糖尿病用药专题研究之GLP-1受体激动剂:最具市场潜力降糖药.pdf
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1、 识别风险,发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1 1/4444 Table_Page 行业专题研究|医药生物 2019 年 3 月 11 日 证券研究报告 本报告联系人:孔令岩 021-60750612 医药生物行业医药生物行业 糖尿病用药专题研究之糖尿病用药专题研究之 GLP-1 受体激动剂:最具市场潜力降糖药受体激动剂:最具市场潜力降糖药 分析师:分析师:罗佳荣 分析师:分析师:吴文华 SAC 执证号:S0260516090004 SAC 执证号:S0260516090001 SFC CE.no:BFX489 021-60750612 021-60750628 请注意,罗佳荣并非香港证券
2、及期货事务监察委员会的注册持牌人,不可在香港从事受监管活动。核心观点核心观点:GLP-1 受体激动剂具有多重临床优势,治疗地位不断提升受体激动剂具有多重临床优势,治疗地位不断提升 GLP-1 受体激动剂作为新一代降糖药,其降糖效果仅次于胰岛素,具有降糖效果强、低血糖风险低、减肥效果明显和心血管获益等多重临床优势,目前国内外多个 2 型糖尿病防治指南与共识不断强调并提升其在临床治疗的重要性与地位。糖尿病为进展性疾病,而 GLP-1 受体激动剂作为口服降糖药与胰岛素治疗之间的过渡疗法,具有延缓疾病进展的生物学作用,从当前临床应用趋势看,GLP-1 受体激动剂是目前全球最具市场潜力的降糖药。全球全球
3、 GLP-1 激动剂市场规模近激动剂市场规模近 90 亿美元,国内外产品亿美元,国内外产品的的代际差异代际差异正正逐渐缩窄逐渐缩窄 根据诺和诺德官网披露,近年来全球 GLP-1 受体激动剂市场的复合增长率高达 35.7%,远高于糖尿病用药整体市场以及注射降糖药细分市场的增长率,2018 年全球市场(包含复方制剂)规模约 88.27 亿美元,根据EvaluatePharma 预测 2022 年全球市场规模将超过 120 亿美元。由于目前 GLP-1 治疗费用较其他降糖药高,其使用呈现出明显的经济地域差异,北美和欧洲分别占据全球 GLP-1 受体激动剂市场的 46%、37%,中国尚处于市场导入早期
4、,仅占全球 1%市场。但随着国内相关企业研发进度的推进,更具性价比的国产产品以及长效产品预计将会陆陆续续上市,国内外产品的代际差异正逐渐缩窄,届时国内 GLP-1 受体激动剂的市场渗透率将会明显提升。索马鲁肽为当前全球最好的索马鲁肽为当前全球最好的 GLP-1 受体激动剂,新型长效受体激动剂,新型长效、口服剂型口服剂型以及多靶点以及多靶点是研发方向是研发方向 纵观 GLP-1 受体激动剂的研发历程,为了提高患者依从性、降低用药频次、提升疗效(降糖、减重、心血管受益等),长效、口服剂型以及多靶点受体激动剂是重点发展方向。目前,全球已上市的 GLP-1 主要共有 7 款产品,3 款短效剂型(艾塞那
5、肽、利司那肽、利拉鲁肽)、4 款长效剂型(艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽)。索马鲁肽是目前全球最好的长效产品,头对头临床试验中在降血糖、减重、心血管受益等方面均表现出优于西格列汀、甘精胰岛素、长效艾塞那肽甚至度拉糖肽,口服索马鲁肽同样在与恩格列净、西格列汀、利拉鲁肽头对头临床试验中展现出更优的临床效果。此外,多靶点的受体激动剂如 GLP-1/GIP/Glucagon 同样为国际研发的热点,初步临床结果已展现出较 GLP-1 单药更优异的临床效果,重点关注礼来的 GLP-1/GIP 双靶点的 Tirzepatide。国内国内 GLP-1 受体激动剂药物研发如火如荼受体激动剂药物研发如
