14影响胆碱能神经系统的药物详解.pptx

影影响响胆胆碱碱能能神神经经系系统统药药物物1.1.基本基本要求要求（1 1）结构类型、作用机制、构效关系、理化）结构类型、作用机制、构效关系、理化性质和代谢特点性质和代谢特点（2 2）结构特点与化学稳定性和毒副作用之间）结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系的关系2.2.胆碱胆碱受体激受体激动剂动剂（1 1）胆碱受体激动剂类药物结构特点、理化）胆碱受体激动剂类药物结构特点、理化性质和构效关系，推测药物的化学稳定性、性质和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内代谢特点，可能产生的毒副作用及使用体内代谢特点，可能产生的毒副作用及使用特点特点（2 2）代表药物：硝酸毛果芸香碱、氯贝胆碱）代表药物：硝酸毛果芸香碱、氯贝胆碱3.3.乙酰乙酰胆碱酯胆碱酯酶抑制酶抑制剂剂（1 1）乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物结构特点、）乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物结构特点、理化性质和构效关系，推测药物的化学稳定理化性质和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内代谢特点，可能产生的毒副作用及性、体内代谢特点，可能产生的毒副作用及使用特点使用特点（2 2）代表药物：溴新斯的明、碘解磷定）代表药物：溴新斯的明、碘解磷定第十四章影响胆碱能神经系统的药物第十四章影响胆碱能神经系统的药物作用类型：两大类作用类型：两大类 按作用机制分按作用机制分4 4类：类：胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂N N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂第一节胆碱受体激动剂第一节胆碱受体激动剂临床用途：临床用途：通过兴奋胆碱受体，产生类似于乙酰胆碱的作用，通过兴奋胆碱受体，产生类似于乙酰胆碱的作用，使心率减慢，胃蠕动增加，使心率减慢，胃蠕动增加，瞳孔缩小。用于青光眼、瞳孔缩小。用于青光眼、胃肠张力缺乏和尿潴留等疾病。胃肠张力缺乏和尿潴留等疾病。按来源有：按来源有：天然产物的生物碱类和合成的胆碱酯类天然产物的生物碱类和合成的胆碱酯类 一、生物碱类胆碱受体激动剂一、生物碱类胆碱受体激动剂考点：考点：1.1.结构生物碱，内酯和结构生物碱，内酯和咪唑咪唑2.2.性质：（性质：（1 1）咪唑环）咪唑环N1N1和和N3N3显碱性（显碱性（2 2）遇光易变质。）遇光易变质。（3 3）内酯环不稳定，碱性下被水解开环，生成无活性的毛）内酯环不稳定，碱性下被水解开环，生成无活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。果芸香酸钠盐而溶解。3.3.两个手性中心（内酯两个手性中心（内酯3 3，4 4位）位），右旋体右旋体在碱性在碱性条件下，其条件下，其C-3C-3位发生位发生差向异构化差向异构化，生成无活性的异毛，生成无活性的异毛果芸香碱。果芸香碱。4.4.临床用滴眼液治疗原发性青光眼。临床用滴眼液治疗原发性青光眼。二、胆碱酯类胆碱受体激动剂二、胆碱酯类胆碱受体激动剂考点：考点：1.1.结构及性质：结构及性质：季铵季铵类化合物，极易溶于水类化合物，极易溶于水2.2.一个手性碳，一个手性碳，S S异构体异构体的活性高于的活性高于R R异构体。异构体。3.3.选择性选择性M M受体激动剂，对胃肠道和膀胱平滑受体激动剂，对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，用于手术后腹胀、尿潴留以及其肌的选择性较高，用于手术后腹胀、尿潴留以及其它胃肠道或膀胱功能异常。它胃肠道或膀胱功能异常。