激素作用机制.pptx

激素及其作用机制Hormones and Their Mechanism of Action南方医科大学基因工程研究所南方医科大学基因工程研究所生物化学与分子生物学教研室生物化学与分子生物学教研室朱利娜朱利娜第七章n概述n主要激素的化学与生理生化功能n激素作用机制与受体n细胞膜受体作用机制n细胞内受体作用机制内容提纲 细胞信息传递细胞信息传递(Signal Transduction)n细胞外信息如何胞外信息如何传入入细胞内并胞内并 引起引起细胞反胞反应n不同不同亚群群细胞之胞之间的的协调配合配合v信息物质（signalmolecules）：）：调节细胞生命活动的化学物质调节细胞生命活动的化学物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动靶细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应细胞信息转导的过程 特定的细胞释放信息物质细胞胞间信息物信息物质(extracellularsignalmolecules)由由细胞分泌胞分泌的的调节靶靶细胞生命活胞生命活动的化的化学物学物质，又称，又称为第一信使第一信使(firstmessenger)细胞内信息物胞内信息物质(intracellularsignalmolecules)在在细胞内胞内传递细胞胞调控信号的化学物控信号的化学物质，由由第一信号物第一信号物质经转导刺激在刺激在细胞内胞内产生，生，包括第二信使及第三信使包括第二信使及第三信使 信息物质的分类n神神经递质n内分泌激素内分泌激素n局部化学介局部化学介质n气体信号气体信号n其他其他 细胞间信息物质细胞间信息物质l蛋白质及肽类蛋白质及肽类l氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物l类固醇激素类固醇激素l脂酸衍生物脂酸衍生物l气体气体化学本质化学本质作用方式作用方式细胞间信息物质影响细胞功能的途径细胞间信息物质影响细胞功能的途径种类种类信息物质信息物质受体受体引起细胞内的变化引起细胞内的变化神经神经递质递质乙酰胆碱、谷氨酸、乙酰胆碱、谷氨酸、氨基丁酸氨基丁酸质膜受体质膜受体影响离子通道关闭影响离子通道关闭激素激素蛋白质、多肽及氨基酸蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素衍生物类激素质膜受体质膜受体引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达基因表达类固醇激素、甲状腺素类固醇激素、甲状腺素胞内受体胞内受体调节转录调节转录生长生长因子因子类胰岛素样生长因类胰岛素样生长因-1、表皮生长因子、表皮生长因子、血小板血小板衍生生长因子衍生生长因子质膜受体质膜受体引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达基因表达维生素维生素 维生素维生素A、维生素、维生素D胞内受体胞内受体 调节转录调节转录n无机离子：如无机离子：如Ca2+n脂脂类衍生物：衍生物：如如DAG，花生四，花生四烯酸及其代酸及其代谢产物，物，Cer（神（神经酰胺）等胺）等n糖糖类衍生物：如衍生物：如IP3n核苷酸：如核苷酸：如cAMP，cGMPn信号蛋白分子：如信号蛋白分子：如Ras和底物和底物酶 细胞内信息分子化学本质化学本质n第二信使第二信使(secondarymessenger)Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等这类在细胞内传递信息的花生四烯酸及其代谢产物等这类在细胞内传递信息的小分子化合物。小分子化合物。n第三信使第三信使(thirdmessenger)负责细胞核内外信息传递的物质，又称为负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的与靶基因特异序列结合的核蛋白核蛋白，能调节基因的转录。，能调节基因的转录。第三节 受 体Receptorn 受体与配体的概念n 受体-配体结合的特性n 受体的分类、一般结构及功能 （一）受体的分类 （二）膜受体类型 （三）胞内受体一、受体与配体的概念受体受体(receptor)是是细胞膜上或胞膜上或细胞内胞内能特异能特异识别生物活性分子并与之生物活性分子并与之结合，合，然后将然后将识别和接受的信号正确无和接受的信号正确无误地放地放大并大并传递到到细胞内部，胞内部，进而引起生物学而引起生物学效效应的特殊蛋白的特殊蛋白质，个，个别是糖脂。是糖脂。