深圳万乐--乌苯美司片.pptx
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1、万乐万乐乌苯美司乌苯美司Ubenimex,Ube乌苯美司薄膜衣片乌苯美司薄膜衣片生产商:国药集团川抗制药有限公司生产商:国药集团川抗制药有限公司总经销:深圳万维医药贸易有限公司总经销:深圳万维医药贸易有限公司研发历程研发历程 1976 1976 年年 乌苯美司(Ubenimex)是由日本学者梅泽滨夫从橄榄网状链霉菌 (streptom ycesolivoreti-culi)培养液中分离出的一种低分 子二肽化合物。19871987年年 作为具有免疫调节功能的抗癌新药在日本正式上市。商品名 Bestatin,后由WHO 统一命名为乌苯美司(Ubenimex)。19981998年年 由四川抗生素工业
2、研究所研制成功,为国家二类新药,国内上市,国产商品名百士欣。概述概述通用名称:通用名称:乌苯美司英文名称:英文名称:Ubenimex,Ube,Bestatin,BS化学名称化学名称:N-(2S,3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰-L-亮氨酸分子式分子式:C16H24N2O4结构式结构式:分子量分子量:308.37 适应症适应症 本品可增强免疫功能。用于化疗、放疗的辅助治疗,老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后,及其它实体瘤患者。基本信息基本信息 用法用量用法用量 成人,一日30mg,一次(早晨空腹口服)或分3次口 服
3、;儿童酌减,或遵医嘱。如症状缓解或长期服用,可每周服用23次,10个月为一疗程。规格规格 10mg 剂型剂型 白色或类白色的薄膜衣片 包装包装 铝塑包装,12片/板/盒。贮藏贮藏 密封保存 有效期有效期 36个月作用机制作用机制本品能干扰肿瘤细胞的代谢,抑制肿瘤细胞增生,使肿瘤细胞凋亡;并激活人体细胞免疫功能,刺激细胞因子的生成和分泌,促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖。(+)()()提高机体免疫力靶向抗癌作用具有靶向抗癌作用的免疫增强剂具有靶向抗癌作用的免疫增强剂 抑制肿瘤细胞生长、侵袭、转移 提高机体免疫力基础研究基础研究 靶向抗癌靶向抗癌 提高机体免疫力提高机体免疫力 Induction o
4、f apoptosis by bestatin(ubenimex)in human leukemic cell linesKSekine,HFujiiandFAbe.Leukemia.1999,13:729-734一、靶向抗癌一、靶向抗癌人白血病细胞人白血病细胞CD13CD13的表达及的表达及UbeUbe对其的生长抑制作用(对其的生长抑制作用(IC50)IC50)除K562细胞外,其他5个白血病细胞均高表达CD13;Ube 对P39/TSU、HL60和U937细胞有较高的生长抑制作用。UbeUbe作用下人白血病细胞产生作用下人白血病细胞产生DNA片段的定量检测(片段的定量检测(96h96h)U
5、be 诱导U937、HL60和THP-1产生DNA片段作用很强,P39/TSU则很弱。UbeUbe作用下作用下U937U937产生产生DNADNA片段的定量检测片段的定量检测DNA片段产生量与Ube浓度、作用时间呈依赖关系。UbeUbe作用下作用下U937细胞产生细胞产生DNA片段电泳图片段电泳图用Ube处理48h后检测到DNA梯状条带,延长培养时间至96h,在低剂量时就能很强地诱导DNA片段形成。Ube Ube对对U937U937胞浆胞浆caspase-3caspase-3活性的影响活性的影响caspase-3样活性与Ube的浓度、作用时间呈依赖关系,且在24小时达高峰。Z-Asp-CH2-
