激素抵抗型哮喘.pptx

激素抵抗型哮喘激素抵抗型哮喘前前 言言因认识到哮喘是一气道慢性炎症性疾病，因认识到哮喘是一气道慢性炎症性疾病，糖皮质激素（糖皮质激素（GC）被作为治疗哮喘的第）被作为治疗哮喘的第一线药物而广泛应用于临床。一线药物而广泛应用于临床。具有对具有对GC治疗不敏感现象的哮喘称为激治疗不敏感现象的哮喘称为激素抵抗素抵抗(Steroid-resistance，SR)型哮喘。型哮喘。长期大剂量的长期大剂量的GC治疗常导致一系列严重治疗常导致一系列严重付作用，是临床上所面临的一大难题。付作用，是临床上所面临的一大难题。SR型哮喘型哮喘SR型哮喘的临床定义型哮喘的临床定义GC抗炎机制抗炎机制SR型哮喘的发生机制型哮喘的发生机制替代性治疗替代性治疗一、一、SRSR型哮喘的临床定义型哮喘的临床定义口服泼尼松龙（剂量口服泼尼松龙（剂量20mg/d）治）治疗疗1周后，周后，FEV1改善不超过改善不超过15%的的哮喘称为哮喘称为SR型哮喘。型哮喘。FEV1改善超过改善超过30%的哮喘称为激的哮喘称为激素敏感（素敏感（steroid-sensitive,SS)型哮型哮喘。喘。SRSR型哮喘的诊断须符合下列条件型哮喘的诊断须符合下列条件哮喘诊断明确哮喘诊断明确激素用量保证激素用量保证排除诱发因素的持续存在（变应原）排除诱发因素的持续存在（变应原）排除潜在的加重哮喘因素（排除潜在的加重哮喘因素（GERGER，药物），药物）停用停用受体兴奋剂受体兴奋剂重度哮喘须严格治疗至少重度哮喘须严格治疗至少6 6个月个月与与SS型哮喘相比型哮喘相比SR型哮喘具型哮喘具有以下临床特征有以下临床特征年龄大年龄大病史长病史长气道高反应性较严重气道高反应性较严重更易出现夜间喘息症状更易出现夜间喘息症状应与应与GC依赖型哮喘相区别依赖型哮喘相区别二、二、GCGC抗炎机理抗炎机理与与GR结合后进入核内与结合后进入核内与GRE结合结合抑制炎症细胞的激活和细胞因子的释抑制炎症细胞的激活和细胞因子的释放放抑制炎症细胞的聚集和血浆渗出抑制炎症细胞的聚集和血浆渗出三、三、SRSR型哮喘的发生机制型哮喘的发生机制原发性激素抵抗原发性激素抵抗GC药代动力学异常药代动力学异常脂皮质素抗体脂皮质素抗体细胞功能缺陷细胞功能缺陷继发性继发性SR型哮喘型哮喘（一）原发性激素抵抗（一）原发性激素抵抗 少少见见，常常有有家家族族史史。其其下下丘丘脑脑-垂垂体体-肾肾上上腺腺轴轴抵抵抗抗地地塞塞米米松松的的抑抑制制，且且抵抵抗抗程程度度与与GRGR亲亲和和力力缺缺陷陷有有关关。总总的的血血浆浆皮皮质质醇醇浓浓度度增增高高，但但无无似似柯柯兴兴综综合合征征迹迹象象和和症症状状。其其机机制制可可能能是是由由于于GRGR数数量量减减少少，与与GCGC结结合合亲亲和和力力下下降降或或GRGR的的DNADNA结结合合位位点点与细胞核内的与细胞核内的GREGRE不能很好地结合所致。不能很好地结合所致。（二）（二）GC药代动力学异常药代动力学异常血浆清除率增加？抗惊厥药和利福平。血浆清除率增加？抗惊厥药和利福平。药物的生物利用度？肌注倍他米松与口服药物的生物利用度？肌注倍他米松与口服泼尼松龙相比，泼尼松龙相比，FEV1改善明显。改善明显。通过破坏肝脏酶系统进而影响通过破坏肝脏酶系统进而影响GC代谢过程：代谢过程：如如11-甾酮类（如泼尼松）必须通过肝脏酶甾酮类（如泼尼松）必须通过肝脏酶系统转化为有生物学活性的系统转化为有生物学活性的11-羟基形式才羟基形式才能透过细胞膜发挥生物学效应能透过细胞膜发挥生物学效应。