第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱酯酶，可减少乙酰胆碱分解，抑制乙酰胆碱酯酶，可减少乙酰胆碱分解，增强乙酰胆碱作用（拟胆碱药）增强乙酰胆碱作用（拟胆碱药）临床作用临床作用 治疗重症肌无力，青光眼治疗重症肌无力，青光眼 老年痴呆症（第老年痴呆症（第1212章）章）考点：考点：1.1.结构及性质：由三部分组成，结构及性质：由三部分组成，季铵季铵阳离子部分阳离子部分（极易溶于水）、（极易溶于水）、芳环芳环部分及部分及氨基甲酸酯氨基甲酸酯部分（碱性水液部分（碱性水液,水解）水解）2.2.季铵口服吸收少，在肠内有一部分被破坏，故口服季铵口服吸收少，在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。酯水解产物溴化剂量远大于注射剂量。酯水解产物溴化3-3-羟基苯基三甲铵。羟基苯基三甲铵。3.3.作用：可逆性胆碱酯酶抑制剂，治疗重症肌无力、作用：可逆性胆碱酯酶抑制剂，治疗重症肌无力、术后腹胀及尿潴留。术后腹胀及尿潴留。二、乙酰胆碱酯酶复活剂二、乙酰胆碱酯酶复活剂了解：一些有机磷农药和含磷的化学毒气是乙酰胆碱酯酶了解：一些有机磷农药和含磷的化学毒气是乙酰胆碱酯酶不可逆的抑制剂，导致乙酰胆碱在体内堆积，发生一系列中毒不可逆的抑制剂，导致乙酰胆碱在体内堆积，发生一系列中毒症状，症状，需乙酰胆碱酯酶复活药救治。需乙酰胆碱酯酶复活药救治。考点：考点：1.1.结构：吡啶甲醛肟结构：吡啶甲醛肟季铵盐季铵盐。吡啶甲醛肟有三种异构体，。吡啶甲醛肟有三种异构体，其中其中2-2-吡啶甲醛肟吡啶甲醛肟季铵盐最有效季铵盐最有效2.2.用作有机磷中毒的解毒中毒用作有机磷中毒的解毒中毒早期用药早期用药，中、重度中毒，中、重度中毒时必须合并应用阿托品。在体内迅速被分解，时必须合并应用阿托品。在体内迅速被分解，维持作用时间短维持作用时间短，根据病情须反复根据病情须反复 第三节第三节M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂M M胆碱受体拮抗剂选择性用于治疗消化性溃疡、散瞳、胆碱受体拮抗剂选择性用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。解痉、散瞳、心动过缓解痉、散瞳、心动过缓分类：莨菪生物碱、合成类分类：莨菪生物碱、合成类 一、莨菪生物碱类一、莨菪生物碱类M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂本考点的学习方法：本考点的学习方法：以阿托品为重点，掌握其结构特点、理化性质、稳定性、以阿托品为重点，掌握其结构特点、理化性质、稳定性、手性特征等，其它的比照阿托品手性特征等，其它的比照阿托品1.1.莨菪生物碱类的结构与手性特征莨菪生物碱类的结构与手性特征莨菪醇和莨菪酸成莨菪醇和莨菪酸成酯酯，又称莨菪碱。，又称莨菪碱。莨莨菪醇有菪醇有3 3个手性碳个手性碳，但，但C1C1、C3C3、C5C5内消旋不产生旋光。内消旋不产生旋光。莨菪酸莨菪酸1 1个手性碳个手性碳，天然来源，天然来源S S构型，提取时消旋化构型，提取时消旋化天然左旋体活性强，但毒性更大，临床用消旋体，天然左旋体活性强，但毒性更大，临床用消旋体，阿托品为外消旋体阿托品为外消旋体 2.2.莨菪生物碱类的化学稳定性莨菪生物碱类的化学稳定性 酯键酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定，在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH 3.5-4.0pH 3.5-4.0最稳定，最稳定，碱性溶液易水解。水解产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。（制备其注碱性溶液易水解。水解产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。