重症患者侵袭性真菌感染来自病例的若干思考.pptx

思考一：思考一：念珠菌念珠菌ICUICU重要的病原体？重要的病原体？重症监护病房（重症监护病房（ICU）感染）感染n n美国美国美国美国ICUICUICUICU病床数占医院总病床数的病床数占医院总病床数的病床数占医院总病床数的病床数占医院总病床数的8%8%8%8%n n但但但但ICUICUICUICU获得的感染占所有医院获得性感染的获得的感染占所有医院获得性感染的获得的感染占所有医院获得性感染的获得的感染占所有医院获得性感染的45%45%45%45%n nICUICUICUICU的医院感染率比一般病房高的医院感染率比一般病房高的医院感染率比一般病房高的医院感染率比一般病房高5-105-105-105-10倍倍倍倍n nICUICUICUICU的耐药菌分离率高，感染难治的耐药菌分离率高，感染难治的耐药菌分离率高，感染难治的耐药菌分离率高，感染难治 Richards M,et al.Epidemiology,prevalence,and sites of infections in intensive care units.Richards M,et al.Epidemiology,prevalence,and sites of infections in intensive care units.Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine.2003;24(1):3-22Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine.2003;24(1):3-22内科内科ICUICU常常见感染的部位见感染的部位Richards M,et al.Epidemiology,prevalence,and sites of infections in intensive care units.Richards M,et al.Epidemiology,prevalence,and sites of infections in intensive care units.Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine.2003;24(1):3-22Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine.2003;24(1):3-22心血管心血管心血管心血管5%5%5%5%眼耳鼻喉眼耳鼻喉眼耳鼻喉眼耳鼻喉3%3%3%3%肺炎肺炎肺炎肺炎30%30%30%30%皮肤软组织皮肤软组织皮肤软组织皮肤软组织3%3%3%3%血流血流血流血流16%16%16%16%尿路尿路尿路尿路30%30%30%30%胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道5%5%5%5%下呼吸道下呼吸道下呼吸道下呼吸道6%6%6%6%外科外科ICUICU常常见感染的部位见感染的部位Richards M,et al.Epidemiology,prevalence,and sites of infections in intensive care units.Richards M,et al.Epidemiology,prevalence,and sites of infections in intensive care units.Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine.2003;24(1):3-22Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine.2003;24(1):3-22心血管心血管心血管心血管4%4%4%4%眼耳鼻喉眼耳鼻喉眼耳鼻喉眼耳鼻喉3%3%3%3%肺炎肺炎肺炎肺炎33%33%33%33%皮肤软组织皮肤软组织皮肤软组织皮肤软组织3%3%3%3%血流血流血流血流13%13%13%13%尿路尿路尿路尿路18%18%18%18%胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道4%4%4%4%手术切口手术切口手术切口手术切口15%15%15%15%下呼吸道下呼吸道下呼吸道下呼吸道6%6%6%6%ICUICU获得感染的主要病原菌获得感染的主要病原菌(NNIS 1992-1998)(NNIS 1992-1998)：原发性血流感染原发性血流感染(N=4394)(N=4394)Richards M,et al.Epidemiology,prevalence,and sites of infections in intensive care units.Seminars in Respiratory and Critical Richards M,et al.Epidemiology,prevalence,and sites of infections in intensive care units.Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine.2003;24(1):3-22Care Medicine.2003;24(1):3-22占占占占所所所所有有有有病病病病原原原原菌菌菌菌的的的的%革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌真菌真菌真菌真菌革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌NNIS=NNIS=NNIS=NNIS=美国全国医院感染监测系统美国全国医院感染监测系统美国全国医院感染监测系统美国全国医院感染监测系统ICUICU获得感染的主要病原菌获得感染的主要病原菌(NNIS 1992-1998)(NNIS 