强效----从全面血糖控制的重要性看新老降糖药的差异.pptx
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1、从全面血糖控制的重要性看新老降糖药的差异HbA1c是评价长期血糖控制的金指标反映了全面血糖控制的理念主要内容DPP-4抑制剂全面控糖安全性良好HbA1c是反映血糖控制的重要指标Nathan DM,et al;A1c-Derived Average Glucose Study Group.Diabetes Care.2008;31(8):1473-1478.HbA1c(%)5%12%8%9%7%10%血糖(mmol/L)10.211.88.613.47.014.95.416.56%11%PPG和FPG对HbA1c的相对贡献随着T2DM进展和血糖控制的恶化,PPG对HbA1c的贡献度降低,而FPG
2、贡献度增加Monnier L,et al.Diabetes Care.2003;26(3):881-885.HbA1c(%)10.2PPGFPGHbA1c对糖尿病并发症有很强的预测价值HbA1c(%)每1000人年的发生率校正值(%)56789101180706050403020100心肌梗死微血管并发症Stratton IM,et al.BMJ.2000;321(7258):405-412.UKPDS 35研究:降低HbA1c有助于减少糖尿病并发症的发生HbA1c每降低1%,相关终点减少的相对风险(%)任何糖尿病相关终点心肌梗死卒中心衰微血管终点外周血管疾病引起的截肢或死亡白内障摘除术0-1
3、0-20-30-40-50-21%-14%-12%-16%-37%-43%-19%Stratton IM,et al.BMJ.2000;321(7258):405-412.P0.0001P0.0001P=0.035P=0.021P0.0001P0.0001P0.0001国内外权威指南推荐HbA1c为糖尿病血糖控制的评价/监测指标2016 AACE/ACE糖尿病综合管理方案共识声明HbA1c是评价血糖控制的重要指标,该共识声明根据患者起始HbA1c水平推荐药物选择,为临床实践提供指导中国2型糖尿病防治指南(2013版)HbA1c是评价长期血糖控制的金指标,也是指导临床调整治疗方案的重要依据ADA
4、关于HbA1c的全球标准化测定共识HbA1c可反映过去2-3个月内的血糖平均值,可作为评估长期血糖控制的金指标Garber AJ,et al.Endocr Pract.2016;22(1):84-113.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志 2014,6(7):447-498.Hanas R,et al;International HBA1c Consensus Committee.Diabetes Care.2010;33(8):1903-1904.迄今为止,大部分针对糖尿病并发症的临床研究均选取HbA1c作为监测血糖控制的指标TECOS研究SAVOR-TIMI 53研究EXAMINE研究
5、Green JB,et al;TECOS Study Group.N Engl J Med.2015;373(3):232-242.White WB,et al;EXAMINE Investigators.N Engl J Med.2013;369(14):1327-1335.Scirica BM,et al;SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.N Engl J Med.2013;369(14):1317-1326.HbA1c作为监测指标的优势HbA1c作为监测指标相比FPG和OGTT的优势无需空腹,更方便样本的稳定性更高每日的
6、波动性更小(受应激因素和疾病影响小)其他需要考虑的因素,例如更高的费用、部分地区普及率低、个别患者HbA1c与平均血糖的相关性较小Hanas R,et al;International HBA1c Consensus Committee.Diabetes Care.2010;33(8):1903-1904.HbA1c是评价长期血糖控制的金指标反映了全面血糖控制的理念主要内容DPP-4抑制剂全面控糖安全性良好DPP-4抑制剂全面控糖,安全性良好作用机制强效降糖安全性良好2型糖尿病患者的“肠促胰素效应”减弱Nauck M,et al.Diabetologia.1986;29(1):46-52.健康
