2024年中盘点-难以成药靶点研发进展白皮书.pdf
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1、For Personal Use Only 攻克攻克难以成药难以成药靶点靶点 2024 年上半年盘点年上半年盘点 药明康德内容团队出品 2024 年 6 月 目录:目录:2024 年攻克难以成药靶点亮点总结 第 1 页 2024 年攻克难以成药靶点领域新药获批及研发趋势-第 27 页 2024 年攻克难以成药靶点领域投融资趋势-第 89 页 2024 上半年获早期投融资的难以成药领域新锐列表 第 10 页 2024 上半年获早期投融资的难以成药领域新锐简介 第 1121 页 药明康德内容团队微信矩阵介绍 第 22 页For Personal Use Only 1 前言前言 针对难以成药靶点的药
2、物开发虽具挑战,但也充满机遇。近年来,科学进步和技术创新大大拓展了可成药的靶点边界,有望为广泛难治性疾病带来突破性疗法。这份深度报告将与行业同道共同回顾 2024 上半年产业在解决难以成药方面的研发和投融资进展,并展望这一领域的发展趋势。报告关注范围涵盖明确针对难以成药靶点(包括既往被视为难以成药、近年已有突破但仍产业仍在进一步开发的靶点)的疗法,或使用共价/别构机制、蛋白降解、蛋白稳定等创新技术研发的疗法,这些技术也有助于拓展其他靶点的成药性。亮点总结亮点总结 2024 上半年 1 款基于共价机制结合靶点的创新药在中国首次获批上市,2024 下半年还有 3 款 KRAS 抑制剂有望在中国实现
3、全球首批。全球大型药企在研管线储备丰富,近 20 款靶向 KRAS 或采用蛋白降解/共价/别构技术开发的疗法已处于临床 3 期研发阶段;多样化的技术正在解决更多靶点的成药性,如 p53、Helio、WRN、SHP2 等靶点。2024 上半年共 19 家致力于解决难以成药靶点或专注于相关技术的新锐获得共约 10.7 亿美元的早期投融资,高于去年同期。除了共价、别构机制之外,受关注的技术方向还包括大环类药物、调节蛋白-蛋白相互作用的疗法、蛋白降解剂-抗体偶联药物(DAC)等新兴策略;多家新锐基于人工智能/机器学习技术平台加速疗法研发。尤其值得关注的是,蛋白设计先驱 David Baker 教授联合
4、创立的 Vilya 宣布 A 轮融资金额从 2022 年的5000 美元扩展至 7100 万美元,Vilya 基于人工智能平台从头设计大环分子,专注于既往难以成药的靶点。免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。本报告数据来源截至 2024 年 6 月末,根据公司新闻稿等公开信息整理和分析。For Personal Use Only 2 近近 3 年全球获批共价或别构年全球获批共价或别构机制机制新药新药 药物药物 公司公司
5、作用机制作用机制 首次批准时的首次批准时的适应症适应症 首批日期及首批日期及 审批机构审批机构 瑞必达(瑞齐替尼)倍而达药业 EGFR 不可逆共价抑制剂 晚期或转移性NSCLC 2024/5/15 中国 NMPA 地达西尼 京新药业 GABAA 受体别构激动剂 失眠障碍 2023/11/28 中国 NMPA Zurzuvae(zuranolone)Sage Therapeutics 渤健 GABAA 受体正向别构调节剂 产后抑郁症 2023/8/4 美国 FDA Litfulo(ritlecitinib)辉瑞 JAK3/TEC 共价双激酶抑制剂 严重斑秃 2023/6/23 美国 FDA 先诺
6、欣(先诺特韦/利托那韦)先声药业 SARS-CoV-2 3CL 蛋白酶共价抑制剂;HIV 蛋白酶抑制剂 轻中度COVID-19 2023/1/28 中国 NMPA Krazati(adagrasib)Mirati KRASG12C共价抑制剂 局部晚期或转移性 NSCLC 2022/12/12 美国 FDA Lytgobi(futibatinib)Taiho Oncology 选择性不可逆FGFR1/2/3/4 共价抑制剂 肝内胆管癌 2022/9/30 美国 FDA Sotyktu(deucravacitinib)百时美施贵宝 选择性 TYK2 别构抑制剂 中重度斑块状银屑病 2022/9/9
