激素替代疗法与妇科肿瘤幻灯.pptx

激素替代疗法与妇科肿瘤激素替代疗法与妇科肿瘤华中科技大学同济医院华中科技大学同济医院马马 丁丁 妇科恶性肿瘤生存率提高妇科恶性肿瘤生存率提高v失眠失眠 、潮红、压抑、潮红、压抑v骨质疏松骨质疏松v萎缩性阴道炎萎缩性阴道炎v早老性痴呆症早老性痴呆症v心血管疾患心血管疾患Depression (压抑压抑)v NIHNIH统计美国妇女统计美国妇女精神精神(压抑压抑)症状超过症状超过1,8001,800万万(1/10)(1/10)v每年新发病例超过每年新发病例超过600600万万v女性发病两倍于男女性发病两倍于男性性症状表现症状表现v情绪低落或歇斯底里情绪低落或歇斯底里v丧失各种欲望丧失各种欲望(包括性欲包括性欲)v负罪、失落感，自杀倾向负罪、失落感，自杀倾向v嗜睡或入睡困难和失眠嗜睡或入睡困难和失眠v消瘦或体重增加消瘦或体重增加v不能集中精力、难做出判断不能集中精力、难做出判断激素替代疗法新评价激素替代疗法新评价vv妇女健康启动计划妇女健康启动计划妇女健康启动计划妇女健康启动计划()试验原计划随访试验原计划随访试验原计划随访试验原计划随访8.58.58.58.5年年年年,在平均随访在平均随访在平均随访在平均随访5.25.25.25.2年后年后年后年后,乳腺癌发生率的增加超过了允乳腺癌发生率的增加超过了允乳腺癌发生率的增加超过了允乳腺癌发生率的增加超过了允许上限、心血管疾病方面的副作用也有所增高许上限、心血管疾病方面的副作用也有所增高许上限、心血管疾病方面的副作用也有所增高许上限、心血管疾病方面的副作用也有所增高,2002200220022002年年年年5 5 5 5月被部分提前终止月被部分提前终止月被部分提前终止月被部分提前终止vv我国妇产科专家于我国妇产科专家于我国妇产科专家于我国妇产科专家于2002200220022002年年年年7 7 7 7月月月月17171717日召开了一次关于日召开了一次关于日召开了一次关于日召开了一次关于WHIWHIWHIWHI实验研讨会实验研讨会实验研讨会实验研讨会 1)WHI1)WHI1)WHI1)WHI是一项很好的临床研究是一项很好的临床研究是一项很好的临床研究是一项很好的临床研究 2)2)2)2)试验开始时分组没有做到真正的随机和盲法试验开始时分组没有做到真正的随机和盲法试验开始时分组没有做到真正的随机和盲法试验开始时分组没有做到真正的随机和盲法 3)3)3)3)该试验入选的病例平均年龄为该试验入选的病例平均年龄为该试验入选的病例平均年龄为该试验入选的病例平均年龄为63636363岁岁岁岁,属心血属心血属心血属心血 管疾病和乳腺癌高发年龄段管疾病和乳腺癌高发年龄段管疾病和乳腺癌高发年龄段管疾病和乳腺癌高发年龄段激素替代疗法与妇科激素替代疗法与妇科肿瘤危险度肿瘤危险度vv激素替代疗法诱发妇癌可激素替代疗法诱发妇癌可能性能性vv激素替代疗法增加妇癌复激素替代疗法增加妇癌复发可能性发可能性?激素替代疗法与妇科肿瘤激素替代疗法与妇科肿瘤的相关问题的相关问题vv激素替代疗法是否促发妇癌激素替代疗法是否促发妇癌?