（三）脂皮质素抗体（三）脂皮质素抗体 有人推测有人推测SR型哮喘也可能与哮喘患者型哮喘也可能与哮喘患者体内的脂皮质素抗体有关。但研究未发现体内的脂皮质素抗体有关。但研究未发现SS型与型与SR型哮喘其型哮喘其lgM或或lgG抗脂皮质素抗脂皮质素抗体有明显异常。故抗脂皮质素抗体的存抗体有明显异常。故抗脂皮质素抗体的存在在在在SR型哮喘发生机理中所占地位有待型哮喘发生机理中所占地位有待进一步的研究。进一步的研究。（四）细胞功能缺陷（四）细胞功能缺陷细胞受体功能细胞受体功能细胞增殖反应和细胞因子释细胞增殖反应和细胞因子释放放基因表达调节基因表达调节1.1.细胞受体功能缺陷细胞受体功能缺陷 根据外周血单个核细胞根据外周血单个核细胞（PBMC）GR数和亲和力的差异数和亲和力的差异将将SR型哮喘分成型哮喘分成、型型SR哮喘两哮喘两种类型。种类型。型、型、型型SRSR哮喘的特征哮喘的特征型型SR哮喘（哮喘（15例）例）PBMC的的GR与与GC结合亲和力下降，核中结合亲和力下降，核中GR数量增加。数量增加。GR结合亲和力明显降低这一缺陷只存结合亲和力明显降低这一缺陷只存在于在于T淋巴细胞群，且单独培养淋巴细胞群，且单独培养48小时小时后恢复正常。但若与后恢复正常。但若与IL-2和和IL-4一起培一起培养，这一缺陷持续存在。养，这一缺陷持续存在。型、型、型型SRSR哮喘的特征哮喘的特征型型SR哮喘（哮喘（2例）例）GR与与GC结合亲结合亲和力正常，而每个细胞和力正常，而每个细胞GR结合位点结合位点数明显减少。数明显减少。GR缺陷不只局限于缺陷不只局限于T淋巴细胞群，淋巴细胞群，在其他细胞中也存在，且不可逆，在其他细胞中也存在，且不可逆，并与并与IL-2，IL-4混合培养无反应。混合培养无反应。上述结果提示上述结果提示占绝大多数的占绝大多数的型型SR型哮喘是获得性的，型哮喘是获得性的，受体缺陷仅见于受体缺陷仅见于T细胞。占少数的细胞。占少数的型型SR哮喘则是一种原发的激素抵抗，受体哮喘则是一种原发的激素抵抗，受体缺陷存在于多种细胞。缺陷存在于多种细胞。SR型哮喘的受体缺陷可能是持续的免疫型哮喘的受体缺陷可能是持续的免疫活化（细胞因子分泌）诱导激素受体亲活化（细胞因子分泌）诱导激素受体亲和力下降的结果。和力下降的结果。单核细胞补体受体功能缺陷单核细胞补体受体功能缺陷 有研究表明：有研究表明：SS型哮喘病人口服强的型哮喘病人口服强的松龙松龙7天后，其单核细胞补体受体天后，其单核细胞补体受体（MCR)和补体受体增强作用和补体受体增强作用(CRE)百分百分率较低，当停用强的松龙后恢复至治疗率较低，当停用强的松龙后恢复至治疗前水平，而且接受强的松龙治疗后其前水平，而且接受强的松龙治疗后其MCR和和CRE明显地低于接受强的松龙治明显地低于接受强的松龙治疗的疗的SR型哮喘。型哮喘。单核细胞补体受体功能缺陷单核细胞补体受体功能缺陷 SR型哮喘病人，无论给予激素治型哮喘病人，无论给予激素治疗与否，其疗与否，其MCR和和CRE无明显不同。无明显不同。推测推测SR型哮喘不能减少型哮喘不能减少MCR和和CRE的表达。这些结果表明的表达。这些结果表明SR型哮喘单型哮喘单核细胞膜上补体受体表达存在缺陷。核细胞膜上补体受体表达存在缺陷。2.