（一）受体的概念（一）受体的概念（二）配体的概念（二）配体的概念对受体具有选择性结合能力，结合对受体具有选择性结合能力，结合后使该细胞产生特定生物效应的生物活后使该细胞产生特定生物效应的生物活性化学信号分子，称为配体（性化学信号分子，称为配体（ligand）激动剂激动剂(agonist)拮抗剂拮抗剂(antagonist)-虽然能与受体结合，但并不使靶细胞产生生物虽然能与受体结合，但并不使靶细胞产生生物效应的配体，它可拮抗激动剂的作用效应的配体，它可拮抗激动剂的作用 部分激动剂部分激动剂(partial agonist)-既具有激动作用，又具有拮抗作用的配体既具有激动作用，又具有拮抗作用的配体 反向激动剂反向激动剂(inverseagonist)-又称为负性拮抗剂又称为负性拮抗剂(negative antagonist)或抑制或抑制激动剂激动剂(inhibitory agonist)，使靶细胞产生的生使靶细胞产生的生物效应与激动剂引起的效应正好相反物效应与激动剂引起的效应正好相反1.可可饱和性和性2.高度高度亲和力和力3.高度高度专一性一性4.可逆性可逆性5.结合的生物学效合的生物学效应6.体外重体外重组受体的功受体的功能再能再现性性二、受体-配体结合的特性配体浓度配体浓度受受体体饱饱和和度度（）配体受体结合曲线配体受体结合曲线1.膜受体膜受体绝大部分是镶嵌糖蛋白绝大部分是镶嵌糖蛋白（一）受体的分类（一）受体的分类三、受体的分类、结构及功能 其配体信号分子为亲水性物质，其配体信号分子为亲水性物质，如细胞因子，蛋白多肽类激素，水溶如细胞因子，蛋白多肽类激素，水溶性激素，前列腺素，亲水性神经递质性激素，前列腺素，亲水性神经递质等，不能通透靶细胞膜进入胞内等，不能通透靶细胞膜进入胞内2.胞内受体胞内受体全部为全部为DNA结合蛋白结合蛋白 某些配体信号分子可以直接穿过靶细胞膜，某些配体信号分子可以直接穿过靶细胞膜，与细胞浆或细胞核受体相互作用，与细胞浆或细胞核受体相互作用，通过调控特定通过调控特定基因的转录，利用基因表达产物的表达上调或下基因的转录，利用基因表达产物的表达上调或下调调，由此启动一系列的生化反应，最终导致靶细，由此启动一系列的生化反应，最终导致靶细胞产生生物效应。胞产生生物效应。1.G蛋白耦蛋白耦联受体受体2.离子通道受体离子通道受体3.具有内在具有内在酶活性的受体活性的受体4.与酪氨酸蛋白激与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体活性相关的受体（二）膜受体类型（二）膜受体类型1.G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (G-proteincoupledreceptors，GPCRs)G蛋白偶联区蛋白偶联区G蛋白蛋白(guanylatebindingprotein)鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合蛋白是是一一类类与与GTP或或GDP相相结结合合、位位于于细细胞胞膜膜胞胞浆面的外周蛋白，由浆面的外周蛋白，由、三个亚基组成。三个亚基组成。有两种构象：有两种构象：非非活性型：活性型：亚基与亚基与GDP结合，并与结合，并与、亚基亚基形成异源三聚体形成异源三聚体活性型：活性型：亚基与亚基与GTP结合，并与结合，并与、亚基亚基二聚体分离二聚体分离G蛋白的主要类型蛋白的主要类型GRCPs的信息转导途径的信息转导途径两种G蛋白的活性型和非活性型的互变2.离子通道受体离子通道受体 (Ion-channel receptors)受神经递质等信息受神经递质等信息 物质调节。当神经递质与物质调节。当神经递质与他们结合后，可使细胞膜他们结合后，可使细胞膜上的离子通道打开或关闭，上的离子通道打开或关闭，从而改变膜的通透性从而改变膜的通透性。（1 1）受体酪氨酸蛋白激）受体酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-proteinkinase,TPK)系系统（2 2）受体）受体丝氨酸氨酸/苏氨酸蛋白激氨酸蛋白激酶系系统（3 3）受体）受体鸟氨酸氨酸环化化酶系系统（4 4）受体）受体NONO合合酶系系统3.具有内在酶活性的具有内在酶活性的受体受体 (receotors with intrinsic enzymatic activity)含TPK结构域的受体EGF:表皮生长因子表皮生长因子IGF-1:胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子FGF:成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子细胞膜TGF的型和型受体 丝氨酸丝氨酸/苏氨酸苏氨酸蛋白激蛋白激酶活性酶活性配体配体非催化型受体非催化型受体活化活化JAKs激活激活STAT调节基因转录调节基因转录*非催化性受体非催化性受体*JAKs(januskinases)*信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)4.