危险危险程度程度?vv妇癌患者妇癌患者(卵巢切除后长期存活卵巢切除后长期存活)是否是否可以使用激素替代疗法可以使用激素替代疗法?vv在使用过程中应注意什么在使用过程中应注意什么?HRTHRT在妇科肿瘤应用的利弊在妇科肿瘤应用的利弊HRTHRT犹如一双刃剑，如何选择合犹如一双刃剑，如何选择合适的人群，应用个体化方案，适的人群，应用个体化方案，在利与弊之间充分权衡，探讨在利与弊之间充分权衡，探讨HRTHRT与妇科肿瘤的相互制约关系与妇科肿瘤的相互制约关系性激素在癌症形成过程中的作用性激素在癌症形成过程中的作用 vv雌激素不能直接引起基因突变，而是通过加强雌激素不能直接引起基因突变，而是通过加强雌激素不能直接引起基因突变，而是通过加强雌激素不能直接引起基因突变，而是通过加强有丝分裂，促进细胞增生，使复制错误的有丝分裂，促进细胞增生，使复制错误的有丝分裂，促进细胞增生，使复制错误的有丝分裂，促进细胞增生，使复制错误的DNADNADNADNA逃避修复。孕激素则有抑制有丝分裂的作用。逃避修复。孕激素则有抑制有丝分裂的作用。逃避修复。孕激素则有抑制有丝分裂的作用。逃避修复。孕激素则有抑制有丝分裂的作用。孕激素有诱导孕激素有诱导孕激素有诱导孕激素有诱导p53p53p53p53表达的作用表达的作用表达的作用表达的作用 vv在乳腺癌和子宫内膜癌细胞株中，雌激素诱导在乳腺癌和子宫内膜癌细胞株中，雌激素诱导在乳腺癌和子宫内膜癌细胞株中，雌激素诱导在乳腺癌和子宫内膜癌细胞株中，雌激素诱导的人端粒酶的逆转录酶的人端粒酶的逆转录酶的人端粒酶的逆转录酶的人端粒酶的逆转录酶(hTERT)(hTERT)(hTERT)(hTERT)表达表达表达表达,孕激素短孕激素短孕激素短孕激素短期暴露可显著降低期暴露可显著降低期暴露可显著降低期暴露可显著降低hTERTmRNAhTERTmRNAhTERTmRNAhTERTmRNA的表达的表达的表达的表达 ，而孕，而孕，而孕，而孕激素长期暴露可抑制雌激素诱导的激素长期暴露可抑制雌激素诱导的激素长期暴露可抑制雌激素诱导的激素长期暴露可抑制雌激素诱导的hTERT hTERT hTERT hTERT 表达表达表达表达 vv生长因子生长因子生长因子生长因子 、粘附分子、血管生成、粘附分子、血管生成、粘附分子、血管生成、粘附分子、血管生成 妇科肿瘤的内分泌特点妇科肿瘤的内分泌特点内分泌激素对生殖道肿瘤发生的影响内分泌激素对生殖道肿瘤发生的影响生殖道肿瘤具有内分泌活性生殖道肿瘤具有内分泌活性生殖道肿瘤内分泌效靶效应生殖道肿瘤内分泌效靶效应(激素受体激素受体)与妇科肿瘤相关与妇科肿瘤相关激素激素雄雄激素激素雌雌激素激素孕孕激素激素糖皮质糖皮质激素激素盐皮质盐皮质激素激素雌、孕激素受体类型雌、孕激素受体类型 雌激素受体雌激素受体可分为可分为型和型和型型型主要存在于乳腺和子宫型主要存在于乳腺和子宫型主要在骨骼和血管壁型主要在骨骼和血管壁 孕激素受体孕激素受体分分A A、B B两个亚型两个亚型 女性生殖系统中女性生殖系统中激素激素受体分布受体分布产生产生激素的激素的女性生殖系统肿瘤女性生殖系统肿瘤vv性索间质肿瘤性索间质肿瘤性索间质肿瘤性索间质肿瘤 颗粒细胞瘤颗粒细胞瘤颗粒细胞瘤颗粒细胞瘤 雌激素雌激素雌激素雌激素 卵泡膜细胞瘤卵泡膜细胞瘤卵泡膜细胞瘤卵泡膜细胞瘤 支持支持支持支持间质细胞瘤间质细胞瘤间质细胞瘤间质细胞瘤 雄激素雄激素雄激素雄激素 