致肉芽肿间质性肾炎，罕见，肾衰直接累及导致肉芽肿间质性肾炎，罕见，肾衰竭与高钙血症和肾钙质沉着相关竭与高钙血症和肾钙质沉着相关12.12.生殖系统生殖系统子宫，但无症状的肉芽肿可见于女性生殖器的子宫，但无症状的肉芽肿可见于女性生殖器的任何部位任何部位男性生殖系累及罕见男性生殖系累及罕见（三）肺外受累表现13.13.腮腺腮腺发热、腮腺肿大、面神经麻痹、眼前葡萄膜炎联发热、腮腺肿大、面神经麻痹、眼前葡萄膜炎联合出现称为合出现称为HeerfordHeerford综合征。综合征。6%3.5BAL:CD4/CD83.54.4.无组织学检查诊断的可靠性无组织学检查诊断的可靠性（临床（临床+X+X线）线）结节病结节病I I期：期：98%98%结节病结节病IIII期：期：89%89%结节病结节病IIIIII期：期：52%52%结节病结节病0 0期：期：13%13%5.5.鉴别诊断鉴别诊断结核结核外源性过敏性肺泡炎外源性过敏性肺泡炎其他肺间质病其他肺间质病癌性淋巴管炎癌性淋巴管炎恶性淋巴瘤，支气管肺癌恶性淋巴瘤，支气管肺癌6.6.可疑结节病患者可疑结节病患者组织组织/细胞学证实细胞学证实脏器涉及与功能损害程度判断脏器涉及与功能损害程度判断疾病活性估计疾病活性估计决定治疗与否决定治疗与否7.7.活动性判断标志活动性判断标志进行性呼吸系统症状，胸部CT提示病变进展，肺功能恶化，BAL:CD4/CD83.5；发热，多关节病，脾大，淋巴结病；结节性红斑，冻疮样狼疮，疤痕肉芽肿变；眼葡萄膜炎，眼荧光血管造影；心肌病，ECG/UCG异常；唾液腺、泪腺增大；面瘫或其他神经系统症状、体征，头颅MRI或CT；血清ACE增高；Ga67摄取阳性；高血钙，肝功能恶化，骨囊肿六、治疗六、治疗1.1.治疗提示治疗提示症状，严重或进行性功能损害症状，严重或进行性功能损害胸片示进行性渗出改变胸片示进行性渗出改变肺外表现需要治疗：肺外表现需要治疗：心脏（心律失常、心脏衰竭），眼，神经，高钙心脏（心律失常、心脏衰竭），眼，神经，高钙血症、高钙尿，皮肤变形变血症、高钙尿，皮肤变形变结节病的阶梯治疗结节病的阶梯治疗 局部激素和非特异抗炎制剂全身激素Aza,MTXor anti-malarial agents细胞毒药联合及其他*Cyclosporine,thalidomide,radiation,anti-TNF agents六、治疗六、治疗1.1.糖皮质激素糖皮质激素开始剂量：强的松开始剂量：强的松20-40mg/day,1-3Mon20-40mg/day,1-3Mon根据反应，缓慢减量至根据反应，缓慢减量至5-10mg/day5-10mg/day，维持，维持6-126-12月月停药后复发停药后复发16-74%16-74%糖皮质激素局部治疗糖皮质激素局部治疗虹膜炎虹膜炎/葡萄膜炎葡萄膜炎鼻息肉鼻息肉支气管渗出支气管渗出六、治疗六、治疗2.2.其他制剂：慢性病例其他制剂：慢性病例硫唑嘌呤硫唑嘌呤100-150mg/day,100-150mg/day,致癌致癌MTX 10-20mg/wMTX 10-20mg/w，无致癌性，致畸形，无致癌性，致畸形:硫唑嘌呤硫唑嘌呤氯喹氯喹400mg/day,6mon;400mg/day,6mon;长期应用：视网膜病，长期应用：视网膜病，视力丧失视力丧失;羟氯喹无视网膜损害羟氯喹无视网膜损害PentoxyphyllinePentoxyphylline顽固病例顽固病例CTX,CTX,苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥,其毒性大于硫唑嘌呤和其毒性大于硫唑嘌呤和MTXMTX六、治疗六、治疗3.3.并发症治疗并发症治疗曲霉菌支气管扩张：手术切除、支气管动脉栓塞曲霉菌支气管扩张：手术切除、支气管动脉栓塞骨疏松症：维生素骨疏松症：维生素D D、钙、降钙素、钙、降钙素4.4.康复治疗、氧疗康复治疗、氧疗5.5.肺移植肺移植七、预后七、预后自然病程，临床表现，预后：变化自然病程，临床表现，预后：变化自然缓解自然缓解：60-70%60-70%慢性进行性过程：慢性进行性过程：10-30%10-30%严重肺外累及：严重肺外累及：4-7%4-7%永久性后遗症（肺永久性后遗症（肺/肺外）肺外）:10-20%:10-20%死亡率：死亡率：1-5%1-5%（呼吸、中枢、心脏）（呼吸、中枢、心脏）预预后后不不良良因因素素：种种族族（黒黒人人）、4040岁岁以以上上、进进行行性性肺肺结结节节病病、心心肌肌系系统统、狼狼疮疮、慢慢性性葡葡萄萄膜膜炎炎、慢慢性性高高钙钙血血症症、肾肾钙钙质质沉沉着着、鼻鼻粘粘膜膜病病变变、骨骨囊囊性变、神经组织结节病性变、神经组织结节病八、跟踪观察八、跟踪观察结节病结节病I I期：每期：每6 6月，其它期：每月，其它期：每3-63-6月月所有病人治疗停止后须监测至少所有病人治疗停止后须监测至少3 3年年如果如果X X线正常化线正常化3 3年、无须继续跟踪年、无须继续跟踪持持续续I I期期无无症症状状的的病病人人，每每年年，持持续续其其他他期期的的病病人，每年人，每年对激素治疗缓解的病人要加强跟踪观察对激素治疗缓解的病人要加强跟踪观察严重的肺外病变需要长期随访严重的肺外病变需要长期随访