细胞异常细胞异常细胞增殖细胞增殖细胞因子的产生和释放细胞因子的产生和释放A.对细胞增殖的影响对细胞增殖的影响 甲基泼尼松龙甲基泼尼松龙(MP)对对SS型和型和SR型哮喘经型哮喘经PHA刺激后刺激后PBMC增殖反应的影响不同。当无增殖反应的影响不同。当无MP作用时两型哮喘作用时两型哮喘PBMC克隆生长数相同，克隆生长数相同，但当但当MP浓度为浓度为10nmol/L时，时，SS型哮喘型哮喘PBMC克隆生长受到明显抑制，而这一浓度的克隆生长受到明显抑制，而这一浓度的MP不不能抑制能抑制SR型哮喘型哮喘PBMC的克隆生长，提示的克隆生长，提示SR型哮喘其单核细胞对激素的反应存在缺陷型哮喘其单核细胞对激素的反应存在缺陷。B.对对T淋巴细胞的影响淋巴细胞的影响DXM在在10mol/L时，明显抑制时，明显抑制SS型哮型哮喘喘T淋巴细胞的增殖，但不能抑制淋巴细胞的增殖，但不能抑制SR型哮喘型哮喘T淋巴细胞的增殖。故也说明淋巴细胞的增殖。故也说明了了SR型哮喘部分是由于型哮喘部分是由于T淋巴细胞对淋巴细胞对GC不敏感所致。不敏感所致。SR型哮喘存在更多活化的型哮喘存在更多活化的T淋巴细胞。淋巴细胞。C.C.对细胞因子的产生和释放的影响对细胞因子的产生和释放的影响SR型型哮哮喘喘淋淋巴巴细细胞胞经经PHA刺刺激激后后合合成成 IL-2比比 SS型型 哮哮 喘喘 多多。当当 与与2.8mole/L高高浓浓度度的的强强的的松松龙龙培培养养时时SR型型哮哮喘喘的的上上清清培培养养液液中中IL-2有有着着明明显显活活性性，而而SS型型哮哮喘喘淋淋巴巴细细胞胞IL-2的的合成受到明显抑制。合成受到明显抑制。C.C.对细胞因子的产生和释放的影响对细胞因子的产生和释放的影响DXM明显抑制明显抑制SS型哮喘增殖的型哮喘增殖的T淋巴细胞淋巴细胞产生产生IL-2和干扰素，而对和干扰素，而对SR型哮喘型哮喘IL-2和干扰素的产生无抑制作用。和干扰素的产生无抑制作用。激素治疗前，激素治疗前，SS型和型和SR型哮喘型哮喘PBMC自发自发或由脂多糖诱导下或由脂多糖诱导下IL-1和和TNF的产生相同。的产生相同。激素治疗后，激素治疗后，SS型哮喘型哮喘PBMC产生产生TNF明明显减少，而在显减少，而在SR型哮喘基本无变化。型哮喘基本无变化。IL-1的产生在两型哮喘中均无变化。的产生在两型哮喘中均无变化。上述研究结果表明上述研究结果表明 GC不能抑制单核细胞和不能抑制单核细胞和T淋巴淋巴细胞的增殖及细胞因子的产生和细胞的增殖及细胞因子的产生和释放是导致释放是导致SR哮喘机制之一。哮喘机制之一。3.3.基因表达调节异常基因表达调节异常SS型哮喘泼尼松型哮喘泼尼松40mg/d治疗治疗1周周后，后，BALF中表达中表达IL-4和和IL-5mRNA的细胞数显著减少。的细胞数显著减少。表达表达IFN-rmRNA的细胞数增加。的细胞数增加。3.3.基因表达调节异常基因表达调节异常SR型哮喘泼尼松型哮喘泼尼松40mg/d治疗治疗1周周后，后，BALF中表达中表达IL-4和和IL-5mRNA的细胞数无明显改变。的细胞数无明显改变。表达表达IFN-rmRNA的细胞数明显的细胞数明显减少。减少。