卵巢门细胞瘤卵巢门细胞瘤卵巢门细胞瘤卵巢门细胞瘤vv生殖细胞肿瘤生殖细胞肿瘤生殖细胞肿瘤生殖细胞肿瘤 绒癌绒癌绒癌绒癌 HCGHCGHCGHCG 内胚窦瘤内胚窦瘤内胚窦瘤内胚窦瘤 a FPa FPa FPa FPERER、亚型组织学特异性亚型组织学特异性 ER ER在子宫最丰富，在卵巢、睾丸、皮在子宫最丰富，在卵巢、睾丸、皮肤和肠管有低表达；肤和肠管有低表达；ERER在卵巢、睾丸、在卵巢、睾丸、肾上腺和脾脏有高表达，在子宫为中低肾上腺和脾脏有高表达，在子宫为中低表达，提示表达，提示ERER、可能参与了不同器可能参与了不同器官特异性分化作用和生理和病理作用官特异性分化作用和生理和病理作用 ERER和和ERER与妇科肿瘤与妇科肿瘤vv乳腺癌组织乳腺癌组织ER/ERER/ER比率明显高于癌旁比率明显高于癌旁组织，提示组织，提示ERER和和ERER表达及其相互作表达及其相互作用可能与乳腺癌的发生有关用可能与乳腺癌的发生有关 vv卵巢癌卵巢癌ERER和和ERER表达率为表达率为80-90%80-90%，明，明显高于卵巢囊肿和正常卵巢，显高于卵巢囊肿和正常卵巢，ErErErEr为为65%65%，推测，推测ERER过表达可能是卵巢癌发过表达可能是卵巢癌发生的一个标志生的一个标志激素替代疗法促发妇科激素替代疗法促发妇科肿瘤的危险度肿瘤的危险度子宫内膜癌子宫内膜癌乳腺癌乳腺癌卵巢癌卵巢癌宫颈癌宫颈癌子宫肉瘤子宫肉瘤阴道及外阴肿瘤阴道及外阴肿瘤激素替代疗法与子宫内膜癌激素替代疗法与子宫内膜癌vv确切证据可增加子宫内膜癌的发生率确切证据可增加子宫内膜癌的发生率vv危险度各家报道不一危险度各家报道不一(2.6-59.8)(2.6-59.8)vv雌激素是必要因素雌激素是必要因素雌激素促发子宫内膜癌雌激素促发子宫内膜癌的可能原因的可能原因vv促进子宫内膜过增生促进子宫内膜过增生vv调节细胞生长因子及受体表达调节细胞生长因子及受体表达vv增强甲基胆蒽的致癌能力增强甲基胆蒽的致癌能力HRTHRT与与子宫内膜子宫内膜癌癌子宫内膜癌治愈后所面临的问题子宫内膜癌治愈后所面临的问题80%80%患者为患者为I I及及IIII期，治疗可长期存活期，治疗可长期存活卵巢切除后提前进入更年期卵巢切除后提前进入更年期骨质疏松和心血管疾患较正常同龄人高骨质疏松和心血管疾患较正常同龄人高不可不可30%30%子宫内膜癌妇女子宫内膜癌妇女HRTHRT的应用的应用 vv雌激素用于子宫内膜癌患者须慎重考虑雌激素用于子宫内膜癌患者须慎重考虑雌激素用于子宫内膜癌患者须慎重考虑雌激素用于子宫内膜癌患者须慎重考虑 vv孕激素单独作为子宫内膜癌的辅助治疗，使用孕激素单独作为子宫内膜癌的辅助治疗，使用孕激素单独作为子宫内膜癌的辅助治疗，使用孕激素单独作为子宫内膜癌的辅助治疗，使用5 5 5 5年以上患者存活时间显著增加年以上患者存活时间显著增加年以上患者存活时间显著增加年以上患者存活时间显著增加 vv首先开始大剂量的孕激素，如果患者饱受绝经首先开始大剂量的孕激素，如果患者饱受绝经首先开始大剂量的孕激素，如果患者饱受绝经首先开始大剂量的孕激素，如果患者饱受绝经期症状的折磨而无其它可选择的方法，在患者期症状的折磨而无其它可选择的方法，在患者期症状的折磨而无其它可选择的方法，在患者期症状的折磨而无其它可选择的方法，在患者知情同意的前提下，慎重考虑雌激素的潜在危知情同意的前提下，慎重考虑雌激素的潜在危知情同意的前提下，慎重考虑雌激素的潜在危知情同意的前提下，慎重考虑雌激素的潜在危险，可考虑添加小剂量的雌激素险，可考虑添加小剂量的雌激素险，可考虑添加小剂量的雌激素险，可考虑添加小剂量的雌激素 