根据时辰药理学指导临床的合理用药.pptx
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1、目 录(1)时辰药理学定义(2)生物节律与病理节律(3)时辰药理学对药动学和药效学的影响(4)时辰药理学与临床合理用药 l 时辰药理学时辰药理学(chronopharmacology)chronopharmacology):(简称:(简称ChpChp)又称时间药理学,研究与时间相关的机体对)又称时间药理学,研究与时间相关的机体对药物的生理反应,包括药理效应与毒性、药动学药物的生理反应,包括药理效应与毒性、药动学和生物利用度等随给药时间不同而发生变化的规和生物利用度等随给药时间不同而发生变化的规律。律。l主要是根据生物节律与病理节律来设计给药时间。主要是根据生物节律与病理节律来设计给药时间。定义
2、定义l 生物节律生物节律(biological rhythm)biological rhythm):机体内各种:机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化,称不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化,称为生物节律为生物节律长时程节律(如月经周期)长时程节律(如月经周期)中时程节律(中时程节律(2424小时昼夜节律)小时昼夜节律)短时程节律(如心跳、呼吸节律)短时程节律(如心跳、呼吸节律)近年节律性:冬眠、洄游、迁徙近年节律性:冬眠、洄游、迁徙v 人类常见的昼夜节律人类常见的昼夜节律体温、血压和心率的昼夜节律,人体体温体温、血压和心率的昼夜节律,人体体温4:00前前后最低,后最低,8:00后
3、迅速上升,后迅速上升,16:00左右达最大值;左右达最大值;健康成年人白天的收缩压和舒张压都明显高于夜健康成年人白天的收缩压和舒张压都明显高于夜间,平均动脉压也有相同的节律;高血压患者的间,平均动脉压也有相同的节律;高血压患者的收缩压和舒张压昼高夜低;心率的昼夜节律和睡收缩压和舒张压昼高夜低;心率的昼夜节律和睡眠眠觉醒节律以及体温节律同步,白天觉醒期,觉醒节律以及体温节律同步,白天觉醒期,体温较高、心率较快;夜间睡眠时,体温较低,体温较高、心率较快;夜间睡眠时,体温较低,心率较慢;心率较慢;单胺类递质和血液,尿液成分的昼夜节律:单胺类递质和血液,尿液成分的昼夜节律:脑内脑内5-HT含量昼期高于
4、夜期;血浆和脑内色含量昼期高于夜期;血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反;血糖的特正好相反;血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在昼期较低而胰高血点是昼低夜高、胰岛素浓度在昼期较低而胰高血糖素浓度在昼期较高;游离脂肪酸含量在昼期较糖素浓度在昼期较高;游离脂肪酸含量在昼期较高;另外血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的高;另外血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点;总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点;总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点,尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶特点,尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点;尿中电解和碱性
5、磷酸酶则具有夜高昼低的特点;尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:008:00,而峰值在正午到傍晚。,而峰值在正午到傍晚。人体生命活动的节律性:呼吸 昼快夜慢 体温 早26点偏低,下午56点偏高 高血压 白天活动时高,夜间睡眠时低 尿液量 昼多夜少 胃酸分泌 昼多夜少 物质代谢 昼快夜慢 促甲状腺素分泌 凌晨24点最高,下午68点最低 促肾上腺皮质激素分泌 凌晨六点最高,午夜24点最低 肾上腺皮质激素 上午八时为峰值,晚上1012点为低潮期 雌激素分泌 排卵开始最高峰,排卵后78天形成第二高峰,以后逐渐降。孕激素分泌 排卵开始逐渐增加,排卵后78天黄体
