目前帕金森病治疗存在的问题.pptx
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1、 目前帕金森病药物治疗目前帕金森病药物治疗存在的问题存在的问题北京医院神经内科北京医院神经内科陈海波陈海波背景背景六十年代后期左旋多巴引入六十年代后期左旋多巴引入PD的的治疗治疗l大大改善症状大大改善症状l延长患者寿命,降低死亡率延长患者寿命,降低死亡率左旋多巴的远期副作用左旋多巴的远期副作用-运动并发症运动并发症l运动波动运动波动 剂末现象剂末现象 开关现象开关现象 冻结现象冻结现象l异动症异动症 峰剂量异动症峰剂量异动症 双相异动症双相异动症 肌张力障碍肌张力障碍运动并发症的发生率运动并发症的发生率2000545%异动Rascol等30%异动1996250%剂末DATATOP56%异动19
2、94540%剂末Montastruc等55%异动1994541%剂末Hely等54%异动1986652%剂末Roewe等25%异动1984510%波动Rajout等年代观察时间(年)发病率研究 问题问题1:左旋多巴存在神经毒性左旋多巴存在神经毒性氧自由基对神经元的损害?氧自由基对神经元的损害?l争论争论1 有毒性:实验室:有毒性:实验室:LD对培养的对培养的多巴胺能神经元具有毒性。多巴胺能神经元具有毒性。无毒性:左旋多巴治疗的病人其无毒性:左旋多巴治疗的病人其纹状体纹状体L-dopa浓度远低于实验室给浓度远低于实验室给予的浓度,而且培养的多巴胺神经元予的浓度,而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所
3、应有的防护。缺乏正常脑所应有的防护。争论争论2 有毒性:有毒性:部分研究显示,部分研究显示,L-dopa 增加了对增加了对MPTP和和6-OHDA 处理的动物模型的神处理的动物模型的神经元损害。经元损害。无毒性无毒性:部分研究结果相部分研究结果相反,增加了神经元恢复。反,增加了神经元恢复。争论争论3 无毒性:在正常人和正常无毒性:在正常人和正常啮齿类动物中,给予大剂量啮齿类动物中,给予大剂量L-dopa未引起多巴胺能神经元损未引起多巴胺能神经元损害。害。有毒性:这不代表有毒性:这不代表PD的情的情况,况,PD时黑质处于氧化应激状时黑质处于氧化应激状态,防御机制受损,而正常的态,防御机制受损,而
4、正常的防御机制完好。防御机制完好。目前的结论:没有确切的目前的结论:没有确切的证据表明证据表明LD 对对 PD患者的黑质患者的黑质神经元具有毒性作用,神经元具有毒性作用,从临床从临床看,增加左旋多巴治疗改善了看,增加左旋多巴治疗改善了残障,延长了患者寿命,因此残障,延长了患者寿命,因此尽管还不能排除存在毒性的可尽管还不能排除存在毒性的可能,能,但还不能单纯但还不能单纯 因为这个原因为这个原因而限制该药的使用。因而限制该药的使用。l问题问题2:左旋多巴使用的原则:左旋多巴使用的原则 细水长流,不求全效细水长流,不求全效 体外实验证据:体外实验证据:高剂量高剂量LD100-250umol/L增加培
5、养增加培养的多巴胺神经元死亡。的多巴胺神经元死亡。低剂量低剂量LD50umol/L减少培养的减少培养的DA神经元死亡,增加神经元数目。神经元死亡,增加神经元数目。促使运动并发症发生的因促使运动并发症发生的因素素来自临床的证据来自临床的证据l使用大剂量使用大剂量LDl长期使用长期使用LDl发病年龄轻者,发病年龄轻者,70岁以上发岁以上发病者很少发生病者很少发生 导致运动并发症的关键导致运动并发症的关键 纹状体多巴胺受体的脉冲纹状体多巴胺受体的脉冲 样刺激样刺激l纹状体多巴胺能末梢丧失,使多纹状体多巴胺能末梢丧失,使多巴胺贮存、释放调节功能减退巴胺贮存、释放调节功能减退l间歇性给予短半衰期的多巴胺
6、能间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物药物多巴胺多巴胺自然自然在突触内浓度在突触内浓度恒定恒定对受体的刺激是对受体的刺激是持续持续的的生理性的生理性的非自然非自然在突触内浓度呈在突触内浓度呈脉冲脉冲样样受体受到的刺激是受体受到的刺激是间间歇性歇性的的非生理性的非生理性的0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗常规的治疗时间时间(min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴(ng/ml)Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.左旋多巴左
7、旋多巴WHY :非生理性的刺激(脉冲样的)非生理性的刺激(脉冲样的)正常证据证据l间歇性给予灵长类间歇性给予灵长类PD模型模型L-dopa,引起了疗效减退。引起了疗效减退。lL-dopa和短效的多巴胺激动剂比长和短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在效多巴胺激动剂在MPTP处理的猴模处理的猴模型中更易引起异动症。型中更易引起异动症。l同样短效的多巴胺激动剂,当按持同样短效的多巴胺激动剂,当按持续方式给药时,异动症消失。续方式给药时,异动症消失。证据证据l在猴在猴 PD PD 模型中,模型中,脉冲样给脉冲样给予予 L-dopaL-dopa,使得与异动使得与异动症症 的的 发发 生有关的基因(如生
8、有关的基因(如PreproenkephalinPreproenkephalin和和FosB)FosB)上调。上调。运动并发症的对策运动并发症的对策l寻找交叉点:取得较好疗效又寻找交叉点:取得较好疗效又 不引起异动不引起异动l增加服用次数,每日剂量不变增加服用次数,每日剂量不变l改用控释剂型改用控释剂型 l加用其他药物,减少多巴用量加用其他药物,减少多巴用量l加用加用COMT-Il问题问题3:在起用:在起用LD时是否一开始时是否一开始就给予控释剂型?就给予控释剂型?缘由:临床证实:在长期服缘由:临床证实:在长期服用用LD后出现运动波动,后出现运动波动,改用长改用长效的控释剂型可以控制或改善运效的
9、控释剂型可以控制或改善运动波动的症状。动波动的症状。l不应一开始就用控释剂型不应一开始就用控释剂型(Sinemet CR;Madopar HBS)理由:理由:1.改用控释剂型改用控释剂型,需增加剂量的需增加剂量的30%。2.2.价格昂贵。价格昂贵。3.3.没有提供额外的临床改善没有提供额外的临床改善。一项前瞻双盲对照研究显示,一项前瞻双盲对照研究显示,早期病人单用控释片和普通片在早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上运动并发症的发生及发生时间上没有差异。没有差异。l问题问题4:早期:早期PD病人在出病人在出现功能损害需症状治疗是现功能损害需症状治疗是首选:首选:1.LD?2.
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