与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体干扰素激活干扰素激活JAK、STAT，并诱导并诱导STAT复复合体核内转移合体核内转移及调节基因转及调节基因转录机制录机制位于胞位于胞浆和和细胞核内，多胞核内，多为DNA结合蛋白，合蛋白，当与相当与相应配体配体结合后，能与合后，能与DNA分子分子结合，合，调节基因基因转录。能与此型受体能与此型受体结合的信息物合的信息物质有有类固醇激素、固醇激素、甲状腺素和甲状腺素和维甲酸等。甲酸等。（三）胞内受体（三）胞内受体（intracellularreceptor）(1)DNA结合区：含合区：含锌指指结构，与构，与DNA结合合(2)核定位序列：引核定位序列：引导受体向核内移受体向核内移动(3)激素激素结合区：使受体二聚化；激活合区：使受体二聚化；激活转录(4)受体受体调节区：具区：具转录激活作用激活作用受体调节区受体调节区DNA结合区结合区激素结合区激素结合区NH2COOH核定位核定位序列序列不同类型受体介导的信号转导模式第四节 细胞膜受体作用机制Mechanism of Signal Transduction by Membrane Receptorsn通通过第二信使介第二信使介导的信号的信号转导cAMP-蛋白激蛋白激酶途径途径Ca2+-依依赖性蛋白激性蛋白激酶途径途径cGMP-蛋白激蛋白激酶途径途径n通通过相关蛋白激相关蛋白激酶的信号的信号转导n有有丝分裂原激活蛋白激分裂原激活蛋白激酶的信号的信号转导n靶靶细胞胞对配体信号的响配体信号的响应（一）（一）cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径胰高血糖素、肾上腺素胰高血糖素、肾上腺素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素 ATPcAMP5-AMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶胰岛素等胰岛素等G蛋白蛋白(Gi)一、通过第二信使介导的信号转导靶细胞质膜上的特异性受体靶细胞质膜上的特异性受体G蛋白蛋白(Gs)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(AC)+cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)ncAMP的作用机制的作用机制cAMP对细胞的调节作用是通过激活对细胞的调节作用是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶(蛋白激酶蛋白激酶A,PKA)系统来实现的。系统来实现的。CCRR+4cAMPCC+RRcAMPcAMPcAMPcAMPnPKA的作用的作用（1）对代代谢的的调节作用作用PKA催化代催化代谢酶磷酸化，通磷酸化，通过共价修共价修饰作用作用调节酶的活性，从而的活性，从而调节物物质代代谢（2）对基因表达的基因表达的调节作用作用PKA催化催化CREB中特定的中特定的丝/苏氨酸残基磷酸化，氨酸残基磷酸化，使使CREB形成同源二聚体，与形成同源二聚体，与DNA上的上的CRE结合，合，从而激活受从而激活受CRE调控的基因控的基因转录。GsACATPcAMPCCRRCC 酶或功能蛋白磷酸化酶或功能蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMP转录活化域转录活化域DNA结合域结合域CREBNPiPiPi细胞膜细胞膜核核 膜膜cAMP-蛋白激酶途径(cAMP response elemnet binding protein,cAMP反应元件结合蛋白反应元件结合蛋白）PKA结构基因结构基因细细胞胞核核PiPiDNA蛋白质PiPi核膜核膜PKA对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用PKAPKA对底物蛋白的磷酸化作用对底物蛋白的磷酸化作用底物蛋白底物蛋白磷酸化后果磷酸化后果生理意义生理意义糖原合酶糖原合酶磷酸化酶磷酸化酶b激酶激酶激素敏感脂肪酶激素敏感脂肪酶CREB组蛋白组蛋白核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白微管蛋白微管蛋白心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白心肌肌浆网膜蛋白心肌肌浆网膜蛋白失活失活激活激活激活激活活化转录因子作用活化转录因子作用失去对转录的阻遏作用失去对转录的阻遏作用加速翻译加速翻译膜蛋白构象及功能改变膜蛋白构象及功能改变易与易与Ca2+结合结合加速加速Ca2+释入肌浆网释入肌浆网抑制糖原合成抑制糖原合成促进糖原分解促进糖原分解促进脂肪动员促进脂肪动员加速基因转录加速基因转录加速转录，促进蛋加速转录，促进蛋白质的合成白质的合成促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成改变膜对水及离子改变膜对水及离子的通透性的通透性影响细胞分泌影响细胞分泌加速肌纤维舒张加速肌纤维舒张GsACATPcAMPCCRRCCRR2cAMP2cAMP细胞膜细胞膜胰高血糖素是如何升高血糖的？