（制备其注射液时应注意调整射液时应注意调整pHpH，加，加1%1%氯化钠作稳定剂，采用硬质中性玻璃氯化钠作稳定剂，采用硬质中性玻璃安瓿，注意灭菌温度）安瓿，注意灭菌温度）3.3.作用：解痉药、有机磷中毒解救、散瞳作用：解痉药、有机磷中毒解救、散瞳4.4.毒性大，可透过血脑屏障和胎盘，有瞳孔散大、唾液及毒性大，可透过血脑屏障和胎盘，有瞳孔散大、唾液及汗液分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁、甚至惊厥。汗液分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁、甚至惊厥。考点：考点：1.1.与阿托品区别：与阿托品区别：在在6,76,7位有一氧环位有一氧环，脂溶性增强，易进，脂溶性增强，易进入中枢神经系统，是莨菪生物碱中入中枢神经系统，是莨菪生物碱中中枢作用最强中枢作用最强的。的。2.2.左旋左旋东莨菪碱活性大。遇稀碱易发生消旋化。东莨菪碱活性大。遇稀碱易发生消旋化。3.3.用于全身麻醉前给药、预防和控制晕动症、震颤麻痹、用于全身麻醉前给药、预防和控制晕动症、震颤麻痹、内脏平滑肌痉挛、感染性休克和有机磷酸酯中毒等。内脏平滑肌痉挛、感染性休克和有机磷酸酯中毒等。考点：考点：1.1.区别：区别：6-6-（S S）-OH-OH（山莨菪醇与托品酸的酯）（山莨菪醇与托品酸的酯）2.2.天然左旋体，合成消旋体天然左旋体，合成消旋体（654-2654-2）3.6-3.6-羟基增加了药物的极性，难于透过血脑屏障，中枢作用很弱。羟基增加了药物的极性，难于透过血脑屏障，中枢作用很弱。4.4.用于抗休克、解痉用于抗休克、解痉考点：考点：1.1.来源：东莨菪氮原子上引入烷基（来源：东莨菪氮原子上引入烷基（N N丁基）丁基）2.2.东莨菪醇成为季铵离子季铵，难以进入中枢，成为东莨菪醇成为季铵离子季铵，难以进入中枢，成为外周抗胆碱药。对中枢作用弱，用于解痉（胃、胆、肾）外周抗胆碱药。对中枢作用弱，用于解痉（胃、胆、肾）1.6,71.6,71.6,71.6,7位有氧桥，分子极性减少，增强中枢作用。位有氧桥，分子极性减少，增强中枢作用。位有氧桥，分子极性减少，增强中枢作用。位有氧桥，分子极性减少，增强中枢作用。2.62.62.62.6位有羟基，分子极性增强，中枢作用减弱位有羟基，分子极性增强，中枢作用减弱位有羟基，分子极性增强，中枢作用减弱位有羟基，分子极性增强，中枢作用减弱中枢作用强度顺序是：中枢作用强度顺序是：中枢作用强度顺序是：中枢作用强度顺序是：东莨菪碱（氧桥）阿托品山莨菪碱（羟基）东莨菪碱（氧桥）阿托品山莨菪碱（羟基）东莨菪碱（氧桥）阿托品山莨菪碱（羟基）东莨菪碱（氧桥）阿托品山莨菪碱（羟基）3.3.3.3.引入季铵（丁溴东莨菪碱）引入季铵（丁溴东莨菪碱）引入季铵（丁溴东莨菪碱）引入季铵（丁溴东莨菪碱），不进入中枢神经，不进入中枢神经，不进入中枢神经，不进入中枢神经 考点：考点：1.1.东莨菪碱季铵化，并将其托品酸改造为二噻酚羟基乙酸东莨菪碱季铵化，并将其托品酸改造为二噻酚羟基乙酸而衍生出的。而衍生出的。2.2.松弛支气管平滑肌作用较强，用于可逆性气道阻塞的维松弛支气管平滑肌作用较强，用于可逆性气道阻塞的维持治疗和慢性阻塞性肺疾病。干粉吸入本品从肺吸收持治疗和慢性阻塞性肺疾病。干粉吸入本品从肺吸收 考点：阿托品季铵化得到，不能进入中枢神经系统，考点：阿托品季铵化得到，不能进入中枢神经系统，松弛支气管平滑肌作用较强松弛支气管平滑肌作用较强 二、合成的二、合成的M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂只有只有1 1个代表药个代表药 考点：考点：1.1.属于属于氨基醇酯氨基醇酯2.2.季铵化合物，在胃肠道吸收不完全，季铵化合物，在胃肠道吸收不完全，中枢副作用小中枢副作用小，治胃肠溃疡治胃肠溃疡1.1.式中式中R1R1和和R2R2通常为较大基团，可以稠合成三元氧蒽环，通常为较大基团，可以稠合成三元氧蒽环，如溴丙胺太林。如溴丙胺太林。2.2.