上述结果表明上述结果表明 SR型哮喘存在型哮喘存在IL-4、IL-5和和IFN-r mRNA基因表达的调节基因表达的调节异常异常（五）继发性（五）继发性SRSR型哮喘型哮喘GR下调下调细胞因子效应细胞因子效应2受体激动剂作用受体激动剂作用经前期哮喘经前期哮喘病毒感染病毒感染1.GR下调下调 对正常人的研究表明，口服泼尼松对正常人的研究表明，口服泼尼松后后PBMC的的GR下调，但吸入下调，但吸入GC是否是否减少气道细胞的减少气道细胞的GR表达尚未定论。表达尚未定论。GR下调可能是其与某些转录因子相互下调可能是其与某些转录因子相互作用的结果。作用的结果。2.细胞因子效应细胞因子效应 经致炎因子（经致炎因子（IL-6、TNF-a）激）激活的转录因子与活的转录因子与GR结合成复合物，结合成复合物，导致导致GR有效数目减少，引起对有效数目减少，引起对GC的效应减弱。的效应减弱。32受体激动剂作用受体激动剂作用 高浓度的高浓度的2受体激动剂通过增加受体激动剂通过增加cAMP浓度，激活浓度，激活cAMP应答成份应答成份结合蛋白，与结合蛋白，与GR形成复合物，减形成复合物，减少少GR与与GC结合，从而提出高浓度结合，从而提出高浓度2受体激动剂可诱导受体激动剂可诱导SR型哮喘。型哮喘。4.经前期哮喘经前期哮喘 某些妇女经前哮喘症状加重，某些妇女经前哮喘症状加重，PEF下降明显，月经来潮时恢复。下降明显，月经来潮时恢复。提示有一种提示有一种SR型哮喘是受内源性女型哮喘是受内源性女性激素水平调节的。可能涉及到性激素水平调节的。可能涉及到GR结合位点的某种竞争，因为雌、孕结合位点的某种竞争，因为雌、孕激素受体与激素受体与GR结构很类似。结构很类似。5.病毒感染病毒感染 许多病毒能激活转录因子，干许多病毒能激活转录因子，干扰扰GC效应。效应。四、替代治疗四、替代治疗甲氨蝶呤甲氨蝶呤环孢素环孢素三乙酰夹竹桃霉素三乙酰夹竹桃霉素金制剂金制剂免疫球蛋白免疫球蛋白1.甲氨蝶呤甲氨蝶呤MTX为叶酸拮抗药。对为叶酸拮抗药。对MTX在哮喘治在哮喘治疗中作用机理的认识主要来源于其用于疗中作用机理的认识主要来源于其用于牛皮癣和风湿性关节炎治疗的过程中，牛皮癣和风湿性关节炎治疗的过程中，主要机理有免疫抑制和抗炎作用。主要机理有免疫抑制和抗炎作用。抗炎作用部分是由于抑制细胞增殖的结抗炎作用部分是由于抑制细胞增殖的结果，部分是由于抑制组胺等炎症性介质果，部分是由于抑制组胺等炎症性介质的反应的反应。甲氨蝶呤临床应用研究甲氨蝶呤临床应用研究 Mullarkey在对在对25例依赖激素的哮例依赖激素的哮喘患者进行的喘患者进行的18个月低剂量个月低剂量MTX(15-50mg/周周)治疗观察中，发现这组病人治疗观察中，发现这组病人每天所需强的松剂量从平均每天所需强的松剂量从平均26.9mg减减到到6.3 mg，其中，其中1 5例可完全停服强的例可完全停服强的松。临床症状均得到改善。松。临床症状均得到改善。甲氨蝶呤临床应用研究甲氨蝶呤临床应用研究 Sorkness等评估了等评估了25例依赖激素的例依赖激素的哮喘给予哮喘给予MTX 1015mg/周治疗周治疗24个个月的耐受性和疗效。治疗前平均每天激月的耐受性和疗效。治疗前平均每天激素需要量为素需要量为20.78.6 mg，治疗，治疗24个月个月后，减少为后，减少为6.85.0mg。3例完全停用了例完全停用了激素。所有病人均能耐受此药。激素。所有病人均能耐受此药。临床应用研究结果表明临床应用研究结果表明低剂量（低剂量（15-50mg/周）周）MTX的治疗，的治疗，能明显减少严重激素依赖性哮喘病人能明显减少严重激素依赖性哮喘病人的激素用量。