6、DCB(caspase家族选择性抑制剂)下调家族选择性抑制剂)下调Ube诱诱导的生长抑制效应导的生长抑制效应Ube诱导凋亡可被Z-Asp-CH2-DCB抑制,Z-Asp-CH2-DCB是caspase家族的选择性抑制剂,这说明caspase家族可能参与了Ube诱导凋亡的机制。结结 论论UbeUbe可通过激活可通过激活caspase-3caspase-3诱导白血病细胞凋亡,诱导白血病细胞凋亡,从而发挥直接的抗白血病作用从而发挥直接的抗白血病作用 Effect of Ubenimex(Bestatin)on The Cell Growth and phenotype of HL-60 and HL
7、-60R Cell Lines:Up-and Down-Regulation of CD13/Aminopeptidase NImamuraN,etal.LeukemiaandLymphoma.2000,37(5-6):663-667 Ube对对HL-60和和HL-60R细胞的生长抑制作用细胞的生长抑制作用Ube对HL-60和HL-60R细胞的生长抑制作用呈剂量依赖性。Ube对对HL-60HL-60和和HL-60RHL-60R细胞表型(细胞表型(APN/CD13APN/CD13)的影响)的影响HL-60HL-60R细细胞胞数数荧光强度荧光强度细细胞胞数数荧光强度荧光强度与Ube(10g/ml)
8、共孵育1、3小时后,HL-60、HL-60R细胞CD13/氨基肽酶N 1小时后升高,3小时后降低。结结 论论UbeUbe通过与通过与CD13/CD13/氨基肽酶结合抑制氨基肽酶结合抑制HL-60HL-60和和HL-60RHL-60R细细胞生长并且导致了这些细胞中胞生长并且导致了这些细胞中CD13CD13的下调。的下调。Enhancement of sensitivity by bestatin of acute promyelocytic leukemia NB4 cells to all-trans retinoic acidHiranoT,etal.LeukRes.2002,26(12):
9、1097-1103不同蛋白酶抑制剂对ATRA诱导NB4细胞分化的作用(*P0.05)只有Ube在低浓度下(1ng/ml)可增强ATRA对NB4细胞的分化作用不加10-7M ATRA加10-7M ATRA Ube增强ATRA诱导NB4细胞分化的作用1ng/ml Ube可增加ATRA对NB4细胞一倍的分化率加1ng/ml Ube不加1ng/ml Ube加10-7M ATRA不加10-7M ATRA Ube增强ATRA诱导NB4细胞分化的作用Ube单用不增加ATRA对NB4细胞的分化率,联合ATRA使用,在0.11000ng/ml浓度下可增加ATRA对NB4细胞的分化率 Ube增强ATRA诱导NB4
10、细胞分化的作用Ube在第3和第4天时,可增加ATRA对NB4细胞的分化率 anti-CD13单抗对Ube增强ATRA诱导NB4细胞分化作用的消除Ube增强ATRA诱导NB4细胞分化作用可被anti-CD13单抗完全阻断结结 论论UbeUbe通过抑制通过抑制CD13CD13,增强急性早幼粒细胞白血病,增强急性早幼粒细胞白血病NB4NB4细胞株对全反式视黄酸的敏感性细胞株对全反式视黄酸的敏感性The angiogenic regulator CD13/APN is a transcriptional target of Ras signalingpathways in endothelial mo
11、rphogenesisBhagwatSV,etal.Blood.2003;101(5):1818-1826UbeUbe对血管内皮细胞生长的影响对血管内皮细胞生长的影响(相差显微镜图)(相差显微镜图)血管生成是肿瘤生长和转移的关键步骤,CD13/APN是其中的限制因素,Ube作为CD13的功能性抑制剂,与CD13单抗相似,可抑制HUVEC的生长,与对照组有显著差异。结结 论论UbeUbe通过抑制血管内皮细胞通过抑制血管内皮细胞CD13CD13的表达,从而抑制肿的表达,从而抑制肿瘤血管生成,达到抗肿瘤的目的。瘤血管生成,达到抗肿瘤的目的。乌苯美司对小鼠脾脏天然杀伤细胞乌苯美司对小鼠脾脏天然杀伤细胞
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