1992-1998)：肺炎肺炎(N=9877)(N=9877)革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌%革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌%真菌真菌真菌真菌%金葡菌金葡菌金葡菌金葡菌17171717其他革兰阴性菌其他革兰阴性菌其他革兰阴性菌其他革兰阴性菌15.715.715.715.7白色念珠菌白色念珠菌白色念珠菌白色念珠菌5.75.75.75.7肺炎球菌肺炎球菌肺炎球菌肺炎球菌1.61.61.61.6铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌15.615.615.615.6其他真菌其他真菌其他真菌其他真菌2.52.52.52.5肠球菌肠球菌肠球菌肠球菌1.81.81.81.8肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属10.910.910.910.9其他念珠菌其他念珠菌其他念珠菌其他念珠菌1.01.01.01.0肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌7.07.07.07.0曲菌曲菌曲菌曲菌0.50.50.50.5大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌4.44.44.44.4光滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌0.20.20.20.2沙雷菌沙雷菌沙雷菌沙雷菌4.34.34.34.3不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌2.92.92.92.9枸橼酸杆菌枸橼酸杆菌枸橼酸杆菌枸橼酸杆菌1.41.41.41.4Richards M,et al.Epidemiology,prevalence,and sites of infections in intensive care units.Seminars in Respiratory and Critical Richards M,et al.Epidemiology,prevalence,and sites of infections in intensive care units.Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine.2003;24(1):3-22Care Medicine.2003;24(1):3-22ICUICU获得感染的主要病原菌获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)(NNIS1992-1998)：耳鼻喉感染耳鼻喉感染(N=1175)(N=1175)革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌%革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌%真菌真菌真菌真菌%CNSCNSCNSCNS1717铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌10.310.310.310.3白色念珠菌白色念珠菌白色念珠菌白色念珠菌9.29.29.29.2金葡菌金葡菌金葡菌金葡菌1313肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属7.27.27.27.2其他真菌其他真菌其他真菌其他真菌2.02.02.02.0肠球菌肠球菌肠球菌肠球菌4.94.9 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌3.43.43.43.4其他念珠菌其他念珠菌其他念珠菌其他念珠菌1.71.71.71.7肺炎球菌肺炎球菌肺炎球菌肺炎球菌0.50.5 大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌2.62.62.62.6光滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌1.41.41.41.4流感杆菌流感杆菌流感杆菌流感杆菌2.02.02.02.0曲菌曲菌曲菌曲菌0.30.30.30.3ICUICU获得感染的主要病原菌获得感染的主要病原菌(NNIS 1992-1998)(NNIS 1992-1998)：心血管感染心血管感染(N=1651)(N=1651)占占占占所所所所有有有有病病病病原原原原菌菌菌菌的的的的%革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌真菌真菌真菌真菌革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌ICUICU获得感染的主要病原菌获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)(NNIS1992-1998)：手术切口感染手术切口感染(N=3315)(N=3315)革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌%革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌%真菌真菌真菌真菌%肠球菌肠球菌肠球菌肠球菌17.117.117.117.1铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌10.310.310.310.3白色念珠菌白色念珠菌白色念珠菌白色念珠菌5.95.95.95.9CNSCNSCNSCNS11.711.711.711.7大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌7.27.27.27.2其他真菌其他真菌其他真菌其他真菌1.71.71.71.7金葡菌金葡菌金葡菌金葡菌8.88.88.88.8肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属3.43.43.43.4其他念珠菌其他念珠菌其他念珠菌其他念珠菌1.71.71.71.7其他其他其他其他9.29.29.29.2肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌2.62.62.62.6光滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌1.31.31.31.3曲菌曲菌曲菌曲菌0.10.10.10.1ICUICU获得感染的主要病原菌获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)(NNIS1992-1998)：尿路感染尿路感染(N=7547)(N=7547)革