激素在风湿科疾病中的应用.pptx
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1、糖皮质激素糖皮质激素在风湿性疾病中的应用在风湿性疾病中的应用糖皮质激素糖皮质激素(Glucocorticoids,GCsGlucocorticoids,GCs)的临床应用史的临床应用史1935 1935 年年 E.Kendall E.Kendall 得到小牛得到小牛 GCs GCs 结晶结晶1946 1946 年年 美国默克研究实验室美国默克研究实验室 L.H.Sarett首次合成了可的松首次合成了可的松(Cortisone)1948 1948 年年 GCs GCs开始开始用于临床(用于临床(AddisonsAddisons病,病,Mayo ClinicMayo Clinic)1950 195
2、0 年年 KendallKendall获诺贝尔奖获诺贝尔奖1956 1956 年年 合成的糖皮质激素达合成的糖皮质激素达 7000 7000 种之多种之多Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果18551855年年第一个商品化的糖皮质激素(可的松)上市19351935年年糖皮质激素首次被用于一例29岁的类风湿关节炎的病人,并获得意想不到的临床疗效 1948年糖皮质激素糖皮质激素抗炎抗炎免疫抑制免疫抑制由于人们逐渐认识到糖皮质激素具由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用,有抗炎、免疫抑制等多方面的作用,逐渐将其应用到更广泛的临床领域,逐渐将其应用
3、到更广泛的临床领域,而且不断研发出新的糖皮质激素而且不断研发出新的糖皮质激素糖皮质激素临床使用的发展糖皮质激素临床使用的发展肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素束状带:糖皮质激素束状带:糖皮质激素 /氢化可的松氢化可的松 球状带:盐皮质激素球状带:盐皮质激素/醛固酮醛固酮 网状带:性激素网状带:性激素 糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制激素胞浆受体介导基因转录经典途径激素胞浆受体介导基因转录经典途径激素胞浆受体介导的非基因作用激素胞浆受体介导的非基因作用激素膜受体介导的生化效应激素膜受体介导的生化效应 糖皮质激素作用机制:糖皮质激素作用机制:受体介导的基因转录调控
4、作用受体介导的基因转录调控作用1.GC进入细胞内,与胞浆中特异性受体GR结合,形成GC-GR复合物。2.该复合物进入核内,通过直接和间接两种方式参与基因转录调节:直接:直接:与DNA上特定序列糖皮质激素反映元件(gluco-corticoid reaction element,GRE)间接:间接:抑制NF-B、AP-1等转录活性因子,抑制炎性基因的表达 糖皮质激素作用机制:糖皮质激素作用机制:激素胞浆激素胞浆受体介导的非基因作用受体介导的非基因作用激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作用,而且还引发胞内信号转导过程。用,而且还引
5、发胞内信号转导过程。Br J Pharmacol.2000,130:289-98Br J Pharmacol.2000,130:289-98大大剂剂量量激激素素还还可可通通过过类类似似的的机机制制快快速速活活化化内内皮皮NONO合合酶酶,促促进进NONO合成,起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。合成,起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。Nat Med 2002,8:473-9Nat Med 2002,8:473-9 糖皮质激素作用机制:糖皮质激素作用机制:激素膜受体介导的生化效应激素膜受体介导的生化效应激素与其相应激素膜受体结合后,通过第二信使(激素与其相应激素膜受体结合后,通过第二信使(
6、CaCa2+2+、cAMPcAMP等)介导信号转导通路,启动一系列与基因调节相关或等)介导信号转导通路,启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。不相关的胞内效应。Molecular Cell Biology.2003;4:46-55Molecular Cell Biology.2003;4:46-55 细胞水平上的认识细胞水平上的认识白细胞循环动力学的改变白细胞循环动力学的改变 炎性细胞功能改变炎性细胞功能改变 诱导淋巴细胞调亡诱导淋巴细胞调亡分子水平上的认识:分子水平上的认识:经典的认识:受体介导的基因转录调控作用经典的认识:受体介导的基因转录调控作用新的认识新的认识糖皮质激素:糖皮质激