的激素用量。MTX的主要副作用为消化系统反应，的主要副作用为消化系统反应，大剂量时有肝毒性。但低剂量用于哮大剂量时有肝毒性。但低剂量用于哮喘治疗，至今尚未有严重付作用的报喘治疗，至今尚未有严重付作用的报道。道。2.环孢素环孢素强强力力地地抑抑制制T T淋淋巴巴细细胞胞增增殖殖和和淋淋巴巴因因子的产生和释放。子的产生和释放。抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放组胺。抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放组胺。抑制嗜酸细胞增生。抑制嗜酸细胞增生。抑抑制制巨巨噬噬细细胞胞因因子子的的合合成成及及抑抑制制血血小小板激活因子而起抗炎作用。板激活因子而起抗炎作用。环孢素临床应用研究环孢素临床应用研究 环环孢孢霉霉素素用用于于依依赖赖激激素素哮哮喘喘的的治治疗疗研研究究是是由由SzczeklikSzczeklik等等首首先先开开始始进进行行的的。他他们们对对1212例例依依赖赖激激素素的的哮哮喘喘给给予予环环孢孢霉霉素素3mg/kg/3mg/kg/天天治治疗疗9 9个个月月，结结果果6 6例例其其平平均均每每天天所所需需强强的的松松龙龙量量由由30mg30mg减减到到11mg11mg。环孢素临床应用研究环孢素临床应用研究 Finnerty Finnerty等对等对5 5例依赖激素的哮喘给予例依赖激素的哮喘给予环孢霉素环孢霉素A 5mg/kg/A 5mg/kg/天治疗天治疗6 6周，结果周，结果3 3例例能逐渐停用激素，能逐渐停用激素，2 2例减少激素用量至少例减少激素用量至少5050，而肺功能和临床症状不变。，而肺功能和临床症状不变。6 6周后周后由于停用环孢霉素由于停用环孢霉素A A，44例哮喘症状加重例哮喘症状加重而重新服用激素治疗，而重新服用激素治疗，1 1例在随后例在随后3 3个月的个月的随访中一直维持症状改善状态随访中一直维持症状改善状态。临床应用研究结果表明临床应用研究结果表明短期低剂量环孢霉素治疗可明显降低短期低剂量环孢霉素治疗可明显降低哮喘的严重性。哮喘的严重性。环孢霉素由于其副作用，特别是对肾环孢霉素由于其副作用，特别是对肾脏功能和血压的影响，而限制了其广脏功能和血压的影响，而限制了其广泛用于泛用于SRSR型哮喘的治疗。型哮喘的治疗。三、三乙酰夹竹桃霉素三、三乙酰夹竹桃霉素 三三乙乙酰酰夹夹竹竹桃桃霉霉素素(TAO)(TAO)在在19571957年年作作为为具具有有抗抗革革兰兰氏氏阳阳性性菌菌特特性性的的夹夹竹竹桃桃霉霉素素乙乙酰酰化化的的衍衍生生物物而而首首次次合合成成，它它在在哮哮喘喘治治疗疗中中的的作作用用机机理理未未明明，其其抗抗炎炎作作用用与与其其抗抗菌菌特特性性和和改改变变MPMP代代谢谢的的作用无关。作用无关。三乙酰夹竹桃霉素临床应用研究三乙酰夹竹桃霉素临床应用研究 SiracusaSiracusa等对等对1414例严重激素依赖哮喘进例严重激素依赖哮喘进行甲基泼尼松龙（行甲基泼尼松龙（MpMp）-TAO-TAO治疗观察研究。治疗观察研究。这些哮喘病人在这些哮喘病人在TAOTAO治疗前口服激素至少治疗前口服激素至少6 6个个月。给予月。