激素替代疗法与激素替代疗法与乳腺癌乳腺癌vv多数报道多数报道HRTHRT可增加乳腺癌发生的可增加乳腺癌发生的危险度危险度(1.4)(1.4)vv乳腺癌发生与用药剂量和持续时间乳腺癌发生与用药剂量和持续时间相关相关vv有乳腺癌家族史者更为敏感有乳腺癌家族史者更为敏感雌激素促发雌激素促发乳腺癌乳腺癌的的可能原因可能原因vv使乳腺组织对癌基的影响使乳腺组织对癌基的影响更加敏感更加敏感vv促使乳腺细胞的有丝分裂促使乳腺细胞的有丝分裂HRTHRT与乳腺癌与乳腺癌386409.3409.3激素替代疗法与卵巢癌激素替代疗法与卵巢癌vv大量研究显示无促使卵巢癌发生明显证大量研究显示无促使卵巢癌发生明显证据据(尽管尽管60%60%细胞有细胞有ERER和和PR)PR)vv雌、孕激素及其受体参与卵巢癌的发生雌、孕激素及其受体参与卵巢癌的发生 vv卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌的发病卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌的发病风险显著增加风险显著增加 激素替代疗法与卵巢癌激素替代疗法与卵巢癌vvHRTHRT对卵巢癌的影响并未象其对子宫内对卵巢癌的影响并未象其对子宫内膜癌与乳腺癌一样达成共识，相关的研膜癌与乳腺癌一样达成共识，相关的研究得出许多具有争议的结果。大多数研究得出许多具有争议的结果。大多数研究没有发现激素替代疗法（究没有发现激素替代疗法（HRTHRT）和卵）和卵巢癌有关系巢癌有关系 vv卵巢癌患者使用卵巢癌患者使用HRTHRT对复发和转移无明对复发和转移无明显影响显影响激素替代疗法与宫颈癌激素替代疗法与宫颈癌vv无促使宫颈癌发生的明显证据无促使宫颈癌发生的明显证据(95%(95%为鳞为鳞癌癌)vv宫颈癌患者使用宫颈癌患者使用HRTHRT复发率和复发率和5 5年生存率年生存率无变化无变化vv宫颈癌患者使用宫颈癌患者使用HRTHRT对对HPVHPV易感性无增加易感性无增加激素替代疗法与宫颈癌激素替代疗法与宫颈癌vvHRTHRT可使宫颈癌患者病情进展的风险降可使宫颈癌患者病情进展的风险降低低vvHRTHRT使用可使未侵袭宫颈癌进展危险度使用可使未侵袭宫颈癌进展危险度 降低降低0.50.51.71.7vv侵袭性宫颈癌降低侵袭性宫颈癌降低0.9,0.9,而且随着治疗时间而且随着治疗时间的延长进一步降低的延长进一步降低 激素替代疗法与其他妇癌激素替代疗法与其他妇癌vv目前尚无证据表明目前尚无证据表明HRTHRT乌外阴癌相关，乌外阴癌相关，相反，雌激素可以治疗慢性外阴营养不相反，雌激素可以治疗慢性外阴营养不良和外阴白斑良和外阴白斑vv阴道癌阴道癌 无报道使用雌、孕激素与阴道癌无报道使用雌、孕激素与阴道癌的发病相关，即使是已患阴道癌的患者的发病相关，即使是已患阴道癌的患者也可安全使用也可安全使用HRTHRTvv低度恶性子宫内膜间质肉瘤低度恶性子宫内膜间质肉瘤 低度恶性的低度恶性的子宫内膜间质肉瘤是激素敏感性肿瘤，子宫内膜间质肉瘤是激素敏感性肿瘤，常发生在外源性和内源性雌激素过度刺常发生在外源性和内源性雌激素过度刺激的妇女中。