血糖血糖降低降低分泌胰高血糖素分泌胰高血糖素EEPi血糖食食 物物 糖糖 肝糖原肝糖原 非糖物质非糖物质 CO2+H2O 肝肝(肌肌)糖原糖原 其它糖其它糖 脂肪、氨基酸脂肪、氨基酸 尿糖尿糖 肾糖阈肾糖阈血糖的来源和去路糖原合酶糖原 磷酸化酶丙酮酸激酶等乙酰CoA羧化酶-P-P甘油三酯脂肪酶-P-P-P（二）（二）Ca2+-依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径nCa2+-磷脂依磷脂依赖性蛋白激性蛋白激酶途径途径nCa2+-钙调蛋白蛋白(Ca2+-CAM)依依赖性途径性途径nCa2+-磷脂依磷脂依赖性蛋白激性蛋白激酶途径途径促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素抗利尿激素 靶细胞质膜上的特异性受体靶细胞质膜上的特异性受体G蛋白蛋白(Gp)磷脂酰肌醇特异性磷脂酶磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C(PI-PLC)磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4,5-二磷酸二磷酸(PIP2)IP3+DAGDAG，IP3的生物合成的生物合成DAG生成后仍留在质膜上，在磷脂酰丝氨酸生成后仍留在质膜上，在磷脂酰丝氨酸和和Ca2+的配合下，激活蛋白激酶的配合下，激活蛋白激酶C（PKC）。）。IP3生成后，从膜上扩散至胞浆中与内质网和生成后，从膜上扩散至胞浆中与内质网和肌浆网上的受体结合，从而促进这些钙储库内的肌浆网上的受体结合，从而促进这些钙储库内的Ca2+迅速释放，使胞浆内迅速释放，使胞浆内Ca2+浓度升高。在浓度升高。在DAG和膜磷脂共同诱导下，和膜磷脂共同诱导下，PKC被激活。被激活。（2）PKC的生理功能的生理功能v对代代谢的的调节作用作用催化一系列靶蛋白的催化一系列靶蛋白的丝/苏氨酸残基磷酸化氨酸残基磷酸化而改而改变功能蛋白的活性和性功能蛋白的活性和性质。靶蛋白包括靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种膜受体、膜蛋白和多种酶，从而影响从而影响细胞内信息的胞内信息的传递，启，启动一系列生理、一系列生理、生化反生化反应。v对基因表达的基因表达的调节作用作用nCa2+-钙调蛋白蛋白(CAM)依依赖性蛋白激性蛋白激酶途径途径Ca2+浓度浓度10-2mmol/LCa2+与与CaM结合结合Ca2+-CaM激酶激酶磷酸化蛋白质的丝磷酸化蛋白质的丝/苏氨酸残基苏氨酸残基激活功能蛋白或使之失活激活功能蛋白或使之失活（三）（三）cGMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径信息分子信息分子靶细胞膜受体靶细胞膜受体/胞内可溶性受体胞内可溶性受体鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶(GC)GTPcGMPcGMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶（蛋白激酶（蛋白激酶G）有关蛋白或有关酶类的丝有关蛋白或有关酶类的丝/苏氨酸残基磷酸化苏氨酸残基磷酸化使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基丝、苏氨酸残基磷酸化磷酸化PKG的功能的功能NOGCPKG蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GCGTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜*生理效应：如心钠素、生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。舒张血管平滑肌。可溶性可溶性受体受体酪氨酸蛋白激酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-proteinkinase,TPK)1.受体型受体型TPK：催化型受体，位于细胞质膜上。当与配体结催化型受体，位于细胞质膜上。当与配体结合后，大多数发生二聚化而被激活，自身磷酸化合后，大多数发生二聚化而被激活，自身磷酸化2.