7、受试者(n=8)时间(min)免疫活性胰岛素(mU/L)正常的肠促胰素效应2型糖尿病患者(n=14)时间(min)免疫活性胰岛素(mU/L)肠促胰素效应减弱口服葡萄糖50g/40mL静脉注射葡萄糖*P0.05DPP-4抑制剂增加活性肠促胰素水平,全面改善血糖控制西格列汀通过增加活性肠促胰素水平,促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌,全面改善血糖控制释放活性肠促胰素GLP-1和GIPa空腹血糖和餐后血糖食物摄取 细胞分泌胰高血糖素(GLP-1)肝糖输出胃肠道DPP-4酶GLP-1失活西格列汀(DPP-4抑制剂)细胞分泌胰岛素(GLP-1和GIP)葡萄糖浓度依赖性葡萄糖依赖性胰岛GIP失活细胞细胞外
8、周葡萄糖摄取Kieffer TJ,et al.Endocr Rev.1999;20(6):876-913.Ahrn B.Curr Diab Rep.2003;3(5):365-372.Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26(10):2929-2940.Holst JJ.Diabetes Metab Res Rev.2002;18(6):430-441.a肠促胰素GLP-1和GIP由肠道全天释放,进餐时其血浆水平提高。GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌Nauck MA,et al.Diabetologia.1993;36(
9、8):741-744.时间(min)葡萄糖(mmol/L)-3006012018024017.515.012.510.07.55.02.50.0*时间(min)胰岛素(pmol/L)-30060120180240350300250200150100500*时间(min)胰高血糖素(pmol/L)-300601201802402520151050*安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1*P0.05西格列汀联合二甲双胍直击3大核心缺陷Data on file,MSD LPC(JANUMET)西格列汀改善细胞对血糖变化的反应,促进胰岛素的生物合成和释放胰岛素抵抗细胞功能缺陷肝糖输出增加二甲
10、双胍增加胰岛素敏感性二甲双胍直接作用于肝脏,减少肝糖输出西格列汀通过提高活性肠促胰岛激素的水平来增加胰岛素的释放并降低胰高血糖素水平,减少肝糖产生西格列汀联合二甲双胍进一步提高活性肠促胰素水平Solis-Herrera C,et al.Diabetes Care.2013;36(9):2756-2762.研究设计:一项随机、双盲、安慰剂对照的四阶段交叉研究,在2型糖尿病患者中,探讨西格列汀、二甲双胍和西格列汀联合二甲双胍的降糖机制。研究共纳入16名2型糖尿病患者,平均年龄为47岁,HbA1c平均值为8.8%,这些患者的2型糖尿病在饮食干预(n=7)、6个月的磺脲类(n=6)或二甲双胍(n=3)
11、治疗下获得控制。在2周单盲、安慰剂导入期后,患者随机接受四个为期6周的治疗,治疗药物分别为西格列汀(100mg qd)、二甲双胍(1000mg bid)、西格列汀(100mg qd)+二甲双胍(1000mg bid)、安慰剂,两个治疗期间洗脱2周。研究前接受降糖药治疗的患者需停药6周并监测空腹血糖的变化。每个治疗期结束后,患者需进行6h葡萄糖耐量试验。研究终点包括空腹血糖、空腹胰岛素、C肽(胰岛素分泌率)、空腹胰高血糖素、活性的GLP-1水平和GIP水平等。安慰剂时间(min)活性GLP-1水平(pm/L)800604020060180240300360120西格列汀二甲双胍西格列汀+二甲双胍
12、n=16基线时:西格列汀单药/联合二甲双胍与安慰剂或二甲双胍单药相比,P0.01葡萄糖耐量试验后:西格列汀单药/联合二甲双胍与安慰剂或二甲 双 胍 单 药 相 比,P0.001DPP-4抑制剂全面控糖,安全性良好作用机制强效降糖安全性良好西格列汀单药全面改善HbA1c、PPG和FPGHbA1c-1.1%FPG2h-PPG-1.8mmol/L-4.5mmol/L基线值=7.5%n=75,P0.001n=43,P0.001n=75,P0.001所有治疗患者人群,数据为西格列汀与安慰剂的组间差异。主要终点结果:12周时西格列汀组HbA1c较基线降低0.65%,安慰剂组增加0.41%,组间差异-1.0
13、5%(P0.001)。研究设计:一项日本多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,旨在评估西格列汀单药治疗2型糖尿病患者的疗效和耐受性。研究共纳入151名20-69岁的2型糖尿病患者(HbA1c 6.5-10%),随机接受西格列汀100mg qd(n=75)或安慰剂(n=76)治疗12周。主要终点为12周时HbA1c较基线的变化。Nonaka K,et al.Diabetes Res Clin Pract.2008;79(2):291-298.西格列汀联合二甲双胍显著改善血糖控制HbA1c-3.0%FPGPPG-3.8mmol/L-5.7mmol/L基线值=9.3%n=33,vs.基线 P0.001