7、素:抗炎和免疫抑制作用的机制抗炎和免疫抑制作用的机制糖皮质激素作用机制:糖皮质激素作用机制:新的认识新的认识1.受体介导的非基因作用:GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外,还可能启动一系列胞内信号转导过程。2.除了cGR以外,细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR,其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。3.细胞膜介导的生化效应:大剂量GC可溶解于细胞膜中,影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能,降低胞浆中Ca2+浓度,从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持 AP=Actived Protein激活蛋白糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用抗炎作用抗炎作用免疫抑制作用免疫抑制作用抗毒作用抗
8、毒作用抗休克作用抗休克作用糖皮质激素作为糖皮质激素作为抗炎抗炎药物药物下调促炎因子:下调促炎因子:IL-1IL-1、IL-1IL-1淋巴毒素淋巴毒素IL-8IL-8IFN-IFN-、IFN-IFN-Mcp24Mcp24上调抑制促炎因子:上调抑制促炎因子:TGF-TGF-IL-10IL-10、IL-10RIL-10RIL-1R IL-1R 抑制炎症抑制炎症糖皮质激素作为免疫抑制药物糖皮质激素作为免疫抑制药物抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别阻碍补体成分附于细胞表面抑制炎症因子的生成抑制抗体反应所有所有自身免疫性疾病自身免疫性疾病和和炎性疾病炎性疾
9、病均可均可 用糖皮质激素来控制疾病活动用糖皮质激素来控制疾病活动 ,常见的有:,常见的有:系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮系统性血管炎系统性血管炎肌炎肌炎/皮肌炎皮肌炎类风湿关节炎类风湿关节炎其他风湿性疾病其他风湿性疾病糖皮质激素广泛应用风湿性疾病糖皮质激素广泛应用风湿性疾病p使用广泛使用广泛 vs vs 使用不当使用不当使用不当使用过度使用过度使用不足使用不足即在应该使用激素的时候没有使即在应该使用激素的时候没有使用,以及在应该使用大剂量激素用,以及在应该使用大剂量激素的时候,使用小剂量的激素的时候,使用小剂量的激素即在不应使用激素的病人,不应即在不应使用激素的病人,不应使用激素的疾病使用激素使
10、用激素的疾病使用激素带给患者损害带给患者损害规范合理使用糖皮质激素规范合理使用糖皮质激素糖皮质激素临床使用的现状和问题糖皮质激素临床使用的现状和问题规范合理规范合理使用糖皮质激素使用糖皮质激素糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理抗炎作用免疫抑制作用糖皮质激素使用的方法全身局部糖皮质激素用法糖皮质激素用法小量小量 30mg/30mg/日日 强的松强的松 疾病活动期疾病活动期冲击量冲击量 1000mg/1000mg/日日 甲基强的松龙甲基强的松龙 病情危重病情危重糖皮质激素用法糖皮质激素用法晨一次服;晨一次服;隔日给;隔日给;每周每周3-53-5日间歇给;日间歇给;必要时每日分次给必要时每日分次给注意
11、事项:注意事项:正确使用可发挥疗效,滥用带来危害正确使用可发挥疗效,滥用带来危害糖皮质激素用法糖皮质激素用法用法用法 疗效疗效 副作用副作用小剂量小剂量 每日一次每日一次 +中剂量中剂量 隔日隔日 +中或大剂量(每日一次)中或大剂量(每日一次)+分次给分次给/日日 +静脉冲击静脉冲击 +经典糖皮质激素的禁忌症经典糖皮质激素的禁忌症严重精神病严重精神病活动性溃疡和新近的胃肠手术活动性溃疡和新近的胃肠手术糖尿病糖尿病妊娠期(尤在初期)妊娠期(尤在初期)重症高血压重症高血压耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘皮质醇增多症皮质醇增多症骨质疏松骨质疏松以以上上经经典典
12、糖糖皮皮质质激激素素的的禁禁忌忌症症在在风风湿湿病病中中则则是是相相对对禁禁忌忌症症。根根据据病病情情部部分分患患者者依依然然可可用糖皮质激素。用糖皮质激素。常用糖皮质激素的比较常用糖皮质激素的比较糖皮质激素糖皮质激素的调节的调节GCS的分泌通过HPA轴控制。24小时的生物节律,凌晨血浆浓度高,到傍晚时该水平只剩1/4。糖皮质激素撤药过程的影响因素糖皮质激素撤药过程的影响因素疾病本身状况疾病本身状况撤药综合征撤药综合征肾上腺轴功能的恢复肾上腺轴功能的恢复合用免疫抑制剂合用免疫抑制剂25负反馈抑制下丘脑垂体肾上腺轴负反馈抑制下丘脑垂体肾上腺轴肾上腺皮质功能不全发生与恢复取决于持续用药时间、剂量、
13、给肾上腺皮质功能不全发生与恢复取决于持续用药时间、剂量、给药时间、频率以及制剂及生物半衰期药时间、频率以及制剂及生物半衰期每日给予每日给予202030mg30mg泼尼松,泼尼松,5 57 7天后出现肾上腺功能不全;而更小剂量的天后出现肾上腺功能不全;而更小剂量的泼尼松出现时间可延长到一个月泼尼松出现时间可延长到一个月短期(不超过短期(不超过5 5天)大剂量应用,停药后天)大剂量应用,停药后1 1周内肾上腺功能可恢复;而持续周内肾上腺功能可恢复;而持续大剂量应用,恢复时间可能需要大剂量应用,恢复时间可能需要1 1年,甚至不恢复年,甚至不恢复肾上腺轴被抑制的判断肾上腺轴被抑制的判断视为未被抑制的情
