老年痴呆动物模型研究进展.pptx
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1、 药理学 老年痴呆是继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因老年痴呆是继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因,它是它是一种严重的、退行性脑疾患一种严重的、退行性脑疾患,多起病于老年期,潜隐起病,病程缓慢且不可逆。多起病于老年期,潜隐起病,病程缓慢且不可逆。临床特征是临床特征是进行性认知功能障碍进行性认知功能障碍,至疾病后期至疾病后期,患者生活不能自理及卧床不起患者生活不能自理及卧床不起,不不能说话甚至连自己的近亲都不认识。能说话甚至连自己的近亲都不认识。病理改变包括病理改变包括广泛的神经元丢失广泛的神经元丢失、脑内出现无数、脑内出现无数神经元纤维缠结神经元纤维缠结
2、(NFT)和和老年老年斑斑。病理改变病理改变 阿尔茨海默病主要表现为脑细胞的广泛死亡,特别是基底节区的脑细胞。(正常情况下,阿尔茨海默病主要表现为脑细胞的广泛死亡,特别是基底节区的脑细胞。(正常情况下,基底节区发出的纤维投射到大脑与记忆和认知有关的皮质,它释放乙酰胆碱。短期记忆的基底节区发出的纤维投射到大脑与记忆和认知有关的皮质,它释放乙酰胆碱。短期记忆的形成必须有乙酰胆碱的参与,患者与正常人相比形成必须有乙酰胆碱的参与,患者与正常人相比乙酰胆碱转移酶乙酰胆碱转移酶的含量比正常人减少的含量比正常人减少90%。)经解剖发现,患者脑中有广泛的经解剖发现,患者脑中有广泛的神经元纤维缠结神经元纤维缠结
3、,轴突缠结形成,轴突缠结形成老年斑老年斑。老年斑中含有。老年斑中含有坏死的神经细胞碎片、铝、异常的蛋白,坏死的神经细胞碎片、铝、异常的蛋白,脑内脑内 淀粉样蛋白过度积聚淀粉样蛋白过度积聚。发病机制发病机制目前公认的发病机制主要有:目前公认的发病机制主要有:1.淀粉样肽假说淀粉样肽假说2.与载脂蛋白与载脂蛋白E(APO-E4)的基因有关)的基因有关3.中枢胆碱能损伤中枢胆碱能损伤 4.兴奋性氨基酸毒性学说兴奋性氨基酸毒性学说 1.淀粉样肽假说淀粉样肽假说由于淀粉样前蛋白的异常导致蛋白成分漏出细胞膜,导致神经元纤维缠结和细胞死亡,由于淀粉样前蛋白的异常导致蛋白成分漏出细胞膜,导致神经元纤维缠结和细
4、胞死亡,基因位于基因位于21号染色体。号染色体。凝聚态凝聚态A在脑实质的沉积启动病理级联在脑实质的沉积启动病理级联,导致导致 NFT 形成形成,神经神经元丢失和痴呆表现。元丢失和痴呆表现。在在AD患者脑内,患者脑内,Tau蛋白蛋白异常过度磷酸化,并聚集成双螺旋丝形式,与微管蛋白的结异常过度磷酸化,并聚集成双螺旋丝形式,与微管蛋白的结合力降低,失去了促进微管形成和维持微管稳定的作用。异常磷酸化合力降低,失去了促进微管形成和维持微管稳定的作用。异常磷酸化Tau蛋白的病理蛋白的病理性沉积,导致了性沉积,导致了神经原纤维缠结(神经原纤维缠结(NFTs)的形成,而的形成,而NFT可作为大脑早老化的标志。
5、可作为大脑早老化的标志。淀粉样肽假说强调 A 凝聚而非已成熟的淀粉样纤维在AD 发病中的作用。具有神经毒性的A 参与了NFT 的形成。但前脑额叶痴呆与 17 号染色体有关联。细胞内 tau 的凝聚也可由 tau 基因突变直接引起.微管是重要的细胞骨架成分,与有丝分裂、细胞内转运等多种功能有关。微管由管蛋白(tubulin)和微管相关蛋白(tau 含量最高)组成。Tau蛋白是一种含量最高的微管相关蛋白.淀粉样肽假说淀粉样肽假说:AD患者较正常老年人脑内患者较正常老年人脑内NFT数目更多、分布更广。数目更多、分布更广。NFTs随随AD的发展而增多,并与临床痴呆的程度的发展而增多,并与临床痴呆的程度
6、相关。相关。早老素早老素 1(PS 1)和早老素和早老素 2(PS 2)突变参与了突变参与了AD 老年斑和老年斑和NFT 的形成。的形成。PS 在在 AD 发病中的作用是发病中的作用是:促进促进 A 的沉积的沉积,损伤线粒体损伤线粒体,产生自由基产生自由基,造成钙稳态失调和释放凋亡因子造成钙稳态失调和释放凋亡因子引起细胞凋亡引起细胞凋亡,提高提高 GSK 3 活性活性,增加增加 tau 蛋白的磷酸化蛋白的磷酸化。2与载脂蛋白与载脂蛋白E(APO-E4)的基因有关)的基因有关 载脂蛋白载脂蛋白 E(apolipoprotien E,APOE)基因定位于基因定位于 19 号染色体号染色体,人类的人
7、类的 APOE 基因有三个等位基因基因有三个等位基因即即 APOE2,APOE3,APOE4。APO-E4的增多能对抗的增多能对抗APO-E2或或APO-E3的功能。的功能。APO-E4使神经细胞膜的稳定性降低,导致神经元使神经细胞膜的稳定性降低,导致神经元纤维缠结和细胞死亡。纤维缠结和细胞死亡。APOE4 在在 AD 发病中的作用发病中的作用是是:促进促进 A 的形成的形成,减少减少 A 清除清除,促进促进 tau 高度磷酸化和形成双股螺旋细高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。丝以及使乙酰胆碱合成减少。3.中枢胆碱能损伤中枢胆碱能损伤 胆碱能神经递质胆碱能神经递质是脑组织中的
8、重要化学物质,发生阿尔茨海默病时脑内的胆碱是脑组织中的重要化学物质,发生阿尔茨海默病时脑内的胆碱能神经元减少,导致乙酰胆碱(能神经元减少,导致乙酰胆碱(Ach)合成、储存和释放减少,进而引起以记)合成、储存和释放减少,进而引起以记忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。在阿尔茨海默病的发病机制中,此学说也是目前较为公认的阿尔茨海默病的发在阿尔茨海默病的发病机制中,此学说也是目前较为公认的阿尔茨海默病的发病机制。病机制。神经化学神经化学 AD患者脑部乙酰胆碱明显缺乏,乙酰胆碱酯酶和胆碱乙酰转移酶活性降低,特别是海马和颞叶皮质部位。此外,AD患者脑中
9、亦有其他神经递质的减少,包括去甲肾上腺素、5羟色胺、谷氨酸等。4.兴奋性氨基酸毒性学说兴奋性氨基酸毒性学说 尤其是尤其是谷氨酸(谷氨酸(Glu)谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质,具有重要生理功能,如大量释谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质,具有重要生理功能,如大量释放可以造成组织损伤。放可以造成组织损伤。现有研究提示,现有研究提示,AD患者患者脑内谷氨酸功能亢进,造成神经元损伤,从而产生认知脑内谷氨酸功能亢进,造成神经元损伤,从而产生认知功能缺陷功能缺陷。1、快速老化小鼠、快速老化小鼠(Senescence-Accelerated Mouse SAM)模型模型20世纪世纪80年代
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