时辰药理学与临床合理用药.pptx
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1、蚌埠市第一人民医院蚌埠市第一人民医院蚌埠市第一人民医院蚌埠市第一人民医院 主讲人:葛少波主讲人:葛少波主讲人:葛少波主讲人:葛少波时辰药理学与临床合理用药时辰药理学与临床合理用药8/28/2024 6:25 AM22024/8/28 周三基本内容基本内容一、概一、概 述述二、时辰药理学对药动学的影响二、时辰药理学对药动学的影响三、时辰药理学对药效学的影响三、时辰药理学对药效学的影响四、时辰药理学的临床合理应用四、时辰药理学的临床合理应用32024/8/28 周三一、一、概述概述时辰药理学(时辰药理学(CPh,时间药理学):时间药理学):是研究药物与生物的内是研究药物与生物的内源性周期节律变化关
2、系的科学。源性周期节律变化关系的科学。生物节律(生物节律(biological rhythm):):机体的功能状态随时间推机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化,包括移所呈现的规律性变化,包括超昼夜节律、超昼夜节律、昼夜节律、昼夜节律、周周节律、年节律等形式节律、年节律等形式。42024/8/28 周三有形制剂有形制剂(如片剂、颗粒剂等如片剂、颗粒剂等)崩解,溶解成溶液的过程崩解,溶解成溶液的过程药剂学相药剂学相成为溶液状态的药物吸收人血,分布到作用部位的过程成为溶液状态的药物吸收人血,分布到作用部位的过程药动学相药动学相到达作用部位的药物与受体结合,出现药理作用的过程到达作用部位的药物与
3、受体结合,出现药理作用的过程药效学相药效学相药理作用出现后,与其他各因素相互影响,产生临床效果药理作用出现后,与其他各因素相互影响,产生临床效果的过程的过程药物治疗学相药物治疗学相口服药物口服药物药物临床效果:药物临床效果:52024/8/28 周三药物药物CPh疾病发生、发展及转归疾病发生、发展及转归人体生理机能人体生理机能药动学药动学药动学药动学药效学药效学药效学药效学不良反应不良反应不良反应不良反应生物节律生物节律 人体的生物节律对人的一生都起着调节影响作用,表现出独特、严谨人体的生物节律对人的一生都起着调节影响作用,表现出独特、严谨和有规律的运转变化。和有规律的运转变化。对人的对人的生
4、理功能、疾病的发生与转归、药物的治疗生理功能、疾病的发生与转归、药物的治疗效应效应都有十分密切的关系。现代生物学和药理学研究表明,人体的激素分都有十分密切的关系。现代生物学和药理学研究表明,人体的激素分泌、酶的活性都呈节律性变化,机体对药物的生物利用度、血浓度、代谢泌、酶的活性都呈节律性变化,机体对药物的生物利用度、血浓度、代谢和排泄等也具有昼夜节律性的变化。和排泄等也具有昼夜节律性的变化。62024/8/28 周三1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素,使药物治疗适应机体节律(素,使药物治疗适应机体节律(发挥最佳
5、疗效、避免或减少不良反发挥最佳疗效、避免或减少不良反应、诱导紊乱的人体节律恢复正常应、诱导紊乱的人体节律恢复正常)时辰药理学对临床医药的指导意义:时辰药理学对临床医药的指导意义:2.2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据3 3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制提供依据为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制提供依据为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制提供依据为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制提供依据其主要研究内容其主要研究内容:时辰药动学时辰药动学(chron