大多数强效大多数强效M M胆碱受体拮抗剂的胆碱受体拮抗剂的R3R3为为OHOH。3.R43.R4、R5R5通常以甲基等较小的烷基为好。通常以甲基等较小的烷基为好。4.4.最强的抗胆碱药结构中最强的抗胆碱药结构中n=2n=2，通常碳链长度，通常碳链长度2 24 4个碳个碳5.5.大多数结构中大多数结构中X X是酯键是酯键-COO-COO-，即氨基醇酯类。，即氨基醇酯类。X X也可以是也可以是-O-O-，即为氨基醚类。将，即为氨基醚类。将X X去掉则为氨基醇类。去掉则为氨基醇类。第四节第四节N N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂了解：了解：1.1.主要是主要是神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂，又称为肌肉松弛药（肌松药），又称为肌肉松弛药（肌松药），临床用作麻醉辅助药。临床用作麻醉辅助药。2.2.按照作用机制可分为按照作用机制可分为去极化型肌松药去极化型肌松药和和非去极化型肌松药非去极化型肌松药一、去极化型肌肉松弛药一、去极化型肌肉松弛药考点：考点：1.1.结构及性质：具有结构及性质：具有酯结构酯结构，固体稳定，碱性条件下，固体稳定，碱性条件下易被水解，易被水解，生成两分子氯化胆碱与一分子琥珀酸生成两分子氯化胆碱与一分子琥珀酸2.2.代谢：代谢：迅速被胆碱酯酶水解失活，持续时间短迅速被胆碱酯酶水解失活，持续时间短，生成胆碱和琥珀酸生成胆碱和琥珀酸3.3.不能与碱性药物如硫喷妥钠合用不能与碱性药物如硫喷妥钠合用二、非去极化型肌肉松弛药二、非去极化型肌肉松弛药 按结构分为按结构分为异喹啉类和甾烷类异喹啉类和甾烷类第一类：四氢异喹啉类第一类：四氢异喹啉类考点：考点：1.1.双季铵结构双季铵结构，异喹啉类，氮上有较大的基团，异喹啉类，氮上有较大的基团2.2.体内可以发生非酶性体内可以发生非酶性HofmannHofmann消除反应，及酯水解反应，消除反应，及酯水解反应，快速代谢失活，快速代谢失活，避免了酶催化的代谢过程，避免了酶催化的代谢过程，比较安全比较安全的肌松药。的肌松药。3.3.4 4个手性中个手性中心，理论上心，理论上1616个旋光异构体。个旋光异构体。顺阿曲库铵顺阿曲库铵的活的活性最强。性最强。4.4.制备和贮存注射液，注意制备和贮存注射液，注意pHpH和温度对稳定性的影响。和温度对稳定性的影响。因此因此pH 3.5pH 3.5时最稳定。时最稳定。起效（起效（1-2min1-2min），），维持长（维持长（30min30min），），（二）多库氯铵（新）（二）多库氯铵（新）四氢异喹啉类四氢异喹啉类考点：双季铵结构，起效稍慢（考点：双季铵结构，起效稍慢（4-6min4-6min），），维持长（维持长（9090120min120min），为一长效药物。），为一长效药物。（三）米库氯铵（新）（三）米库氯铵（新）考点：双季铵结构，起效快（考点：双季铵结构，起效快（2 24min4min），），维持短（维持短（121218min18min），为短效药物），为短效药物下列莨菪类药物构效关系的叙述，哪个是错的下列莨菪类药物构效关系的叙述，哪个是错的A.A.阿托品结构中阿托品结构中6 6，7 7位上无三元氧桥位上无三元氧桥B.B.东莨菪碱结构中东莨菪碱结构中6 6，7 7位上有三元氧桥位上有三元氧桥C.C.山莨菪碱结构中有山莨菪碱结构中有66羟基羟基D.D.中枢作用：阿托品东莨菪碱山莨菪碱中枢作用：阿托品东莨菪碱山莨菪碱E.E.中枢作用：东莨菪碱阿托品山莨菪碱中枢作用：东莨菪碱阿托品山莨菪碱多选题多选题哪些符合硝酸毛果芸香碱哪些符合硝酸毛果芸香碱A.A.胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂B.B.两个手性中心两个手性中心C.C.内酯环碱性下被水解开环内酯环碱性下被水解开环D.C-3D.C-3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱E.E.分子中有嘧啶杂环分子中有嘧啶杂环