14、况视为未被抑制的情况 中小剂量糖皮质激素使用少于中小剂量糖皮质激素使用少于 3 3 周周 10mg10mg强的松长期非睡前单剂量用药强的松长期非睡前单剂量用药隔日疗法很少抑制下丘脑隔日疗法很少抑制下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴功能肾上腺轴功能 视为被抑制的情况视为被抑制的情况每日每日20mg20mg强的松强的松 3 3周以上周以上治疗中出现库欣综合征表现治疗中出现库欣综合征表现肾上腺轴被抑制的判断肾上腺轴被抑制的判断中效激素:美卓乐中效激素:美卓乐ADTADT治疗方案治疗方案不影响患者正常生物节律不影响患者正常生物节律美卓乐美卓乐 对对HPAHPA抑制作用弱,服药抑制作用弱,服药2424小时后即恢
15、复正常小时后即恢复正常糖皮质激素是双刃剑糖皮质激素是双刃剑v糖皮质激素是糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂;最强大的抗炎药和免疫抑制剂;v临床上应用最多的药物之一;临床上应用最多的药物之一;v正正是是由由于于其其强强大大的的免免疫疫抑抑制制作作用用,在在改改变变病病理理过过程程的的同同时时也也会会导导致副作用;致副作用;v目目前前自自身身免免疫疫性性疾疾病病患患者者生生存存期期明明显显延延长长,只只有有少少数数患患者者死死于于原原发发病病,而而多多数数死死于于长长期期、大大剂剂量量药药物物使使用用后后的的并并发发症症其其中中包包括括糖糖皮质激素。皮质激素。无指征滥用无指征滥用有指征不敢用有
16、指征不敢用品种和剂量的错误选择品种和剂量的错误选择使用方法及疗程的不合理安排使用方法及疗程的不合理安排使用中忽略了严重副作用使用中忽略了严重副作用 不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象注意禁忌症注意禁忌症合适的种类合适的种类恰当的剂量恰当的剂量适当的给药方法适当的给药方法适时逐渐减量适时逐渐减量糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的分子结构糖皮质激素的分子结构 分子结构改变对糖皮质激素作用的影响很大如:C 1=C2双键结构
17、,C 11羟基基团,C 6甲基基团,C 9氟化蛋白结合盐皮质激素性质代谢转化速度糖皮质激素性质需肝脏转化糖代谢影响作用部位效应生物学强度排泄速度跨膜能力糖皮质激素基本结构及变异糖皮质激素基本结构及变异 HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化甲基化-亲脂性,快速到达作用靶位-组织渗透,靶器官浓度高迅速起效、增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构双键结构-糖皮质激素作用-盐皮质激素作用 加强抗炎活性加强抗炎活性C11位羟基化位羟基化-具有抗炎作用-若为酮基则需在肝脏内转化-肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效无需经肝脏转化直接起
18、效C9位氟化位氟化-抗炎活性-对HPA轴的抑制-肌肉毒性同时增加疗效和副作用同时增加疗效和副作用甲强龙甲强龙/美卓乐美卓乐的分子结构特点及优势的分子结构特点及优势C1=C2C1=C2双键双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱C6C6 甲基化甲基化 迅速起效,糖皮质激素活性增加C9C9 未氟化未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11C11羟基化羟基化 使其无需肝脏转化 减轻肝脏负担OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3甲强龙甲强龙/美卓乐的作用特点美卓乐的作用特点亲脂性增强,组织渗透性提高,能快速到达作用部位不需经肝脏转化,不因肝脏影响其疗效与血浆蛋白结合较少,
19、血浆游离成分较多,有效药物浓度较高与受体的亲和力最高,较好的发挥糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用美卓乐美卓乐具有具有更强的免疫抑制强度更强的免疫抑制强度尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近(尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近(5 5:4 4),但前者的相对免疫抑制强度是后者的近),但前者的相对免疫抑制强度是后者的近2020倍(倍(1111:0.6 0.6 体外)体外)1 11.Erik Langhoff et al.Int.J.Immunopharmac,Vol 9,No.4,469-473,1987ShashankR,etalJClinPharmacol:1997;916-925 美卓乐美卓乐:
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