6、opharmacokinetics)机体的机体的生物节律生物节律对对药物体内过程药物体内过程的影响的影响时辰药效学时辰药效学(chronopharmacodynamics)机体的生物节律对机体的生物节律对药物作用药物作用的影响的影响药物理化性质、生物膜面积与结构药物理化性质、生物膜面积与结构胃酸分泌、胃液胃酸分泌、胃液pH值值胃肠道血流量胃肠道血流量胃肠蠕动、胃排空胃肠蠕动、胃排空节律性节律性2.1机体节律性对药物吸收的影响机体节律性对药物吸收的影响二、时辰药动学二、时辰药动学口服给药途径口服给药途径口服给药途径口服给药途径影响药物吸收因素影响药物吸收因素细胞膜两侧浓度差细胞膜两侧浓度差药物脂
7、溶性药物脂溶性药物解离度药物解离度胃酸上午胃酸上午10开始分泌开始分泌 晚上晚上10点高峰点高峰饭后增加饭后增加多数脂溶性药物一般多数脂溶性药物一般清晨清晨清晨清晨吸收比吸收比傍晚傍晚傍晚傍晚为佳为佳 早上早上Tmax晚上晚上Tmax 早上早上Cmax晚上晚上Cmax水溶性药物受胃肠水溶性药物受胃肠pHpH影响较大,不遵守以上规律影响较大,不遵守以上规律Tmax 早早Cmax 早早Tmax 晚晚Cmax 晚晚不同时间点或时间段给药不同时间点或时间段给药,药物,药物Tmax、Cmax和和AUC不同,产不同,产生的生的药效亦就不同药效亦就不同。保持疗效,晚上酌情加量。保持疗效,晚上酌情加量。7其它
8、给药途径其它给药途径其它给药途径其它给药途径亦存在药物吸收的时辰差异亦存在药物吸收的时辰差异 如:哌替啶如:哌替啶 6:0010:00 吸收差吸收差 18:3023:00 吸收好(吸收好(3.5倍)倍)吗吗 啡啡 15:00 吸收最差,效果最弱吸收最差,效果最弱 21:00 吸收最好,效果最好吸收最好,效果最好2.1机体节律性对药物吸收的影响机体节律性对药物吸收的影响82.2机体昼夜节律对药物分布的影响机体昼夜节律对药物分布的影响峰值峰值-16:00 峰值峰值-8:00谷值谷值-4:00 谷值谷值-4:00血浆蛋白血浆蛋白含量及其生物活性含量及其生物活性具有具有昼夜节律昼夜节律 血浆游离药物浓
9、度血浆游离药物浓度血浆蛋白含量血浆蛋白含量及生物活性及生物活性血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率上午高上午高夜间低夜间低下午高下午高夜间低夜间低?健康成人健康成人 老年人老年人92.2机体昼夜节律对药物分布的影响机体昼夜节律对药物分布的影响 结合率结合率80%,表观分布容积小的药物,血浆蛋白结,表观分布容积小的药物,血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果一般情况下:血浆蛋白结合率白天高,夜间低,一般情况下:血浆蛋白结合率白天高,夜间低,游离浓度游离浓度-白天低,夜间高白天低,夜间高102.3机体节律对药物代谢的影响机体节律对药物代谢的影响肝肝药酶活性药
10、酶活性肝血流量肝血流量药药物物在在肝肝代代谢谢昼昼夜夜节节律律人肝血流量人肝血流量8:00时最高时最高,14:00最低最低主要经肝血流量主要经肝血流量消除消除的的水溶性药物水溶性药物 -血浆清除率血浆清除率早晨较高早晨较高大鼠肝脏大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶环己巴比妥氧化酶活性活性14:00最低最低-给药给药诱导诱导大鼠大鼠睡眠时间最长睡眠时间最长22:00最高最高-诱导大鼠睡眠时间诱导大鼠睡眠时间最短最短人体代谢人体代谢磺胺类磺胺类肝药酶活性肝药酶活性16:00高高;4:00、14:00、20:00很低很低人体代谢人体代谢aspirin肝药酶活性肝药酶活性6:00低,低,1822:00高高 11
11、2.4机体节律性对药物排泄的影响机体节律性对药物排泄的影响 昼夜节律昼夜节律肾血流量肾血流量肾小球滤过率肾小球滤过率尿液尿液pH值值肾排泄率肾排泄率昼夜节律昼夜节律肾功能肾功能肾功能昼夜节律肾功能昼夜节律-影响影响亲水性药物亲水性药物肾肾排泄排泄 生物活动期生物活动期-亲水性药物的亲水性药物的肾排泄较快肾排泄较快反映反映尿液尿液pH值值节律性节律性对对药物排泄药物排泄的影响的影响 夜间或早晨尿液夜间或早晨尿液pH值低值低-碱性药物碱性药物(如苯丙胺)如苯丙胺)尿尿排排泄率高泄率高 白天尿白天尿pH值高值高-碱性药物(如苯丙胺)尿碱性药物(如苯丙胺)尿排泄率低排泄率低122.5机体节律性对反复给