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌%革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌%真菌真菌真菌真菌%肠球菌肠球菌肠球菌肠球菌14.314.314.314.3大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌18.518.518.518.5白色念珠菌白色念珠菌白色念珠菌白色念珠菌15.315.315.315.3CNSCNSCNSCNS3.13.13.13.1铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌10.310.310.310.3其他念珠菌其他念珠菌其他念珠菌其他念珠菌6.06.06.06.0金葡菌金葡菌金葡菌金葡菌1.41.41.41.4其他革兰阴性菌其他革兰阴性菌其他革兰阴性菌其他革兰阴性菌7.17.17.17.1光滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌3.53.53.53.5肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌5.25.25.25.2肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属4.04.04.04.0枸橼酸杆菌枸橼酸杆菌枸橼酸杆菌枸橼酸杆菌2.02.02.02.0ICUICU（277277株）株）保保1313（243243株）株）ICUICU患者患者IFIIFI的重要病原菌的重要病原菌qq病原菌主要包括念珠菌和曲霉病原菌主要包括念珠菌和曲霉病原菌主要包括念珠菌和曲霉病原菌主要包括念珠菌和曲霉qq仍以念珠菌为主，其中白念是最常见的病原菌仍以念珠菌为主，其中白念是最常见的病原菌仍以念珠菌为主，其中白念是最常见的病原菌仍以念珠菌为主，其中白念是最常见的病原菌 (占占占占40%40%40%40%60%)60%)60%)60%)qq近年来非白念珠菌感染的比例在逐渐增加近年来非白念珠菌感染的比例在逐渐增加近年来非白念珠菌感染的比例在逐渐增加近年来非白念珠菌感染的比例在逐渐增加qq侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有占所有占所有占所有IFIIFIIFIIFI的的的的5.9%5.9%5.9%5.9%12%12%12%12%qq另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加的感染率也有所增加的感染率也有所增加的感染率也有所增加 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007).2007).2007).2007).中华内科杂志中华内科杂志中华内科杂志中华内科杂志,2007,46(11):960-966.,2007,46(11):960-966.,2007,46(11):960-966.,2007,46(11):960-966.NEMISNEMIS研究证明研究证明在在ICUICU非白念非白念感染比例甚至已经感染比例甚至已经超过白念超过白念NEMISNEMIS调研了调研了7 7家家SICUSICU，4276 4276 病人病人 念珠菌血行感染比例调研结果念珠菌血行感染比例调研结果:白念白念4848，非白念，非白念5252Ref：Clinical Infectious Diseases 1999；29：2538思考二：思考二：为什么为什么ICUICU真菌感染以念珠菌为主？真菌感染以念珠菌为主？思考三：思考三：肺部白色念珠菌感染可信吗？肺部白色念珠菌感染可信吗？结论：结论：肺部白色念珠菌感染有争议肺部白色念珠菌感染有争议思考四：思考四：为什么选择卡泊芬净为什么选择卡泊芬净？广谱覆盖念珠菌和曲霉菌，敏感性高广谱覆盖念珠菌和曲霉菌，敏感性高广谱覆盖念珠菌和曲霉菌，敏感性高广谱覆盖念珠菌和曲霉菌，敏感性高与唑类无交叉耐药性与唑类无交叉耐药性 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志,2007,7(1):14-18,2007,7(1):14-18 卡泊芬净对光滑念珠菌等耐药念珠菌仍保持较高卡泊芬净对光滑念珠菌等耐药念珠菌仍保持较高卡泊芬净对光滑念珠菌等耐药念珠菌仍保持较高卡泊芬净对光滑念珠菌等耐药念珠菌仍保持较高敏感性敏感性敏感性敏感性(77%100%)(77%100%)(77%100%)(77%100%)。疗效好，毒副作用小疗效好，毒副作用小 qq卡泊芬净广谱覆盖侵袭性念珠菌和曲霉菌，疗效卡泊芬净广谱覆盖侵袭性念珠菌和曲霉菌，疗效卡泊芬净广谱覆盖侵袭性念珠菌和曲霉菌，疗效卡泊芬净广谱覆盖侵袭性念珠菌和曲霉菌，疗效与与与与AmBAmBAmBAmB相近相近相近相近qq在各种经验性治疗药物中在各种经验性治疗药物中在各种经验性治疗药物中在各种经验性治疗药物中,卡泊芬净的各种毒副卡泊芬净的各种毒副卡泊芬净的各种毒副卡泊芬净的各种毒副作用和停药率最低作用和停药率最低作用和停药率最低作用和停药率最低 目的：比较卡泊芬净与两性霉素B 在治疗侵袭性念珠菌病的有效性以及安全性/耐受性情况侵袭性念珠菌病侵袭性念珠菌病(卡泊芬净卡泊芬净 VS 两性霉素两性霉素B)摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.试验设计试验设计多中心、随机化、双盲、比较性试验依据中性粒细胞减少的程度将患者（年龄在18岁以上）进行分层卡泊芬净卡泊芬净:两性霉素两性霉素B:114 位患者(其中90例患有念珠菌血症)125 位患者(其中91例患有念珠菌血症)50 mg/日 0.71.0 mg/kg/日(第一天给予70 mg负荷剂量)对于中性粒细胞减少的患者 0.60.7 mg/kg/日对于非中性粒细胞减少的患者摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.试验性治疗过程(包含至少10天的静脉给药试验性治疗;可能的话，在10天静脉给药试验性治疗之后改为口服氟康唑)摘自Kartsonis NA.Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases,Milan,Italy,April 2427,2002.