7、 美国 FDA Camzyos(mavacamten)百时美施贵宝 心肌肌球蛋白别构抑制剂 阻塞性肥厚型心肌病 2022/4/28 美国 FDA Ztalmy(ganaxolone)Marinus Pharmaceuticals GABAA 受体正向别构调节剂 CDLK5 缺乏症相关癫痫 2022/3/18 美国 FDA Pyrukynd(mitapivat)Agios Pharmaceuticals 丙酮酸激酶别构激活剂 丙酮酸激酶缺乏导致的溶血性贫血 2022/02/17 美国 FDA 注:数据来源为全球监管机构公开信息,以全球首次批准计,数据截至 2024 年 6 月30 日。2024
8、上半年,一款 EGFR 共价抑制剂瑞必达(瑞齐替尼)获得中国国家药监局(NMPA)批准用于 EGFR T790M 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的后线治疗。For Personal Use Only 3 大型药企已对大型药企已对难以成药难以成药靶点及相关技术靶点及相关技术进行深入布局进行深入布局 针对难以成药靶点或采用相关技术开发,20 家大型药企管线分布 注:数据来源为各药企公开信息,截至 2024 年 6 月。20 家大型药企参考行业媒体Fierce Pharma 2024 年 4 月榜单。部分疗法已有适应症获批,但仍在推进更多适应症/地区的研究与监管申请:包括
9、 4 款临床 3 期共价剂、1 款注册阶段共价剂;1 款临床3 期别构剂。针对难以成药靶点或基于相关技术,全球大型药企已布局近 40 款临床在研疗法。近一半已处于后期研发阶段或正在拓展适应症。其中 13 款 3 期在研疗法既往尚未在全球任何地区获批,有望破局多个靶点的治疗现状,包括 2 款 KRAS 抑制剂、1 款 TYK2 抑制剂、4 款雌激素/雄激素受体降解剂、1 款针对癌症相关蛋白 Ikaros/Aiolos 的 Cereblon E3连接酶调节剂(CELMoD,分子胶类),此外也包括针对 BKT、EGFR、HER2 等经典靶点的共价抑制剂。从早期临床管线来看,多样化的技术正在解决更多靶
10、点的成药性。比如,迈入 1 期临床的有,阿斯利康针对知名癌症相关靶点 p53 的 T 细胞受体(TCR)-T 细胞疗法,百时美施贵宝基于 CELMoD 技术开发的 Helios 降解疗法,以及针对 WRN、SHP2 等靶点的在研疗法。针对难以成药靶点或基于相关技术开发的疗法,治疗方向高度集中在癌症领域,其次为自身免疫性疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、罕见病。2 1 10 2 2 6 2 4 1 5 41期2期3期注册共价剂别构剂蛋白降解疗法其他/未公布For Personal Use Only 4 针对针对难以成药难以成药靶点或靶点或基于基于相关技术相关技术,大型药企管线大型药企管线一览一览
11、 公司公司 在研疗法在研疗法 靶点靶点/机制机制 拟治疗疾病拟治疗疾病 在研在研最高阶段最高阶段 阿斯利康 NT-112 TCR-T 细胞疗法,靶向KRASG12D 实体瘤 1 期 阿斯利康 NT-175 TCR-T 细胞疗法,靶向 TP53 R175H 实体瘤 1 期 阿斯利康 Camizestrant 雌激素受体降解剂 乳腺癌 3 期 阿斯利康 Calquence(acalabrutinib)BTK 共价抑制剂 一线治疗多种淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病 3 期(已在多地获批后线治疗)艾伯维 ABBV-101 BTK 降解剂 B 细胞恶性肿瘤 1 期 安进 Fipaxalparant 阻断溶血
12、磷脂酸受体 1(LPAR1)的别构抑制剂 系统性硬化症、特发性肺纤维化 2 期 安进 Lumakras(sotorasib)KRASG12C共价抑制剂 NSCLC、结直肠癌 3 期(已获美国 FDA批准二线治疗NSCLC)百时美施贵宝 Sotyktu(deucravacitinib)TYK2 别构抑制剂 干燥综合症、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮 3 期(已在多地获批治疗斑块状银屑病)百时美施贵宝 CK1 Degrader CK1 降解剂 血液肿瘤 1 期 百时美施贵宝 Golcadomide CELMoD,降解转录因子Ikaros/Aiolos 大 B 细胞淋巴瘤 3 期 百时美施贵宝 Hel