6、火如荼,多家企业均有重点布局,多家企业均有重点布局 国内 GLP-1 药物研发火热,根据 CDE 披露,短效在研产品中已有多个艾塞那肽、利拉鲁肽仿制药以化药进行注册报产,长效在研产品中豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽已报产,有望于今年获批上市成为我国第三个长效 GLP-1,礼来的度拉糖肽已于 2019 年 2 月份于国内获批上市,诺和诺德的索马鲁肽正处于临床 3 期中。其他在研管线中有多个 GLP-1 创新药进度较快,比如宝丽健生物的重组促胰岛素分泌素已经完成 III 期临床、石药集团中奇制药的 rE4 正处于 III 期临床中、鸿运华宁的 Glutazumab 处于临床 1 期,恒瑞的 SHR20
7、42(口服)已获临床批件等。投资建议投资建议 糖尿病作为全球最大的慢性病种之一,用药市场规模较大,国内多家上市公司均在该领域进行重点布局。我们基于各公司研发管线以及在内分泌领域的渠道优势与商务能力,建议关注:华东医药、通化东宝、乐普医疗、翰宇药业及港股联邦制药、三生制药、东阳光药、石药集团等。风险提示风险提示 医保控费压力与日俱增、在研产品进度不达预期、新技术潜在竞争风险 识别风险,发现价值 请务必阅读末页的免责声明 2 2/4444 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 重点公司估值和财务分析表重点公司估值和财务分析表 股票简称股票简称 股票代码股票代码 评级评级 货币货币
8、股价股价 合理价值合理价值(元(元/股)股)EPS(元元)PE(x)EV/EBITDA(x)ROE(%)2019/3/11 2018E 2019E 2018E 2019E 2018E 2019E 2018E 2019E 恒瑞医药 600276.SH 买入 CNY 70.3 77.35 1.1 1.19 63.91 59.08 39.53 54.88 20.2 21.4 华东医药 000963.SZ 买入 CNY 31.80 -1.51 1.86 21.06 17.10 13.20 10.89 26.09 30.21 数据来源:Wind、广发证券发展研究中心 识别风险,发现价值 请务必阅读末页的
9、免责声明 3 3/4444 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 目录索引目录索引 GLP-1 受体激动剂的临床治疗地位与重要性.6 GLP-1 受体激动剂具有多重临床优势,未来应用前景广阔.9 GLP-1 受体激动剂简介及其生物学作用.9 GLP-1 受体激动剂的研发历程:短效长效口服.12 GLP-1 受体激动剂在临床疗效方面的全方位对比.17 短效与长效剂型在降血糖方面各有所长,在体重减轻方面后者更具优势.17 心血管受益方面:利拉鲁肽与索马鲁肽具有核心竞争优势.19 索马鲁肽:目前全球最好的 GLP-1 受体激动剂.20 索马鲁肽在降血糖、减重、心血管受益等方面均具有相
10、对优势.20 索马鲁肽口服剂型正处于临床 3 期阶段,未来前景广阔.25“GLP-1 受体激动剂+基础胰岛素”复方制剂.30 GLP-1 受体激动剂作为新一代降糖药,市场潜力较大.31 全球市场:正处于高速发展期,伴随着众多产品上市迅速扩容.31 国内市场:GLP-1 上市产品与国外的代际差异逐步缩窄,有望迎来扩容.33 国内 GLP-1 受体激动剂研发进展.35 全球研发前沿:多受体激动剂协同效应明显,重点关注礼来的 TIRZEPATIDE.37 礼来 TIRZEPATIDE已步入临床 3 期,降糖、减重效果已崭露头角.40 风险提示.42 识别风险,发现价值 请务必阅读末页的免责声明 4