低度恶性子宫内膜间质肉激的妇女中。低度恶性子宫内膜间质肉瘤可以说是瘤可以说是ERTERT的禁忌症的禁忌症激素替代疗法与其他妇癌激素替代疗法与其他妇癌v子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤。既往认为子宫肌子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤。既往认为子宫肌瘤发生发展的主要原因是雌激素水平过高瘤发生发展的主要原因是雌激素水平过高 v孕激素在子宫肌瘤的发病及生长中起着重要作孕激素在子宫肌瘤的发病及生长中起着重要作用。孕激素及用。孕激素及PRPR调节子宫肌瘤肿瘤细胞的分裂调节子宫肌瘤肿瘤细胞的分裂活动活动,促进子宫肌瘤的增殖。进一步研究证实促进子宫肌瘤的增殖。进一步研究证实雌激素有上调雌激素有上调PRPR含量的作用含量的作用 v利维爱较经皮利维爱较经皮HRTHRT对子宫肌瘤的影响更小对子宫肌瘤的影响更小 激素替代疗法与其他妇癌激素替代疗法与其他妇癌激素替代疗法与直肠癌激素替代疗法与直肠癌 可明显减低直肠癌的发生率。与未使用可明显减低直肠癌的发生率。与未使用者相比者相比,正在使用正在使用HRTHRT者危险度为者危险度为0.65,0.65,曾经使用曾经使用HRTHRT者危险度为者危险度为0.840.84激素替代治疗的前景激素替代治疗的前景综合评估综合评估HRTHRT风险风险vv更年期后妇女更年期后妇女乳腺癌乳腺癌发生率发生率10%;10%;骨质疏骨质疏松松30-50%;30-50%;心血管疾患心血管疾患30%30%vv子宫内膜癌子宫内膜癌5年生存率年生存率92%vv乳腺癌乳腺癌5年生存率年生存率80%vv骨质疏松所致骨盆破裂骨质疏松所致骨盆破裂5年生存率年生存率68%vvHRTHRT使用者使用者骨质疏松骨质疏松死亡率下降死亡率下降20%20%vvHRTHRT使用者使用者直肠癌直肠癌的发生率的发生率下降下降30%更年期后妇女骨质疏松演变更年期后妇女骨质疏松演变骨质疏松骨质疏松骨质疏松骨质疏松正常骨质正常骨质正常骨质正常骨质激素替代治疗预防风险对策激素替代治疗预防风险对策降低激素替代治疗促癌风险降低激素替代治疗促癌风险1.1.选择非高危病例选择非高危病例:排除可能诱发子宫内膜癌的高危病例，排除可能诱发子宫内膜癌的高危病例，如高血压、糖尿病、未育、少育、月经如高血压、糖尿病、未育、少育、月经周期异常和周期异常和PCOSPCOS患者。良性乳腺疾病、患者。良性乳腺疾病、有乳腺癌家族史或乳腺癌患者一般不宜有乳腺癌家族史或乳腺癌患者一般不宜应用应用HRTHRT。2.雌、孕激素联合治疗:所所有有使使用用HRTHRT患患者者均均应应采采用用雌雌、孕孕激激素素联联合治疗方案，包括已做子宫切除术者。合治疗方案，包括已做子宫切除术者。