12、药时药物浓度的影响机体节律性对反复给药时药物浓度的影响 在设计血药浓度在设计血药浓度有昼夜变化节律有昼夜变化节律的药物给药方案时,应该考的药物给药方案时,应该考虑到虑到给药时间差异给药时间差异,以提高有效性和安全性。,以提高有效性和安全性。一次一次性用药,机体节律影响性用药,机体节律影响Tmax和和Cmax,连续多次连续多次用药影响用药影响Css(稳态血浓度)(稳态血浓度)TmaxCmax13l激素类激素类l抗哮喘药物抗哮喘药物l治疗胃肠病药治疗胃肠病药l非甾体抗炎药非甾体抗炎药l免疫抑制剂免疫抑制剂l鸦片制剂鸦片制剂l治疗精神病的药物治疗精神病的药物近年来时辰药动学研究中涉及的药物近年来时辰
13、药动学研究中涉及的药物l化疗药化疗药抗生素抗生素抗癌药抗癌药l心血管系统的药物心血管系统的药物强心苷类强心苷类抗心绞痛药抗心绞痛药高血压药高血压药 受体阻断药受体阻断药 钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂 有机硝酸盐有机硝酸盐 ACEI14 三、时辰药效学三、时辰药效学机体的生物节律机体的生物节律药物吸收、分布、代谢药物吸收、分布、代谢及排泄及排泄的时辰差异的时辰差异剂型剂型/剂量剂量/给药途径给药途径/批号批号相同相同同一药物给药时间不同同一药物给药时间不同时时辰辰药药效效学学药效药效药效药效明显不同明显不同时辰药动学时辰药动学15例:例:例:例:夜间和白天服用夜间和白天服用同剂量同剂量的洋地黄类药物
14、,机体对药的洋地黄类药物,机体对药物的敏感性:夜间物的敏感性:夜间白天的白天的40倍倍14:00给予普萘洛尔:脉搏和给予普萘洛尔:脉搏和BP下降下降最明显最明显;2:00给给予普萘洛尔:脉搏和予普萘洛尔:脉搏和BP下降下降微弱微弱青霉素皮试青霉素皮试阳性反应率在阳性反应率在7 00 11 00最低最低,23 00-最高最高降脂药降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用还原酶抑制剂晚上应用效果好效果好16哮喘哮喘-夜间发作黎明前加重,夜间发作黎明前加重,晚上服用晚上服用氨茶碱或氨茶碱或-受体激动药更有利受体激动药更有利抗胃溃疡药抗胃溃疡药H2受体阻断药受体阻断药-晚上服用晚上服用原发性高血压患者
15、原发性高血压患者-早上服用早上服用抗高血压药抗高血压药继发性高血压患者继发性高血压患者-晚上服用抗高血压药晚上服用抗高血压药NSAIDsNSAIDs治疗风湿性疾病治疗风湿性疾病-晚上用药最合适晚上用药最合适17药物毒性的昼夜节律药物毒性的昼夜节律 药物急性毒性的昼夜节律药物急性毒性的昼夜节律尼可刹米皮下注射小鼠尼可刹米皮下注射小鼠LD50 14:00给药死亡率给药死亡率67%,2:00给药死亡率给药死亡率33%小鼠注射氨茶碱小鼠注射氨茶碱LD50 12:00用药死亡率用药死亡率63%,16:00给药死亡率给药死亡率75%,24:004:00给药死亡率仅给药死亡率仅10%;药物亚急性毒性和慢性毒
16、性也有昼夜节律药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律 庆大霉素庆大霉素200 mg/kg 大剂量给药后,测定大剂量给药后,测定30天内动天内动 物物体重下降率体重下降率,白昼给药动物体重下降率夜间,白昼给药动物体重下降率夜间18四、时辰药理学的临床应用四、时辰药理学的临床应用4.1糖皮质激素糖皮质激素(GCs)类药类药GCs分泌具有明显的昼夜节律分泌具有明显的昼夜节律 峰值峰值 早晨早晨7:008:00 谷值谷值 午夜午夜0:00长期就长期就GC激素治疗,每日晨和隔晨给药,对垂体激素治疗,每日晨和隔晨给药,对垂体促肾上腺皮质的抑制程度最轻促肾上腺皮质的抑制程度最轻194.2心血管系统类药物心血管
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