开始静脉开始静脉给药的试给药的试验性治疗验性治疗获得阳性获得阳性培养结果培养结果4 天末次阳性末次阳性培养结果培养结果结束治疗过结束治疗过程程治疗后随访治疗后随访第第2周周治疗后随访治疗后随访第第6到到8周周14 天静脉给药治疗第10天全部抗真菌治疗结束静脉给药治疗结束 治疗后随访第2周治疗后随访第6到8周有效性获得的初级时间点有效性获得的次级时间点试验设计试验设计(接上一页接上一页)参考文献 1,p 21有效性的评价有效性的评价:试验相关定义试验相关定义有效的临床反应念珠菌病相关的症状和体征的完全缓解 有效的微生物学反应或者可能根治 后续菌培养中未见念珠菌生长有效性终点有效性终点在静脉给药治疗结束时具有有效总反应（有效的临床以及微生物学反应）的病人的比例MITT 分析:初级评估接受了静脉给药试验性治疗1天的患者EP 分析:次级评估 符合MITT标准,接受了静脉试验性治疗5 天，试验的同时未接受其他抗真菌治疗，并且未曾违反试验方案的患者MITT=修正的治疗目标人群;EP=可评价患者摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.卡泊芬净80/109两性霉素B 71/115MITT(n=224)p=0.090102030405060708090100静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例(关于治疗效果关于治疗效果的测试的测试)同两性霉素同两性霉素B的有效性比较的有效性比较(MITT 分析分析-接受了静脉给药试验性治疗接受了静脉给药试验性治疗 1天的患者天的患者)73.4%61.7%患者的百分比患者的百分比MITT=修正的治疗目标人群;EP=可评价患者摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.卡泊芬净71/88两性霉素B63/97*可评价患者分析 是一项次级分析。摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例(关于治疗效果关于治疗效果的测试的测试)同两性霉素同两性霉素B的有效性比较的有效性比较(接受了静脉试验性治疗接受了静脉试验性治疗 5 天，试验的同时未接受其他抗真菌治疗，并且未曾违反试验方案的患者天，试验的同时未接受其他抗真菌治疗，并且未曾违反试验方案的患者)可评价患者(n=185)p=0.03010203040506070809010080.7%64.9%患者的百分比患者的百分比卡泊芬净(n=90)两性霉素B(n=91)0102030405060708090100摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.71.7%62.8%患者的百分比患者的百分比在患有念珠菌血症患者中同两性霉素在患有念珠菌血症患者中同两性霉素B的有的有效性比较效性比较(MITT)静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例(关于治疗效果关于治疗效果的测试的测试)患者的百分比患者的百分比摘自Perfect J.Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology 以及 Infectious Diseases,Milan,Italy,April 2427,2002;Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.试验持续天数试验持续天数 卡泊芬净卡泊芬净 两性霉素两性霉素B第4天 19.6%19.1%第7天12.0%8.5%第9天6.5%6.4%卡泊芬净(n=92)两性霉素B(n=94)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 240102030405060708090100初次阴性血培养结果到达时间初次阴性血培养结果到达时间摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.治疗失败(静脉给药试验性治疗结束时)01020304026.6%5038.3%6.4%7.0%2.8%16.5%复发(治疗结束后第六到八周)需要额外治疗的毒性反应p=0.03卡泊芬净 70/50 mg(n=109)两性霉素B 0.61.0 mg/kg(n=115)治疗失败或复发率治疗失败或复发率(MITT 分析分析)患者的百分比患者的百分比粗死亡率*(p=0.53)01020304050归因死亡率*(p=0.57)死亡率评估死亡率评估卡泊芬净70/50 mg两性霉素B 0.61.0 mg/kg患者的百分比患者的百分比 *归因死亡率的定义为满足一下标准中的任何一条:死亡48小时内获得了阳性的念珠菌培养结果 尸检中发现了组织病理学上或者微生物学上念珠菌感染的证据 经过检查者鉴定确定念珠菌感染为死因之一*粗死亡率的定义为由全部原因所导致的死亡的比率摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.4.4%7.2%34.2%30.4%所有p值均 0.03；卡泊芬净同两性霉素B相对危险性之比 95%CI 1CI=置信区间摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029;Perfect J.Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology 以及 Infectious Diseases,Milan,Italy,April 2427,2002.全部的药物相关不良事件药物注射相关的全身性不良事件药物不良事件引起的用药中断导致低钾血症需要补钾治疗肾脏毒性010203040506070809010042.1%(48/114)75.2%(94/125)2.6%(3/114)23.2%(29/125)20.2%(23/114)48.8%(61/125)11.4%(13/114)26.4%(33/125)8.4%(8/95)24.8%(26/105)卡泊芬净同两性霉素卡泊芬净同两性霉素B的安全谱比较图的安全谱比较图患者的百分比患者的百分比卡泊芬净70/50 mg(n=114)两性霉素B 0.61.0 mg/kg(n=125)侵袭性念珠菌病卡泊芬净与两性霉素B疗效相类似(初级MITT分析)卡泊芬净较两性霉素B更为优越(次级EP 分析)念珠菌血症:卡泊芬净与两性霉素B疗效相类似 总体安全性以及耐受性谱卡泊芬净具有更为有效的耐受谱摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.摘要和结论摘要和结论