11、4/4444 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 图表索引图表索引 图 1:不同糖尿病用药临床疗效对比.6 图 2:近两年全球糖尿病用药结构情况.6 图 3:EASDA2018 年共识.7 图 4:2 型糖尿病高血糖治疗的简易路径.8 图 5:糖尿病患者病情进展中的用药选择以及美英德法四国的用药结构情况.8 图 6:GLP-1 受体激动剂用药患者来源.9 图 7:GLP-1 生物合成路径.10 图 8:GLP-1 分子结构.10 图 9:GLP-1 作用机理.11 图 10:GLP-1 信号转导通路.11 图 11:GLP-1 药物发展历程.12 图 12:全球已上市 GLP
12、-1 药品结构对比.13 图 13:利拉鲁肽与索马鲁肽长效机制.14 图 14:阿必鲁肽长效机制.14 图 15:度拉糖肽长效机制.15 图 16:艾塞那肽微球长效机制.15 图 17:索马鲁肽口服剂型成药性原理.16 图 18:索马鲁肽口服剂型相较于注射剂型具有更长的半衰期.16 图 19:索马鲁肽口服剂型中的辅料 SNAC 成本占比较小.17 图 20:Saxenda 上市后各季度销售额(百万丹麦克朗).18 图 21:诺和诺德在研减肥药品的临床进度.19 图 22:索马鲁肽减肥适应症的临床 2 期试验结果.19 图 23:利拉鲁肽降低 MACE 风险 13%.19 图 24:索马鲁肽降低
13、 MACE 风险 26%.19 图 25:索马鲁肽 SUSTAIN 临床 3 期试验结果.21 图 26:索马鲁肽降血糖效果显著.22 图 27:索马鲁肽治疗组较对照组的 HbA1c 下降至 7%以下的患者比例明显提升 22 图 28:索马鲁肽减体重效果显著.23 图 29:索马鲁肽在头对头临床试验中降血糖效果优于度拉糖肽.24 图 30:索马鲁肽在减重方面优于度拉糖肽.24 图 31:索马鲁肽与度拉糖肽在安全性方面差异性不大.25 图 32:口服索马鲁肽 PIONEER 系列临床试验进展.26 图 33:口服索马鲁肽 PIONEER 系列临床 3 期试验结果.26 图 34:口服索马鲁肽的
14、PIONEER1 临床试验显示出良好的降血糖、减重效果.27 图 35:口服索马鲁肽在降血糖方面优于恩格列净.27 图 36:口服索马鲁肽在体重减轻方面优于恩格列净.27 图 37:口服索马鲁肽在降血糖方面优于利拉鲁肽.28 图 38:口服索马鲁肽在减重方面优于利拉鲁肽.28 图 39:口服索马鲁肽在降血糖、体重减轻方面优于西格列汀.28 识别风险,发现价值 请务必阅读末页的免责声明 5 5/4444 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 图 40:索马鲁肽口服剂型在 PIONEER 系列试验中表现出良好的降血糖、减重效果.29 图 41:索马鲁肽口服剂型不良反应控制良好.29
15、 图 42:基础胰岛素与 GLP-1 联用可明显提升疗效与降低不良反应.30 图 43:复方 Xultophy 与 Soliqua 未来销售额预测.31 图 44:全球 GLP-1 受体激动剂市场情况.32 图 45:未来全球 GLP-1 药物市场规模预测(百万美元).33 图 46:2018 年国内糖尿病用药以及 GLP-1 市场销售与竞争格局情况.34 图 47:多受体激动剂的成药分子结构.38 图 48:GIP 与 GLP-1 体内生成与代谢途径对比.38 图 49:GIP 与 GLP-1 生理机制对比.38 图 50:GLP-1 与 Glucagon 联用效果.39 图 51:礼来 T