14、n=33,vs.基线 P0.001n=33,vs.基线 P0.001数据为西格列汀联合二甲双胍治疗24周时HbA1c、PPG、FPG较基线的变化。研究设计:一项前瞻性、观察性、开放性研究,在初治的或新诊断的韩国2型糖尿病患者中,评价三种以二甲双胍为基础的二联治疗方案改善血糖控制的有效性。研究共纳入99名2型糖尿病患者(HbA1c7.0%),随机接受二甲双胍+磺脲类(格列齐特控释片60mg/d n=22或格列美脲4mg/d n=9)、二甲双胍+吡格列酮15mg/d(n=30)或二甲双胍+西格列汀100mg/d(n=38)治疗24周。主要终点为24周时HbA1c、PPG和FPG较基线的变化。Lee
15、 YK,et al.Diabetes Metab J.2013;37(6):465-474.Cai X,et al.Endocrine.2015 Jun 6.Epub ahead of print9项RCT研究的荟萃分析DPP-4抑制剂较-糖苷酶抑制剂更显著改善HbA1c、FPG和细胞功能变量研究数患者数(DPP-4i vs.GI)加权平均差异(95%CI)P值HbA1c(%)91146 vs 929-0.30(-0.47,-0.13)0.001FPG(mmol/L)81122 vs 898-0.50(-0.89,-0.11)0.01空腹胰岛素(U/mL)7681 vs 6780.63(0.3
16、5,0.90)0.001HOMA-(%)4590 vs 5935.43(1.01,9.85)0.02Cai X,et al.Endocrine.2015 Jun 6.Epub ahead of print9项RCT研究的荟萃分析Iwamoto Y,et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(7):613-622.Y.Iwamoto(岩本)研究研究设计研究目的:在饮食/运动干预难以有效控制血糖(HbA1c6.5%-15mmol/L(270mg/dL),则终止研究Iwamoto Y,et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(7):613-622.Y
17、.Iwamoto(岩本)研究研究终点疗效终点主要疗效终点:12周时HbA1c较基线的变化次要疗效终点:12周时餐后2小时血糖(2-h PMG)、空腹血糖(FPG)较基线的变化其他疗效终点:1,5-脱水葡萄糖醇水平、空腹血清胰岛素、空腹血脂、HOMA-、HOMA-IR、PMG曲线下面积(AUC)、胰岛素AUC、C肽AUC、HbA1c8.0%107(65.6%)56(34.4)101(64.7%)55(35.3%)208(65.2%)111(34.8%)FPG(mmol/L)8.38.38.3Iwamoto Y,et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(7):613-62
18、2.Y.Iwamoto(岩本)研究西格列汀降低HbA1c优于伏格列波糖HbA1c较基线的变化(%)所有患者基线值 7.0%基线值7.0-8.0%基线值8.0%-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0-0.3-0.7伏格列波糖西格列汀Iwamoto Y,et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(7):613-622.=-0.4%(P0.001)7.7%7.8%6.7%6.8%7.5%7.4%8.7%8.8%P0.001P0.01P0.01n=146 n=155n=28n=29n=66n=72n=52n=54符合试验方案人群Y.Iwamoto(岩本)研究西格
19、列汀更显著提高HbA1c达标率患者比例(%)HbA1c7%HbA1c6.5%70605040302010056%23%38%8%西格列汀(n=155)伏格列波糖(n=146)Iwamoto Y,et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(7):613-622.符合试验方案人群P0.001P0.001Y.Iwamoto(岩本)研究西格列汀降低2-h PMG、FPG优于伏格列波糖较基线的变化(mmol/L)餐后血糖空腹血糖-3.2-2.8-2.4-2.0-1.6-1.2-0.8-0.40.0-2.8-1.1-1.8-0.5西格列汀伏格列波糖=-1.0(P0.001)Iwam
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