HRTHRT使用过程中有关的影响因素使用过程中有关的影响因素 vv不同的方案对生殖道肿瘤的影响不同的方案对生殖道肿瘤的影响不同的方案对生殖道肿瘤的影响不同的方案对生殖道肿瘤的影响 ERTERTERTERT可导致生殖道肿瘤的发病率上升，尤其是子可导致生殖道肿瘤的发病率上升，尤其是子可导致生殖道肿瘤的发病率上升，尤其是子可导致生殖道肿瘤的发病率上升，尤其是子宫内膜腺癌。而孕激素的加入，即联合宫内膜腺癌。而孕激素的加入，即联合宫内膜腺癌。而孕激素的加入，即联合宫内膜腺癌。而孕激素的加入，即联合ERPTERPTERPTERPT有有有有 利于多种生殖道肿瘤的预防利于多种生殖道肿瘤的预防利于多种生殖道肿瘤的预防利于多种生殖道肿瘤的预防vv雌激素的剂量和使用时间的长短雌激素的剂量和使用时间的长短雌激素的剂量和使用时间的长短雌激素的剂量和使用时间的长短 雌激素促进生殖道肿瘤的发生，而且随着使用雌激素促进生殖道肿瘤的发生，而且随着使用雌激素促进生殖道肿瘤的发生，而且随着使用雌激素促进生殖道肿瘤的发生，而且随着使用时间的延长风险随之增加，停药后风险降低，但时间的延长风险随之增加，停药后风险降低，但时间的延长风险随之增加，停药后风险降低，但时间的延长风险随之增加，停药后风险降低，但恢复到未用恢复到未用恢复到未用恢复到未用HRTHRTHRTHRT状态须要状态须要状态须要状态须要10101010年以上年以上年以上年以上 雌激素在改善围绝经期症状方面又有着不可取代雌激素在改善围绝经期症状方面又有着不可取代雌激素在改善围绝经期症状方面又有着不可取代雌激素在改善围绝经期症状方面又有着不可取代的作用。雌激素的作用。雌激素的作用。雌激素的作用。雌激素0.625mg0.625mg0.625mg0.625mg是比较适宜的剂量是比较适宜的剂量是比较适宜的剂量是比较适宜的剂量HRTHRT使用过程中有关的影响因素使用过程中有关的影响因素3.3.孕激素剂量与用药天数孕激素剂量与用药天数 5-200mg/12-14day/cycle5-200mg/12-14day/cycleHRTHRT持续时间持续时间 HRTHRT需要持续多长时间，目前尚无定论。理想需要持续多长时间，目前尚无定论。理想的的HRTHRT应符合应符合4 4个要求：个要求：1)1)血中血中E2E2达到滤泡早期水平，达到滤泡早期水平，E2E2E11E11 2)2)血中血中E2E2水平恒定，接近于卵巢的分泌模式水平恒定，接近于卵巢的分泌模式 3)3)剂量为临床效应的最低有效剂量剂量为临床效应的最低有效剂量 4)4)应用方便，无明显副作用应用方便，无明显副作用 3.3.治疗时的监测治疗时的监测:应用应用HRTHRT期间，应每半期间，应每半年检测体重和血压，每年检测体重和血压，每一年进行一次乳房和盆一年进行一次乳房和盆腔检查。如采用雌、孕腔检查。如采用雌、孕激素序贯治疗，规则的激素序贯治疗，规则的撤退性出血或无出血属撤退性出血或无出血属正常，出现突破性出血正常，出现突破性出血需行内膜活检或诊刮术。需行内膜活检或诊刮术。HRTHRT过程中的医疗监护过程中的医疗监护 vv通常初剂通常初剂6 68 8周复查，以后周复查，以后3 36 6月复查月复查 vv血压、体重、血脂、骨密度、盆腔、肝血压、体重、血脂、骨密度、盆腔、肝胆超声检查、乳腺检查等。不规则阴道胆超声检查、乳腺检查等。不规则阴道流血应进行盆腔检查，阴道超声了解子流血应进行盆腔检查，阴道超声了解子宫内膜厚度宫内膜厚度 幸幸福福快乐快乐