13、ios CELMoD CELMoD,降解Helios 实体瘤 1 期 百时美施贵宝 Krazati(adagrasib)KRASG12C共价抑制剂 NSCLC 一线治疗、结直肠癌二线治疗 3 期(已获美国 FDA批准后线治疗NSCLC)For Personal Use Only 5 百时美施贵宝 MRTX1133 KRASG12D抑制剂 实体瘤 1 期 勃林格殷格翰 Zongertinib(BI 1810631)HER2 共价抑制剂 NSCLC 3 期 勃林格殷格翰 KRAS multi-inhibitor KRAS 泛抑制剂 未公布 1 期 辉瑞 PF-07284892 SHP2 别构抑制剂
14、 实体瘤 1 期 辉瑞 Vepdegestrant(ARV-471)雌激素受体PROTAC 蛋白降解剂 乳腺癌 3 期 辉瑞 Litfulo(ritlecitinib)JAK3/TEC 双重共价抑制剂 白癜风 3 期(已获美国 FDA批准治疗斑秃)礼来 Mevidalen(LY3154207)多巴胺受体 D1 别构调节剂 症状性路易体痴呆 2 期 礼来 Imlunestrant(LY3484356)雌激素受体降解剂 乳腺癌 3 期 礼来 Olomorasib(LY3537982)KRASG12C共价抑制剂 NSCLC、结直肠癌、胰腺癌 2 期 罗氏 Alogabat(RG7816)GABAA
15、5 受体别构调节剂 自闭症谱系障碍(ASD)2 期 罗氏 Migoprotafib(RG6433)SHP2 别构抑制剂 实体瘤 1 期 罗氏 Giredestrant(RG6171)雌激素受体降解剂 乳腺癌 3 期 罗氏 RG6537 雄激素受体降解剂 转移性去势抵抗性前列腺癌 1 期 罗氏 Divarasib(RG6330)KRASG12C共价抑制剂 NSCLC 3 期 罗氏 RG6457 WRN 共价抑制剂 实体瘤 1 期 诺华 TNO155 SHP2 别构抑制剂 实体瘤 2 期 诺华 Opnurasib(JDQ443)KRASG12C共价抑制剂 NSCLC 3 期 诺华 Remibrut
16、inib(LOU064)BTK 共价抑制剂 荨麻疹 3 期 For Personal Use Only 6 强生 JNJ-1813 mGlu2 别构调节剂 癫痫 2 期 强生 JNJ-4681 BTK 共价抑制剂 血液肿瘤 1 期 强生 Rybrevant(lazertinib)EGFR 共价抑制剂 联合amivantamab治疗 NSCLC 美国 FDA、EMA监管审评中 强生/艾伯维 Imbruvica(ibrutinib)BTK 共价抑制剂 联合venetoclax 一线治疗慢性淋巴细胞白血病 正在寻求美国 FDA审批(单药或其他组合疗法已在全球多地获批)赛诺菲 SAR444656(KT
17、474)IRAK4 蛋白降解剂 化脓性汗腺炎、特应性皮炎 2 期 赛诺菲 Rilzabrutinib BTK 共价抑制剂 免疫性血小板减少症 3 期 赛诺菲 Tolebrutinib BTK 共价抑制剂 多发性硬化 3 期 武田 TAK-653 AMPA 受体别构调节剂 抑郁症 2 期 武田 Zasocitinib(TAK-279)TYK2 别构抑制剂 银屑病 3 期 注:注:按公司首字母排序 For Personal Use Only 7 2024 下半年下半年 3 款款 KRAS 靶向靶向疗法疗法有望获批有望获批 在研疗法在研疗法 公司公司 潜在适应证潜在适应证 靶点靶点/机制机制 NDA
18、 进展进展 氟泽雷塞(fulzerasib,GFH925,IBI-351)劲方医药/信达生物 晚期 NSCLC,二线及以后治疗 KRASG12C共价不可逆抑制剂 2023 年 11 月获中国 NMPA 受理;纳入优先审评程序 格舒瑞昔(garsorasib,D-1553)益方生物/正大天晴 局部晚期或转移性 NSCLC,二线及以后治疗 KRASG12C共价不可逆抑制剂 2023 年 12 月获中国 NMPA 受理;纳入优先审评程序 戈来雷塞(glecirasib,JAB-21822)加科思 局部晚期或转移性 NSCLC,二线及以后治疗 KRASG12C共价不可逆抑制剂 2024 年 5 月获中
19、国 NMPA 受理;纳入优先审评程序 注:注:按 NMPA 受理时间排序 基于当前研发与监管审评进展公开信息,2024 下半年有 3 款在研 KRAS抑制剂有望在迎来首次批准。其新药上市申请(NDA)均首先在中国递交,且均拟用于 NSCLC 后线治疗。目前中国尚无 KRAS 抑制剂获批,这些疗法有望为中国患者带来突破。For Personal Use Only 8 攻克攻克难以成药难以成药靶点靶点新锐早期融资新锐早期融资回暖,回暖,高于去年同期高于去年同期 近 3 年难以成药靶点相关疗法研发新锐融资趋势 注:早期融资定义为 B 轮及之前的融资轮次,且融资金额超过 1000 万美元。如果融资事件