16、irzepatide 降糖效果显著.41 图 52:礼来 Tirzepatide 减体重效果显著.41 图 53:礼来 Tirzepatide 关于 2 型糖尿病适应症的临床开展进度与计划.42 表 1:全球已上市的主要 GLP-1 受体激动剂产品对比.12 表 2:已上市 GLP-1 受体激动剂在降糖、减重方面的对比.17 表 3:短效与长效 GLP-1 受体激动剂的临床效果对比.20 表 4:全球已上市 GLP-1 与基础胰岛素复方药品对比.30 表 5:全球已上市 GLP-1 受体激动剂销售情况(亿美元).31 表 6:国内已上市 GLP-1 产品情况.33 表 7:国内不同降糖药的使用
17、成本比较.35 表 8:国内短效 GLP-1 受体激动剂研发进展.36 表 9:国内长效 GLP-1 受体激动剂研发进展.37 表 10:全球多受体激动剂在研情况.39 加入“知识星球 行业与管理资源”库,每日免费获取报告1、每月分享1000+份最新行业报告(涵盖科技、金融、教育、互联网、房地产、生物制药、医疗健康等最新行业)2、每月分享500+企业咨询管理文件(涵盖国内外著名咨询公司相关管理方案,企业运营制度等)3、每月分享500+科技类论文或者大师课件、笔记。4、与高端人士交流企业管理思想与方法。微信扫码二维码,免费报告轻松领微信扫码加入“知识星球 行业与管理资源”,获取更多行业报告、管理
18、文案、大师笔记加入微信群,每日获取免费3+份报告1、扫一扫二维码;或者添加微信(微信号:Teamkon)2、加入报告分享群,备注:姓名+单位+职务 识别风险,发现价值 请务必阅读末页的免责声明 6 6/4444 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 GLP-1 受体激动剂的受体激动剂的临床治疗地位与重要性临床治疗地位与重要性 GLP-1受体激动剂作为新一代降糖药,其降糖效果仅次于胰岛素,具有降糖效果强、低血糖风险低、起到减肥效果和使心血管获益等多重优势,临床应用前景广阔。随着对GLP-1受体激动临床疗效的更深入地了解,国内外多个2型糖尿病防治指南与共识不断强调并提升其在临床治疗
19、的地位与重要性。图图1:不同糖尿病用药临床疗效对比:不同糖尿病用药临床疗效对比 数据来源:诺和诺德官网,广发证券发展研究中心 从市场潜力的角度来看,根据诺和诺德披露,2017年全球糖尿病用药市场规模约406亿美元(近2700亿丹麦克郎),而GLP-1市场规模近70亿美元,近年来GLP-1受体激动剂市场保持35%左右的复合增速,是糖尿病用药市场最具成长潜力的降糖药之一,随着更多患者依从性更好的长效与口服剂型GLP-1以及多靶点受体激动剂的陆陆续续上市后,未来市场成长空间较大。图图2:近两年全球糖尿病用药结构情况近两年全球糖尿病用药结构情况 数据来源:诺和诺德官网,广发证券发展研究中心 识别风险,
20、发现价值 请务必阅读末页的免责声明 7 7/4444 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 2018年年ADA/EASDA年会年会正式发布了正式发布了2型糖尿病高血糖管理共识,该共识是对型糖尿病高血糖管理共识,该共识是对此此前前2012年和年和2015年成人年成人2型糖尿病管理立场声明的更新,其要点如下:型糖尿病管理立场声明的更新,其要点如下:既往共识综合评估药物的疗效、低血糖风险、对体重的影响、副作用和成本,除了二甲双胍和生活方式干预作为一线治疗外,二线治疗和三线治疗有多种选择。新共识在治疗流程中仍然保留二甲双胍和生活方式干预作为一线治疗,同时重点评估患者是否有心血管疾病或慢