给予MpMp维持剂量维持剂量6-16mg6-16mg隔日一次，隔日一次，TAO TAO 250mg250mg隔日一次，平均治疗隔日一次，平均治疗13.02.913.02.9个月后，个月后，哮喘发作次数，激素用量和住院天数明显减哮喘发作次数，激素用量和住院天数明显减少，肺功能改善。研究结果证实了在严重依少，肺功能改善。研究结果证实了在严重依赖激素哮喘中赖激素哮喘中Mp-TAOMp-TAO治疗是有益的。治疗是有益的。临床应用研究结果表明临床应用研究结果表明 TAOTAO的主要付作用是肝脏损害，但的主要付作用是肝脏损害，但250mg250mg隔日一次的量用于哮喘治疗未隔日一次的量用于哮喘治疗未引起肝损害。其他副作用为骨无机物引起肝损害。其他副作用为骨无机物含量减少和血浆葡萄糖水平增高。含量减少和血浆葡萄糖水平增高。四、金制剂四、金制剂 金金制制剂剂作作为为抗抗风风湿湿治治疗疗药药物物已已临临床床应应用用多多年年，但但其其确确切切机机理理仍仍未未明明了了。可可能能与与其其抑抑制制由由lgElgE介介导导的的人人类类碱碱嗜嗜细细胞胞和和肥肥大大细细胞胞释释放放组组胺胺与与LTLT及及降降低低气道反应性有关。气道反应性有关。金制剂临床应用研究金制剂临床应用研究 NieroNiero等对等对2828例每天需口服强的松例每天需口服强的松mgmg或强的松或强的松2.5mg/2.5mg/天加吸入丙酸倍氯松天加吸入丙酸倍氯松800g/800g/天以上哮喘患者随机分组，一组天以上哮喘患者随机分组，一组 1515例给予金盐例给予金盐Auranofin 3mgAuranofin 3mg，/日治疗，日治疗，另一组另一组1313例予安慰剂。例予安慰剂。2626周后，金盐组激素周后，金盐组激素所需量比安慰剂组明显减少，且哮喘症状和所需量比安慰剂组明显减少，且哮喘症状和FEVFEV1 1明显改善。用药期间均未见明显副作用，明显改善。用药期间均未见明显副作用，但可使全身湿疹加重。但可使全身湿疹加重。五、静脉内免疫球蛋白五、静脉内免疫球蛋白 静静脉脉内内免免疫疫球球蛋蛋白白（IVIGIVIG）主主要用于免疫缺陷疾病的治疗。要用于免疫缺陷疾病的治疗。静脉内免疫球蛋白临床应用研究静脉内免疫球蛋白临床应用研究 MazerMazer等对等对8 8例严重依赖激素的哮喘儿童进例严重依赖激素的哮喘儿童进行行IVIGIVIG治疗，每个病人治疗，每个病人IVIG 1ug/Kg/IVIG 1ug/Kg/天，连天，连续天，每四周注射次共治疗个月，观续天，每四周注射次共治疗个月，观察了个月。哮喘患儿平均每天激素用量从察了个月。哮喘患儿平均每天激素用量从治疗前治疗前32.5mg32.5mg减少到减少到11.5mg11.5mg。哮喘临床症状。哮喘临床症状和和PEFPEF均改善，对特异性抗原的皮肤反应也减均改善，对特异性抗原的皮肤反应也减弱。尽管本疗法安全、有效，但费用昂贵是弱。尽管本疗法安全、有效，但费用昂贵是其缺点。其缺点。结束语结束语 SR型哮喘发病机制较复杂。对于继发型哮喘发病机制较复杂。对于继发性性SR型哮喘，应注重于消除诱因。为使型哮喘，应注重于消除诱因。为使SR型哮喘患者症状得以改善，近年来推型哮喘患者症状得以改善，近年来推荐用一些非类固醇类抗炎药物如荐用一些非类固醇类抗炎药物如TAO、MTX、环孢霉素和金制剂等作替代性治、环孢霉素和金制剂等作替代性治疗。无疑地，对疗。无疑地，对SR型哮喘的深入研究将型哮喘的深入研究将有助于对支气管哮喘的正确防治有助于对支气管哮喘的正确防治。