20、的货币单位不是美元,则依据当时汇率进行换算。未符合以上条件的公司(如获得融资,但未公布金额/轮次)未被纳入。数据截至 2024 年 6 月 30 日。2024 上半年共 19 家致力于解决难以成药靶点或专注于相关技术的新锐获得共约 10.7 亿美元的早期投融资,高于去年同期,特别是二季度有所回暖。这些新锐所聚焦的疾病领域大多为癌症,所涉及技术多样化,有新颖的共价机制如结合非自然界氨基酸生成治疗性蛋白共价结合靶点,也包括大环类药物、调节蛋白-蛋白相互作用的疗法、蛋白降解剂-抗体偶联药物(DAC);其次为开发别构剂治疗 CNS 疾病。多家新锐基于人工智能/机器学习技术平台进行药物设计与筛选,加速疗
21、法研发。3 家分别针对癌症和 CNS 疾病开发共价剂/别构剂的新锐获得1 亿美元的高额融资。同时值得关注的是,蛋白设计先驱 David Baker 教授联合创立的 Vilya 宣布 A 轮融资金额从 2022 年的 5000 美元扩展至 7100 万美元,Vilya 基于人工智能平台从头设计大环分子,专注于既往难以成药的治疗靶点。8.484.353.6711.63.933.757.897.533.707.021989149713127122022Q1 2022Q2 2022Q3 2022Q4 2023Q1 2023Q2 2023Q3 2023Q4 2024Q1 2024Q2投融资总金额(亿美元
22、)投融资事件数For Personal Use Only 9 近两年近两年获得大额早期融资的获得大额早期融资的攻克攻克难以成药难以成药靶点新锐公司靶点新锐公司 公司公司 融资轮次融资轮次 与金额与金额 核心技术核心技术与管线与管线 Enlaza Therapeutics 2024 年 A 轮 1 亿美元 开发共价蛋白疗法,以改变癌症和其他严重疾病的治疗。其专有平台“War-Lock”能结合非自然界氨基酸、生成具有高度特异性的治疗性蛋白,与靶点形成共价键。该平台生产的蛋白药物可以携带各种有效载荷,并特异性递送至目标组织。Alterome Therapeutics 2024 年 B 轮 1.32
23、亿美元 通过机器学习药物发现技术平台来开发具有突变选择性和异构体选择性的分子,以更有效抑制关键的癌症驱动因子。核心管线包括 AKT1 E17K 共价选择性抑制剂、KRAS 异构选择性抑制剂,前者即将进入临床试验阶段。Engrail Therapeutics 2024 年 B 轮 1.57 亿美元 针对严重神经系统疾病开发精准靶向疗法,包括焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍和罕见神经退行性疾病等。其核心在研疗法 ENX-102 是精准靶向 GABAA 的正向别构调节剂,治疗广泛性焦虑障碍,正处于临床 2 期试验阶段。Sudo Biosciences 2023 年 B 轮 1.16 亿美元 开发靶向酪
24、氨酸激酶 2(TYK2)的下一代疗法,治疗广泛的自身免疫和神经系统疾病。其候选疗法靶向 TYK2 假激酶结构域,并通过别构调节 TYK2 激酶功能来实现高度选择性抑制,有助于避免抑制 JAK1 和/或 JAK2 药物的不良反应。VectorY Therapeutics 2023 年 A 轮 1.29 亿欧元 开发基于 AAV 载体表达的抗体疗法,可高度特异性地清除或降解靶标,以治疗神经退行性疾病。该公司正在推进针对肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病和帕金森病的疗法开发。Terremoto Biosciences 2023 年 B 轮 1.75 亿美元 开发小分子药物,治疗一系列严重疾病。该公司利用赖氨酸
25、靶向共价技术(赖氨酸广泛存在大多数蛋白质的药物口袋中)来探索广泛的蛋白质靶点,包括既往难以成药的靶点。Iambic Therapeutics 2023 年 B 轮 1 亿美元 利用人工智能平台,释放已知靶点的潜力,并攻克难以成药靶点。其候选疗法 HER2 共价抑制剂 IAM1363 具有高度选择性和大脑渗透性,已处于 1 期临床。2024 年完成 5000 万美元 B 轮扩展融资。Genesis Therapeutics 2023 年 B 轮 2 亿美元 利用生成式和预测性人工智能 GEMS 平台来加速发现高效力和高选择性的潜在“first-in-class”小分子药物,以解决具有挑战性且以前
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