21、性肾脏疾病。在治疗药物选择上,对于患有心血管疾病的患者,推在治疗药物选择上,对于患有心血管疾病的患者,推荐荐被证实有益于心血管疾病治疗被证实有益于心血管疾病治疗的的SGLT2抑制剂或抑制剂或GLP-1受体激动剂受体激动剂。对于患有。对于患有慢性肾病或心力衰竭的患者,建议使用慢性肾病或心力衰竭的患者,建议使用SGLT2抑制剂。另外,新指南强调抑制剂。另外,新指南强调GLP-1受体激动剂为注射治疗受体激动剂为注射治疗2型糖尿病型糖尿病的首选用药的首选用药。对于没有心血管疾病和慢性肾脏疾病的患者,根据药物的特点和患者的需求来选择,主要基于以下三个因素:低血糖风险、体重增加风险及治疗成本。1)为避免低
22、血糖,建议给予SGLT2抑制剂、GLP-1激动剂、DPP-4抑制剂和噻唑烷二酮类药物(TZD);2)若较为关注体重,建议选择SGLT2抑制剂或GLP-1激动剂,二者具有良好的减肥效果;3)如果治疗成本是考虑的主要问题,磺酰脲类(SU)或噻唑烷二酮类药物(TZD)的最低有效剂量可作为治疗选择,同时应做好患者教育,以便将药物副作用风险降到最低,包括低血糖和体重增加的风险。图图3:EASDA2018年共识年共识 数据来源:EASDA,广发证券发展研究中心 识别风险,发现价值 请务必阅读末页的免责声明 8 8/4444 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 2018年1月由中华医学会糖
23、尿病分会修订的中国2型糖尿病防治指南(2017年版)发布,重要更新如下:二联用药中,二甲双胍+口服类治疗药物中增加了SGLT-2药物;或者使用二甲双胍+注射类药物(胰岛素或GLP-1激动剂),GLP-1受体激动剂从三联用药提前至二联用药受体激动剂从三联用药提前至二联用药,临床应用的重要性进一步得到提升临床应用的重要性进一步得到提升。图图4:2型糖尿病高血糖治疗型糖尿病高血糖治疗的的简易路径简易路径 数据来源:中国 2 型糖尿病防治指南(2017 年版),广发证券发展研究中心 糖尿病为进展性疾病,根据不同发病阶段(胰岛细胞分泌胰岛素的能力逐渐下降直到零),目前临床用药的次序通常是从口服降糖药(包
24、含口服索马鲁肽),到GLP-1受体激动剂,再到胰岛素,根据实际血糖控制情况通常联合用药。美英德法四国是GLP-1受体激动剂发展较早的市场,根据诺和诺德披露,2018年上述四国的糖尿病用药结构中,GLP-1受体激动剂的使用人群比例以及市场份额分别为7%、14%左右,未来市场渗透率仍有较大提升空间。图图5:糖尿病患者病情进展中的用药选择以及:糖尿病患者病情进展中的用药选择以及美英德法四国的美英德法四国的用药结构情况用药结构情况 数据来源:诺和诺德官网,广发证券发展研究中心 *右图的样本数据来源于美国、英国、德国、法国调研结果 识别风险,发现价值 请务必阅读末页的免责声明 9 9/4444 Tabl
25、e_PageText 行业专题研究|医药生物 一方面,根据2017年IMS调研的样本数据显示,使用口服药后无法控制血糖的患者是GLP-1药物使用者的主要来源(占比50%左右),其次是从早期胰岛素使用者(占比25%左右)转换而来。另一方面,调查显示使用口服降糖药治疗后的患者HbA1c7.0%(美国糖尿病协会制定标准)的比例仅57%,血糖控制不佳,可与GLP-1受体激动联用达到较好的血糖控制水平,因此基于口服降糖药与早期胰岛素使用人群基数较高,我们判断GLP-1受体激动剂未来可替代的空间较大,市场前景广阔。图图6:GLP-1受体激动剂用药患者来源受体激动剂用药患者来源 数据来源:IMS、诺和诺德官
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