6、成熟时达最高峰,以后逐渐下降。人体病理变化节律性:咯血多 发生在69点或1824点心肌梗死 早上6点9点脑血栓 凌晨1点5点哮喘 较常发生在夜间或清晨肿瘤细胞增殖细胞周期:G1期数小时数天,S期8小时,M期0.52.5小时 时辰药理学研究内容:(临床用药考虑到时间因素,即选择最佳的给药时间,以期把药物的疗效和毒副作用分开,使疗效最好而毒副作用最低。)机体节律性对药动学的影响机体节律性对药动学的影响 1.药物吸收的时间性差异人体对多数多数脂溶性药物脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。因此服用这些药物,尤其是一天服用一次时,尽量选在晚上给药尽量选在晚上给药。硝酸异山梨醇酯硝酸异山梨醇酯:早晨给药
7、其达峰时间显著短于傍晚给药。2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异(1)苯妥英钠或丙戊酸在人体内2AM6AM血浆游离药物最高。(2)安定和卡马西平在早晨游离药物含量最低;顺铂与血浆蛋白结合最高值在下午,最低值在早晨。3.药物代谢的时间性差异动物研究表明,肝、肾、脑等器官中很多酶活性呈昼夜节律性,与药物反应方面的差异有关。(1)大鼠肝中氧化酶活性最大时间为晚上十点,此时用巴比妥其睡眠时间最短。(2)咪哒唑仑人体血浆清除率在早晨最高。(3)吲哚美辛在3个不同时间(早8点,中午12点,晚8点)服药,代谢产物甲基吲哚美辛在8PM服后含量最高。表明肝中吲哚美辛去甲基反应存在节律性。(4)有人试验不同时间
8、饮用威士忌酒,一小时后测其血液中乙醇浓度,早上9点比下午2点饮酒时高20%,说明乙醇代谢速度具有明显的时间差异。4.药物排泄的时间性差异人和大鼠的肾小球滤过率、肾血流量、尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律性,在相应活动期肾功能较高。(人的活动期在白天,啮齿类动物在晚上)(1)苯丙胺的人体肾排泄在清晨最大。(2)亲水性药物(如阿替洛尔)的肾排泄活动期较快。酸性药物(如水杨酸)傍晚给药较早晨给药排泄快。(3)顺铂于6AM给药,肾排泄增加。机体节律性对药效学的影响机体节律性对药效学的影响给药时间与药品毒性有密切关系药品毒性强弱不是恒定不变的,而是随时间,昼夜,季节呈周期性波动,许多药物作用于神经
9、系统、心血管系统;激素、抗生素、抗肿瘤药物等对于机体的毒性作用大小都具有昼夜节律变化,即时间毒性。(1)普萘洛尔(心得安)黑夜注射其毒性比白天强;凌晨3点最大,上午11点毒性最低(2)环磷酰胺在7AM给药致畸作用最强,而1AM最弱;(3)氮芥致畸作用则以7PM最强,7AM为最弱。(4)进一步研究表明,环磷酰胺与氮芥的平均致畸作用在春夏季节最高,冬季最低。(5)毒性节律性的发现对临床用药无疑有重要意义,如果我们选择毒性较低,疗效较高的时间给药,显然可以提高疗效,降低毒性,进一步保证临床用药安全合理有效。15吗啡吗啡1515:0000时给药镇痛作用最弱,时给药镇痛作用最弱,2121:0000时给药
10、镇痛作用最强时给药镇痛作用最强赛赓定的抗组织胺作用在赛赓定的抗组织胺作用在7 7:0000时给药,疗时给药,疗效可持续效可持续151517h17h,而,而1919:0000时给药则只能时给药则只能维持维持6 68h8h给药时间与疗效有密切关系给药时间与疗效有密切关系16 时辰药理学与临床合理用药时辰药理学与临床合理用药传统用药方案:等剂量多次给药传统用药方案:等剂量多次给药药动学、药效学都有节律性药动学、药效学都有节律性药效最好、毒性最低药效最好、毒性最低时间治疗学时间治疗学一、肾上腺皮质激素一、肾上腺皮质激素给药时间:清晨一次给药。清晨一次给药。给药原理:肾上腺皮质分泌肾上腺皮质激素有昼夜节
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