非受体型非受体型TPK：位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发挥位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发挥作用。作用。二、通过相关蛋白激酶的信号转导二、通过相关蛋白激酶的信号转导组成：催化性受体，组成：催化性受体，GRB2,SOS,Ras蛋白蛋白,Raf蛋白，蛋白，MAPK系统系统GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2)：接头蛋白，含有接头蛋白，含有SH2和和SH3结构域结构域SOS(sonofsevenless)：富含脯氨酸，可与：富含脯氨酸，可与SH3结合；结合；并具有核苷酸转移酶活性，促使并具有核苷酸转移酶活性，促使Ras的的GDP换成换成GTPRas蛋白：原癌基因产物，类似于蛋白：原癌基因产物，类似于G蛋白的蛋白的G 亚基亚基Raf蛋白蛋白：具有丝具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性苏氨酸蛋白激酶活性MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)系统系统三、有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导三、有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导细胞外信号细胞外信号 受体型受体型TPK自身磷酸化，并磷酸化中自身磷酸化，并磷酸化中介分子介分子GRB2和和SOS激活激活Ras蛋白蛋白(Ras-GTP)活化活化Raf蛋白蛋白(丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶活性苏氨酸激酶活性)激活有丝分裂原蛋白激酶系统（激活有丝分裂原蛋白激酶系统（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）细胞外信号细胞外信号EGF、PDGF等等具具TPK活性的受体活性的受体GRB2PSOSPRas-GTPPRaf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKPMAPKKKP细细胞胞核核P反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化MAPKP第五节 细胞内受体作用机制Mechanism of Signal Transduction by Intracellular Receptorsn细胞内受体胞内受体（1）核内受体）核内受体（2）胞）胞浆内受体内受体n通通过细胞内受体胞内受体调节的激素的激素（1）类固醇激素：固醇激素：（2）甲状腺素（）甲状腺素（T3及及T4）类固醇激素、甲状腺素等类固醇激素、甲状腺素等核内受体核内受体胞浆内受体胞浆内受体受体构象改变，受体构象改变，暴露出暴露出DNA结合区结合区激素激素-受体复合受体复合物二聚体物二聚体激素激素-受体复合物作为反式作用因子与受体复合物作为反式作用因子与DNA特异基因的激素反应元件特异基因的激素反应元件(hormoneresponseelement,HRE)结合结合特异基因易于特异基因易于(或难于或难于)转录转录 n家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症-LDL受体缺陷受体缺陷n非胰非胰岛素依素依赖型糖尿病型糖尿病-胰胰岛素受体数量减少素受体数量减少或功能障碍或功能障碍n重症肌无力重症肌无力-乙乙酰胆碱受体缺陷胆碱受体缺陷nLaron型侏儒症型侏儒症-促生促生长素受体障碍素受体障碍n帕金森氏病帕金森氏病-多巴胺受体障碍多巴胺受体障碍n霍乱和百日咳的霍乱和百日咳的发病与病与G蛋白的异常有关蛋白的异常有关细胞信号传递与疾病1受体的概念、分类；受体的概念、分类；2通过第二信使介导的信号转导；通过第二信使介导的信号转导；3.G蛋白的活性与非活性形式；蛋白的活性与非活性形式；1膜受体的类型；膜受体的类型；2受体受体-配体结合的特性；配体结合的特性；3酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导；酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导；4胞内受体介导的信息传递；胞内受体介导的信息传递；1.有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导；有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导；2.胞内受体的结构。胞内受体的结构。要 求【掌握掌握】【熟悉熟悉】【了解了解】